What I want to talk to you about is what we can learn from studying the genomes of living people and extinct humans. But before doing that, I just briefly want to remind you about what you already know: that our genomes, our genetic material, are stored in almost all cells in our bodies in chromosomes in the form of DNA, which is this famous double-helical molecule. And the genetic information is contained in the form of a sequence of four bases abbreviated with the letters A, T, C and G. And the information is there twice -- one on each strand -- which is important, because when new cells are formed, these strands come apart, new strands are synthesized with the old ones as templates in an almost perfect process.
Vi vorrei parlare di ciò che possiamo apprendere dallo studio del genoma di uomini di oggi e di esseri umani estinti. Ma prima vi vorrei ricordare brevemente quello che già sapete: che i genomi, il nostro materiale genetico, si trovano in quasi tutte le cellule del corpo, nei cromosomi, sotto forma di DNA, la famosa molecola a doppia elica. Le informazioni genetiche sono contenute nella sequenza di quattro basi abbreviate con le lettere A, T, C, e G. Le informazioni sono presenti due volte --- in ognuno dei filamenti --- e questo è importante, perché quando si formano nuove cellule i filamenti si separano, e si sintetizzano nuovi filamenti sulla base del vecchio modello, con un processo quasi perfetto.
But nothing, of course, in nature is totally perfect, so sometimes an error is made and a wrong letter is built in. And we can then see the result of such mutations when we compare DNA sequences among us here in the room, for example. If we compare my genome to the genome of you, approximately every 1,200, 1,300 letters will differ between us. And these mutations accumulate approximately as a function of time. So if we add in a chimpanzee here, we will see more differences. Approximately one letter in a hundred will differ from a chimpanzee.
Ma, ovviamente, nulla in natura è del tutto perfetto, quindi talvolta capita un errore e viene inserita una lettera sbagliata. Possiamo vedere il risultato di queste mutazioni anche se confrontiamo le sequenze di DNA di quelli che si trovano in sala, ad esempio. Se confronto il mio genoma con il vostro vedremo che c'è una variazione ogni 1200-1300 lettere. Queste mutazioni si accumulano grosso modo come funzione del tempo. Nella sequenza di uno scimpanzé saranno in numero maggiore. Circa una lettera ogni 100, per gli scimpanzé.
And if you're then interested in the history of a piece of DNA, or the whole genome, you can reconstruct the history of the DNA with those differences you observe. And generally we depict our ideas about this history in the form of trees like this. In this case, it's very simple. The two human DNA sequences go back to a common ancestor quite recently. Farther back is there one shared with chimpanzees. And because these mutations happen approximately as a function of time, you can transform these differences to estimates of time, where the two humans, typically, will share a common ancestor about half a million years ago, and with the chimpanzees, it will be in the order of five million years ago.
Se poi vi interessa la storia di un frammento di DNA, o dell'intero genoma, sarete in grado di ricostruire la storia del DNA in base alle variazioni riscontrate. Di solito rappresentiamo la storia del DNA usando grafici come questo. Qui la struttura è molto semplice. Le due sequenze di DNA umano derivano da un recente antenato comune. E ancora prima c'è un progenitore in comune con gli scimpanzé. Dato che queste mutazioni avvengono grosso modo come funzione del tempo, si possono convertire le differenze in tempi stimati, e dunque si ritiene che i due tipi umani abbiano avuto un antenato comune circa mezzo milione di anni fa; in comune con gli scimpanzé, invece, circa cinque milioni di anni or sono.
So what has now happened in the last few years is that there are account technologies around that allow you to see many, many pieces of DNA very quickly. So we can now, in a matter of hours, determine a whole human genome. Each of us, of course, contains two human genomes -- one from our mothers and one from our fathers. And they are around three billion such letters long. And we will find that the two genomes in me, or one genome of mine we want to use, will have about three million differences in the order of that. And what you can then also begin to do is to say, "How are these genetic differences distributed across the world?" And if you do that, you find a certain amount of genetic variation in Africa. And if you look outside Africa, you actually find less genetic variation. This is surprising, of course, because in the order of six to eight times fewer people live in Africa than outside Africa. Yet the people inside Africa have more genetic variation.
