What I'd like to do is just drag us all down into the gutter, and actually all the way down into the sewer because I want to talk about diarrhea. And in particular, I want to talk about the design of diarrhea. And when evolutionary biologists talk about design, they really mean design by natural selection. And that brings me to the title of the talk, "Using Evolution to Design Disease Organisms Intelligently." And I also have a little bit of a sort of smartass subtitle to this. But I'm not just doing this to be cute. I really think that this subtitle explains what somebody like me, who's sort of a Darwin wannabe, how they actually look at one's role in sort of coming into this field of health sciences and medicine. It's really not a very friendly field for evolutionary biologists. You actually see a great potential, but you see a lot of people who are sort of defending their turf, and may actually be very resistant, when one tries to introduce ideas.
מה שהייתי רוצה לעשות זה לגרור אותנו למטה לביבים, ולמעשה ממש עד לתחתית של הביוב מכיוון שברצוני לדבר על שלשולים. ובמיוחד ברצוני לדבר על המבנה של השלשול. וכאשר ביולוגים של אבולוציה מדברים על מבנה, הם מתכוונים למבנה הנוצר בדרך של ברירה טבעית. וזה מוביל אותי לכותרת ההרצאה, "שימוש באבולוציה כדי לעצב בתבונה אורגניזמים של מחלה". ויש לי לזה גם כותרת-משנה מתחכמת כזו. אבל אני לא עושה זאת רק כדי למצוא חן. אני באמת סבור שכותרת-משנה זו מסבירה מה מישהו כמוני, אחד ששואף להיות מן דארווין השני, כיצד הוא רואה את תפקידו בתחום זה של מדעי הבריאות ותרופות. זה תחום לא כל-כך ידידותי בשביל ביולוגים אבולוציוניים. רואים למעשה המון אפשרויות, אבל גם רואים המון אנשים שמגינים על חלקת אדמתם, והם עשויים להיות מתנגדים חריפים למישהו המנסה להציג רעיונות חדשים.
So, all of the talk today is going to deal with two general questions. One is that, why are some disease organisms more harmful? And a very closely related question, which is, how can we take control of this situation once we understand the answer to the first question? How can we make the harmful organisms more mild? And I'm going to be talking, to begin with, as I said, about diarrheal disease organisms. And the focus when I'm talking about the diarrheal organisms, as well as the focus when I'm talking about any organisms that cause acute infectious disease, is to think about the problem from a germ's point of view, germ's-eye view. And in particular, to think about a fundamental idea which I think makes sense out of a tremendous amount of variation in the harmfulness of disease organisms. And that idea is that from the germ's-eye point of view, disease organisms have to get from one host to another, and often they have to rely on the well-being of the host to move them to another host.
כך שכל ההרצאה הזאת הולכת להתעסק עם שתי שאלות כלליות. האחת היא, מדוע חלק מאורגניזמי המחלות יותר מזיקים, ושאלה הקרובה מאוד לזו היא, כיצד נוכל לשלוט על מצב זה ברגע שנדע את התשובה לשאלה הראשונה? כיצד נוכל להפוך אורגניזמים מזיקים ליותר עדינים? ובתור התחלה, כפי שאמרתי, אדבר על אורגניזמים של מחלת השלשול. וההתמקדות בזמן שאני מדבר על אורגניזמי השלשול, כמו גם ההתמקדות בזמן שאני מדבר על אורגניזם כלשהו הגורם למחלה מדבקת חמורה, תהיה לחשוב על הבעיה מנקודת מבטו של החיידק. מבט דרך עיני החיידק. ובמיוחד לחשוב על רעיון יסודי אחד אשר לדעתי עושה סדר במגוון העצום של היכולות לגרימת נזק של אורגניזמי המחלות. והרעיון הוא שמנקודת המבט של החיידק, הם, חיידקי המחלה, צריכים לעבור מפונדקאי אחד לשני, ולעיתים קרובות עליהם לסמוך על שלומו הטוב של הפונדקאי כדי שיעביר אותם לפונדקאי אחר.
But not always. Sometimes, you get disease organisms that don't rely on host mobility at all for transmission. And when you have that, then evolutionary theory tells us that natural selection will favor the more exploitative, more predator-like organisms. So, natural selection will favor organisms that are more likely to cause damage. If instead transmission to another host requires host mobility, then we expect that the winners of the competition will be the milder organisms. So, if the pathogen doesn't need the host to be healthy and active, and actual selection favors pathogens that take advantage of those hosts, the winners in the competition are those that exploit the hosts for their own reproductive success. But if the host needs to be mobile in order to transmit the pathogen, then it's the benign ones that tend to be the winners.