In questi ultimi anni si sono sviluppate tecnologie di conteggio che consentono di verificare moltissimi frammenti di DNA in tempi rapidissimi. Oggi, nel giro di poche ore, possiamo mappare un intero genoma umano. In ognuno di noi coesistono due genomi: quello materno e quello paterno. La loro lunghezza è di circa 3 miliardi di lettere. E si vedrà che nei miei genomi, o in quello dei due che useremo, ci sono circa 3 milioni di variazioni. Magari mi potreste dire: "Come sono distribuite queste differenze genetiche nel mondo?". E allora vedreste una certa quantità di variazioni genetiche in Africa. E al di fuori dell'Africa vedreste una minore variazione genetica. Questo è sorprendente, certo, perché in Africa vivono dalle 6 alle 8 volte meno persone che nel resto del mondo. Eppure in Africa c'è più varietà genetica.
Moreover, almost all these genetic variants we see outside Africa have closely related DNA sequences that you find inside Africa. But if you look in Africa, there is a component of the genetic variation that has no close relatives outside. So a model to explain this is that a part of the African variation, but not all of it, [has] gone out and colonized the rest of the world. And together with the methods to date these genetic differences, this has led to the insight that modern humans -- humans that are essentially indistinguishable from you and me -- evolved in Africa, quite recently, between 100 and 200,000 years ago. And later, between 100 and 50,000 years ago or so, went out of Africa to colonize the rest of the world.
Inoltre quasi tutte le varianti genetiche al di fuori dell'Africa hanno sequenze di DNA strettamente correlate a quelle africane. Ma in Africa c'è una componente della variazione genetica che non ha parentele strette al di fuori. Una spiegazione possibile è che una parte della variante africana, ma non tutta, abbia colonizzato il resto del mondo. E usando i sistemi di datazione delle variazioni genetiche possiamo dire che l'uomo moderno - un essere umano esattamente identico a noi - si è sviluppato in Africa in tempi recenti, tra i 100 e i 200.000 anni fa. Più tardi, tra i 100 e i 50.000 anni or sono, si è spostato dall'Africa per colonizzare il mondo.
So what I often like to say is that, from a genomic perspective, we are all Africans. We either live inside Africa today, or in quite recent exile. Another consequence of this recent origin of modern humans is that genetic variants are generally distributed widely in the world, in many places, and they tend to vary as gradients, from a bird's-eye perspective at least. And since there are many genetic variants, and they have different such gradients, this means that if we determine a DNA sequence -- a genome from one individual -- we can quite accurately estimate where that person comes from, provided that its parents or grandparents haven't moved around too much.
Per cui spesso mi piace dire che, dalla prospettiva del genoma, siamo tutti africani. O viviamo ancora in Africa, oppure l'abbiamo lasciata in un recente esilio. Un'altra conseguenza della recente origine degli umani moderni è che le varianti genetiche sono di solito ampiamente sparse nel mondo, in molti luoghi, e tendono a variare come gradienti, almeno come vista d'insieme. E dato che esistono così tante varianti e che hanno diversi gradienti, vuol dire che se determiniamo una sequenza di DNA - il genoma di un individuo - possiamo stabilire con sufficiente precisione il suo luogo di provenienza, sempre che i suoi genitori o i nonni non siano andati troppo in giro.
But does this then mean, as many people tend to think, that there are huge genetic differences between groups of people -- on different continents, for example? Well we can begin to ask those questions also. There is, for example, a project that's underway to sequence a thousand individuals -- their genomes -- from different parts of the world. They've sequenced 185 Africans from two populations in Africa. [They've] sequenced approximately equally [as] many people in Europe and in China. And we can begin to say how much variance do we find, how many letters that vary in at least one of those individual sequences. And it's a lot: 38 million variable positions.
Ma allora ciò vuole anche dire, come pensano molte persone, che ci sono grandi differenze genetiche tra gruppi di persone - anche in continenti diversi, ad esempio? Beh, possiamo iniziare a rispondere anche a questo. Ad esempio c'è un progetto, attualmente in corso, per sequenziare mille persone - il loro genoma - in diverse parti del mondo. Hanno eseguito la sequenza di 185 africani provenienti da due popolazioni. E hanno portato a termine quella di un egual numero di persone in Europa e in Cina. E possiamo già osservare il grado di differenziazione, quante lettere variano in almeno una delle sequenze individuali. Sono tante: 38 milioni di posizioni variabili.
But we can then ask: Are there any absolute differences between Africans and non-Africans? Perhaps the biggest difference most of us would imagine existed. And with absolute difference -- and I mean a difference where people inside Africa at a certain position, where all individuals -- 100 percent -- have one letter, and everybody outside Africa has another letter. And the answer to that, among those millions of differences, is that there is not a single such position. This may be surprising. Maybe a single individual is misclassified or so. So we can relax the criterion a bit and say: How many positions do we find where 95 percent of people in Africa have one variant, 95 percent another variant, and the number of that is 12.
Ma ci potremmo chiedere: esistono differenze assolute tra africani e non-africani? Forse molti di noi pensano che ci sia una grandissima differenza. E una differenza assoluta - cioè una differenza per cui tutti gli individui che vivono in Africa, il 100 %, hanno una lettera in una certa posizione, mentre quelli al di fuori dell'Africa ne hanno un'altra. La risposta è che, tra i milioni di differenze, non esiste una posizione simile. Potrebbe stupirvi. Forse una classificazione individuale non è corretta. Allora potremmo adottare criteri più flessibili e dire: quante posizioni troviamo, in cui il 95 % degli africani ha una variante, e un altro 95 % un'altra variante, e risulta che il totale è 12.
So this is very surprising. It means that when we look at people and see a person from Africa and a person from Europe or Asia, we cannot, for a single position in the genome with 100 percent accuracy, predict what the person would carry. And only for 12 positions can we hope to be 95 percent right. This may be surprising, because we can, of course, look at these people and quite easily say where they or their ancestors came from. So what this means now is that those traits we then look at and so readily see -- facial features, skin color, hair structure -- are not determined by single genes with big effects, but are determined by many different genetic variants that seem to vary in frequency between different parts of the world.
Questo è davvero sorprendente. Significa che quando vediamo delle persone, una dell'Africa e una di Europa, o Asia, non possiamo predire, per una singola posizione nel genoma, con l'accuratezza del 100% cosa troveremmo per quella persona. Solo per 12 posizioni forse potremmo azzeccarne il 95%. Ed è sorprendente, perché naturalmente potremmo osservare queste persone e sapere con relativa sicurezza da dove provengono i loro antenati. Ciò vuol dire che quei tratti che osserviamo che sono più evidenti - i tratti del viso, colore della pelle, capelli - non sono determinati da singoli geni che fanno la differenza, ma da molte varianti genetiche diverse che sembrano variare di frequenza, a seconda del luogo di provenienza.
There is another thing with those traits that we so easily observe in each other that I think is worthwhile to consider, and that is that, in a very literal sense, they're really on the surface of our bodies. They are what we just said -- facial features, hair structure, skin color. There are also a number of features that vary between continents like that that have to do with how we metabolize food that we ingest, or that have to do with how our immune systems deal with microbes that try to invade our bodies. But so those are all parts of our bodies where we very directly interact with our environment, in a direct confrontation, if you like. It's easy to imagine how particularly those parts of our bodies were quickly influenced by selection from the environment and shifted frequencies of genes that are involved in them. But if we look on other parts of our bodies where we don't directly interact with the environment -- our kidneys, our livers, our hearts -- there is no way to say, by just looking at these organs, where in the world they would come from.
Credo ci sia un'altra cosa in quei tratti che scorgiamo così facilmente negli altri, che penso occorra considerare, ed è il fatto che, in senso letterale, si trovano sulla superficie del corpo. Sono quello di cui parlavo - tratti del volto, struttura dei capelli, colore della pelle. Ci sono altre caratteristiche che variano da un continente all'altro, ad esempio il modo di metabolizzare il cibo che ingeriamo, o quello in cui il nostro sistema immunitario reagisce ai microbi che invadono il nostro corpo. Sono tutte parti dell'organismo che servono a interagire direttamente con l'ambiente, diciamo in in confronto diretto. E' facile immaginare come quelle parti del corpo in particolare siano state oggetto di veloce selezione da parte dell'ambiente e abbiano cambiato la frequenza dei geni interessati. Ma se guardiamo ad altre parti del corpo che non interagiscono direttamente con l'ambiente - reni, fegato, cuore - non c'è modo di sapere, osservando unicamente questi organi, da dove provengano quegli individui.