אבל לא תמיד. לפעמים נתקלים באורגניזמי מחלה אשר אינם תלויים על ניידות הפונדקאי בשביל העברה. וכאשר יש אורגניזם כזה, התאוריה האבולוציונית מספרת לנו שהברירה הטבעית תעדיף את היותר נצלן, זה היותר דומה לאורגניזם-טורף. אז הברירה הטבעית תעדיף אורגניזמים שיש יותר סיכוי שיגרמו לנזק. לעומת זה, אם ההעברה לפונדקאי אחר דורשת פונדקאי היכול לנוע, אז אנו מצפים שמנצחי התחרות יהיו אורגניזמים עדינים יותר. כך שאם גורם המחלה אינו זקוק שהפונדקאי יהיה בריא וניייד, הברירה הטבעית מעדיפה גורמי-מחלה המנצלים את הפונדקאים. המנצחים בתחרות הם אלה המנצלים את הפונדקאים בשביל הצלחת הרבייה הפרטית שלהם. אבל אם הם צריכים שהפונדקאי יהיה נייד כדי להעביר את גורם-המחלה, אז היותר עדינים נוטים לנצח.
So, I'm going to begin by applying this idea to diarrheal diseases. Diarrheal disease organisms get transmitted in basically three ways. They can be transmitted from person-to-person contact, person-to-food-then-to-person contact, when somebody eats contaminated food, or they can be transmitted through the water. And when they're transmitted through the water, unlike the first two modes of transmission, these pathogens don't rely on a healthy host for transmission. A person can be sick in bed and still infect tens, even hundreds of other individuals. To sort of illustrate that, this diagram emphasizes that if you've got a sick person in bed, somebody's going to be taking out the contaminated materials. They're going to wash those contaminated materials, and then the water may move into sources of drinking water. People will come in to those places where you've got contaminated drinking water, bring things back to the family, may drink right at that point. The whole point is that a person who can't move can still infect many other individuals.
אם כך אתחיל ביישום רעיון זה על מחלות שלשול. אורגניזמי מחלת שלשול מועברים בשלוש דרכים בסיסיות. הם יכולים לעבור באמצעות מגע אדם-אדם, מגע אדם-מזון-אדם כאשר מישהו אוכל מזון נגוע. או שהם יכולים לעבור דרך מים. וכאשר הם מועברים באמצעות מים, שלא כמו בשתי הדרכים האחרות, גורמי מחלות הללו אינם זקוקים לפונדקאי בריא בשביל לעבור. אדם יכול להיות חולה במיטה ועדיין להדביק עשרות, אפילו מאות אנשים אחרים. במין המחשה כזו, תרשים זה מדגיש שאם יש אדם חולה במיטה, מישהו הולך להוציא חומרים נגועים. הם הולכים לשטוף חומרים נגועים אלו, ואז המים עלולים לזרום למקורות של מי-שתיה. אנשים יגיעו לאותם המקומות שיש שם מי-שתיה נגועים, יביאו אותם למשפחותיהם, או שישתו אותם במקום. הנקודה היא שאדם שאינו יכול לנוע, עדיין יכול להדביק אחרים.
And so, the theory tells us that when diarrheal disease organisms are transported by water, we expect them to be more predator-like, more harmful. And you can test these ideas. So, one way you can test is just look at all diarrheal bacteria, and see whether or not the ones that tend to be more transmitted by water, tend to be more harmful. And the answer is -- yep, they are. Now I put those names in there just for the bacteria buffs, but the main point here is that -- (Laughter) there's a lot of them here, I can tell -- the main point here is that those data points all show a very strong, positive association between the degree to which a disease organism is transmitted by water, and how harmful they are, how much death they cause per untreated infection. So this suggests we're on the right track. But this, to me, suggests that we really need to ask some additional questions.
ואז התאוריה אומרת לנו שכאשר אורגניזמים של מחלת השלשולים מועברים באמצעות מים, יש לצפות שהם יהיו יותר מזיקים. וניתן לבדוק תאוריה זו. אחת הדרכים לבדוק היא פשוט לצפות בהם, ולראות אם אלה הנוטים להיות מועברים באמצעות מים, נוטים גם להיות יותר מזיקים. התשובה היא -- כן, הם יותר מזיקים. אני שמתי שמות רק בשביל אלה המתעניינים בחיידקים, אבל הנקודה החשובה היא -- (צחוק) יש כאן הרבה מה לספר -- הנקודה החשובה היא שאותן הנקודות המייצגות נתונים מראות כולן קשר ברור וישיר בין השיעור של העברת המחלה באמצעות מים, לבין מידת הסכנה מהם, כמה מיתות הם גרמו לכל הדבקה שלא טופלה. לכן זה מעיד שאנחנו בדרך הנכונה. אבל בשבילי זה גם אומר שאנחנו באמת צריכים לשאול שאלות נוספות.