So there's another interesting thing that comes from this realization that humans have a recent common origin in Africa, and that is that when those humans emerged around 100,000 years ago or so, they were not alone on the planet. There were other forms of humans around, most famously perhaps, Neanderthals -- these robust forms of humans, compared to the left here with a modern human skeleton on the right -- that existed in Western Asia and Europe since several hundreds of thousands of years. So an interesting question is, what happened when we met? What happened to the Neanderthals?
Dunque c'è un'altra cosa interessante che emerge dalla considerazione del fatto che gli umani hanno una comune recente origine africana, e cioè che quando sono apparsi quegli umani, circa 100.000 anni fa, non erano gli unici sul pianeta. Esistevano altre tipologie di uomo, tra cui, il più famoso, l'uomo di Neanderthal - questi tipi umani robusti, qui sulla sinistra accanto a uno scheletro umano moderno - che abitavano in Europa e in Asia Occidentale da diverse centinaia di migliaia di anni. Sarebbe interessante sapere cosa accadde quando si incontrarono. Che successe all'uomo di Neanderthal?
And to begin to answer such questions, my research group -- since over 25 years now -- works on methods to extract DNA from remains of Neanderthals and extinct animals that are tens of thousands of years old. So this involves a lot of technical issues in how you extract the DNA, how you convert it to a form you can sequence. You have to work very carefully to avoid contamination of experiments with DNA from yourself. And this then, in conjunction with these methods that allow very many DNA molecules to be sequenced very rapidly, allowed us last year to present the first version of the Neanderthal genome, so that any one of you can now look on the Internet, on the Neanderthal genome, or at least on the 55 percent of it that we've been able to reconstruct so far. And you can begin to compare it to the genomes of people who live today.
Per dare una risposta a tali quesiti il mio gruppo di ricerca - ormai da 25 anni - lavora su sistemi di estrazione del DNA da fossili di Neanderthal e di animali estinti vecchi di decine di migliaia di anni. Ciò comporta molti problemi tecnici su come estrarre il DNA e trasformarlo in un formato sequenziabile. Occorre fare molta attenzione ad evitare contaminazioni, durante gli esperimenti, con il proprio DNA. Ed infine, facendo uso anche di questi metodi di sequenziazione veloce di molte molecole di DNA, siamo riusciti, lo scorso anno, a presentare la prima versione del genoma del Neanderthal, cosicché tutti voi potete andare su internet e dare un'occhiata a questo genoma, o almeno a quel 55 % che abbiamo ricostruito finora. E potete già confrontarlo col genoma di persone viventi.
And one question that you may then want to ask is, what happened when we met? Did we mix or not? And the way to ask that question is to look at the Neanderthal that comes from Southern Europe and compare it to genomes of people who live today. So we then look to do this with pairs of individuals, starting with two Africans, looking at the two African genomes, finding places where they differ from each other, and in each case ask: What is a Neanderthal like? Does it match one African or the other African? We would expect there to be no difference, because Neanderthals were never in Africa. They should be equal, have no reason to be closer to one African than another African. And that's indeed the case. Statistically speaking, there is no difference in how often the Neanderthal matches one African or the other. But this is different if we now look at the European individual and an African. Then, significantly more often, does a Neanderthal match the European rather than the African. The same is true if we look at a Chinese individual versus an African, the Neanderthal will match the Chinese individual more often. This may also be surprising because the Neanderthals were never in China.
Forse la domanda che vi verrebbe da fare è: "Che è successo quando ci siamo incontrati? Ci siamo incrociati oppure no?" Per rispondere alla domanda bisogna osservare il Neanderthal dell'Europa Meridionale e confrontarne il genoma con gli uomini di oggi. E poi fare lo stesso con coppie di individui, iniziando con gli Africani, confrontando i loro genomi e identificandone le differenze, e chiedersi in ambedue i casi: com'è fatto un Neanderthal? A quale dei due Africani assomiglia di più? Non ci aspetteremmo differenze, perché i Neanderthal non hanno mai vissuto in Africa. Dovrebbero essere uguali, non c'è motivo per cui ci dovrebbe essere più somiglianza con uno dei due. E infatti è proprio così. Statisticamente non c'è differenza tra africani rispetto all'eventuale somiglianza con il Neanderthal. Ma è diverso se prendiamo un europeo e un africano. In questo caso è molto più frequente che il Neanderthal somigli all'europeo che all'africano. Lo stesso se confrontiamo un cinese e un africano, il Neanderthal somiglierà più di frequente al cinese. E anche questo è sorprendente. perché i Neanderthal non hanno mai vissuto in Cina.
So the model we've proposed to explain this is that when modern humans came out of Africa sometime after 100,000 years ago, they met Neanderthals. Presumably, they did so first in the Middle East, where there were Neanderthals living. If they then mixed with each other there, then those modern humans that became the ancestors of everyone outside Africa carried with them this Neanderthal component in their genome to the rest of the world. So that today, the people living outside Africa have about two and a half percent of their DNA from Neanderthals.
La nostra spiegazione è che quando gli umani moderni sono fuoriusciti dall'Africa circa 100.000 anni fa, si sono incontrati con i Neanderthal. Presumibilmente dapprima nel Medio Oriente, dove già si trovavano i Neanderthal. Se in quell'occasione cominciarono a incrociarsi, allora quegli umani moderni che divennero gli antenati di tutti i non-africani trasportavano nel proprio genoma i tratti del Neanderthal, diffondendolo nel resto del mondo. E così oggi le persone che vivono al di fuori dell'Africa hanno circa il 2,5 % di DNA neanderthaliano.
So having now a Neanderthal genome on hand as a reference point and having the technologies to look at ancient remains and extract the DNA, we can begin to apply them elsewhere in the world. And the first place we've done that is in Southern Siberia in the Altai Mountains at a place called Denisova, a cave site in this mountain here, where archeologists in 2008 found a tiny little piece of bone -- this is a copy of it -- that they realized came from the last phalanx of a little finger of a pinky of a human. And it was well enough preserved so we could determine the DNA from this individual, even to a greater extent than for the Neanderthals actually, and start relating it to the Neanderthal genome and to people today. And we found that this individual shared a common origin for his DNA sequences with Neanderthals around 640,000 years ago. And further back, 800,000 years ago is there a common origin with present day humans.
Perciò, disponendo oggi di un genoma di Neanderthal come riferimento, e con le tecnologie di analisi dei fossili e di estrazione del DNA, possiamo applicare il modello ad altre parti del mondo. Il primo posto in cui siamo andati è la Siberia Meridionale, nei Monti Altaj, in un luogo chiamato Denisova, in una caverna in cui, nel 2008, gli archeologi hanno trovato un ossicino - questa è una copia - che hanno capito essere l'ultima falange del mignolo di un umano. Era in buono stato di conservazione e siamo così riusciti a determinare il suo DNA anche meglio di quello del Neanderthal, e l'abbiamo messo a confronto con il genoma del Neanderthal e dell'uomo odierno. Abbiamo scoperto che questo individuo aveva sequenze di DNA in comune con i Neanderthal circa 640.000 anni fa. Arrivando a 800.000 anni or sono, si ha un'origine comune con gli umani di oggi.
So this individual comes from a population that shares an origin with Neanderthals, but far back and then have a long independent history. We call this group of humans, that we then described for the first time from this tiny, tiny little piece of bone, the Denisovans, after this place where they were first described. So we can then ask for Denisovans the same things as for the Neanderthals: Did they mix with ancestors of present day people? If we ask that question, and compare the Denisovan genome to people around the world, we surprisingly find no evidence of Denisovan DNA in any people living even close to Siberia today. But we do find it in Papua New Guinea and in other islands in Melanesia and the Pacific. So this presumably means that these Denisovans had been more widespread in the past, since we don't think that the ancestors of Melanesians were ever in Siberia.
Dunque questo individuo proviene da una popolazione che condivide l'origine con i Neanderthal, ma molto tempo fa, e poi ha una lunga storia indipendente. Abbiamo chiamato questo gruppo di umani, a cui siamo risaliti per la prima volta attraverso questo ossicino, i Denisovani, dal nome del luogo del ritrovamento. E poi potremmo farci, anche per loro, le stesse domande fatte per i Neanderthal: si mescolarono con gli antenati dell'uomo odierno? Se ci poniamo la domanda, e confrontiamo il genoma Denisoviano con quello di altre parti del mondo, inaspettatamente scopriamo che non c'è alcuna traccia di DNA Denisoviano nemmeno nella gente che vive vicino alla Siberia odierna. Ma lo troviamo nella Papua Nuova Guinea e in altre isole della Melanesia e del Pacifico. Probabilmente, ciò significa che i Denisoviani erano più diffusi in passato, dato che non crediamo che gli antenati dei Melanesiani abbiano mai vissuto in Siberia.
So from studying these genomes of extinct humans, we're beginning to arrive at a picture of what the world looked like when modern humans started coming out of Africa. In the West, there were Neanderthals; in the East, there were Denisovans -- maybe other forms of humans too that we've not yet described. We don't know quite where the borders between these people were, but we know that in Southern Siberia, there were both Neanderthals and Denisovans at least at some time in the past. Then modern humans emerged somewhere in Africa, came out of Africa, presumably in the Middle East. They meet Neanderthals, mix with them, continue to spread over the world, and somewhere in Southeast Asia, they meet Denisovans and mix with them and continue on out into the Pacific. And then these earlier forms of humans disappear, but they live on a little bit today in some of us -- in that people outside of Africa have two and a half percent of their DNA from Neanderthals, and people in Melanesia actually have an additional five percent approximately from the Denisovans.
Perciò dallo studio dei genomi di esseri umani estinti, stiamo iniziando ad avere un'idea di come fosse il mondo quando gli uomini moderni cominciarono a lasciare l'Africa. In Occidente c'erano i Neanderthal; in Oriente c'erano i Denisoviani - e forse anche altre forme di umani che non abbiamo ancora scoperto. Non è facile identificare i confini tra queste due popolazioni, ma sappiamo che nella Siberia Meridionale vissero sia i Neanderthal che i Denisovsiani, almeno in qualche periodo del passato. Gli uomini moderni provengono da qualche zona dell'Africa, probabilmente dall'area centro-orientale. Hanno incontrato i Neanderthal, vi si sono uniti, hanno continuato a diffondersi nel mondo, e in qualche luogo dell'Asia sud-orientale hanno incontrato i Denisoviani e si sono uniti a loro, poi sono andati verso il Pacifico. Infine, queste precedenti forme umane scomparvero, ma continuano a vivere ancora un po' in qualcuno di noi - tanto che i non-africani conservano il 2,5 % di DNA dei Neanderthal, e i Melanesiani anche un 5 % circa dei Denisoviani.
Does this then mean that there is after all some absolute difference between people outside Africa and inside Africa in that people outside Africa have this old component in their genome from these extinct forms of humans, whereas Africans do not? Well I don't think that is the case. Presumably, modern humans emerged somewhere in Africa. They spread across Africa also, of course, and there were older, earlier forms of humans there. And since we mixed elsewhere, I'm pretty sure that one day, when we will perhaps have a genome of also these earlier forms in Africa, we will find that they have also mixed with early modern humans in Africa.
Questo vuol forse dire che, dopo tutto, ci sono delle differenze assolute tra africani e non-africani, dato che i non-africani mantengono nel genoma vecchi tratti dei tipi umani estinti, mentre gli africani non ne hanno? Beh, non credo che sia così. Presumibilmente gli umani moderni provengono da un luogo dell'Africa. Certo si sono diffusi anche altrove in Africa, dove ci saranno state altre forme umane precedenti. E dato che ci siamo mescolati altrove, sono sicuro che un giorno, quando forse avremo un genoma anche di tipi umani africani più antichi, scopriremo che anche loro si sono mescolati con i primi uomini moderni in Africa.
So to sum up, what have we learned from studying genomes of present day humans and extinct humans? We learn perhaps many things, but one thing that I find sort of important to mention is that I think the lesson is that we have always mixed. We mixed with these earlier forms of humans, wherever we met them, and we mixed with each other ever since.
Riassumendo, cosa abbiamo imparato dallo studio dei genomi degli esseri umani di oggi e degli esseri umani estinti? Abbiamo appreso molte cose, ma ciò che ritengo importante menzionare è che abbiamo capito che ci siamo sempre mescolati. Ci siamo incrociati con questi precedenti tipi di umani, ovunque li abbiamo incontrati, e da allora abbiamo sempre continuato a farlo.
Thank you for your attention.
Grazie per la vostra attenzione.
(Applause)
(Applausi)