Remember the second question that I raised at the outset was, how can we use this knowledge to make disease organisms evolve to be mild? Now, this suggests that if you could just block waterborne transmission, you could cause disease organisms to shift from the right-hand side of that graph to the left-hand side of the graph. But it doesn't tell you how long. I mean, if this would require thousands of years, then it's worthless in terms of controlling of these pathogens. But if it could occur in just a few years, then it might be a very important way to control some of the nasty problems that we haven't been able to control. In other words, this suggests that we could domesticate these organisms. We could make them evolve to be not so harmful to us.
זיכרו שהשאלה השניה שהעלתי בפתיחה היתה, כיצד נוכל להשתמש בידע זה כדי לגרום לחיידקי המחלה להתפתח לצורה עדינה יותר? זה אולי אומר שאם רק היינו חוסמים העברה דרך מים, היינו גורמים לאורגניזמי המחלה לעבור מהצד הימני בגרף לצד השמאלי. אבל זה לא אומר לנו במשך כמה זמן. כלומר, אם זה ידרוש אלפי שנים אז זה לא שווה במונחים של שליטה על גורמי-מחלה אלו. אבל אם זה היה קורה תוך שנים מעטות אז זו עשויה להיות דרך חשובה מאוד לשליטה על כמה מהבעיות המטרידות ביותר שאין לנו כיום שליטה עליהן. במילים אחרות, זה אומר שנוכל לאלף את האורגניזמים הללו. נוכל לגרום להם להתפתח כך שלא יהיו כה מזיקים לנו.
And so, as I was thinking about this, I focused on this organism, which is the El Tor biotype of the organism called Vibrio cholerae. And that is the species of organism that is responsible for causing cholera. And the reason I thought this is a really great organism to look at is that we understand why it's so harmful. It's harmful because it produces a toxin, and that toxin is released when the organism gets into our intestinal tract. It causes fluid to flow from the cells that line our intestine into the lumen, the internal chamber of our intestine, and then that fluid goes the only way it can, which is out the other end. And it flushes out thousands of different other competitors that would otherwise make life difficult for the Vibrios.
וכך, כאשר הרהרתי על זה התמקדתי באורגניזם זה, שהוא הזן מסוג אל-טור של אורגניזם המכונה פסיקון כולירה (ויבריו כולרי). וזה המין של אורגניזם אשר אחראי לגרימת כולירה. והסיבה שחשבתי שזהו אורגניזם מוצלח בשביל ללמוד ממנו היא שאנו מבינים מדוע הוא כה מזיק. הוא מזיק מכיוון שהוא מייצר רעלן, והרעלן הזה משתחרר כאשר האורגניזם מגיע לתוך המעיים שלנו. הוא גורם לנוזל לזרום מהתאים הנמצאים לאורך המעיים לתוך החלל, התא הפנימי של המעיים, ואז הנוזל זורם בדרך היחידה האפשרית, שהיא החוצה מהקצה השני. וזה שוטף החוצה אלפי מתחרים אחרים אשר היו מקשים את החיים לפסיקונים.
So what happens, if you've got an organism, it produces a lot of toxin. After a few days of infection you end up having -- the fecal material really isn't so disgusting as we might imagine. It's sort of cloudy water. And if you took a drop of that water, you might find a million diarrheal organisms. If the organism produced a lot of toxin, you might find 10 million, or 100 million. If it didn't produce a lot of this toxin, then you might find a smaller number. So the task is to try to figure out how to determine whether or not you could get an organism like this to evolve towards mildness by blocking waterborne transmission, thereby allowing the organism only to be transmitted by person-to-person contact, or person-food-person contact -- both of which would really require that people be mobile and fairly healthy for transmission.
אז מה שקורה כאשר חודר אלינו אורגניזם, הוא מייצר המון רעלן. מספר ימים לאחר ההידבקות -- החומר הצואתי אינו כה מגעיל כפי שאולי אפשר לחשוב. זה מן מים עכורים. ואם היינו נוטלים טיפה אחת מאותו נוזל היינו מוצאים בה מיליון אורגניזמים של שלשול. אם האורגניזם יוצר הרבה רעלן, ניתן למצוא 10 מיליון, או 100 מיליון. אם הוא לא יוצר הרבה רעלן כזה אז ניתן למצוא מספר יותר קטן. לכן המשימה היא לנסות למצוא דרך כדי לדעת אם ניתן להגיע לאורגניזם כזה שיתפתח לצורה עדינה יותר על-ידי מניעת העברה באמצעות מים וכך לאפשר את העברתו רק באמצעות מגע אדם-אדם, או מגע אדם-מזון-אדם. בשני המקרים יש צורך שאנשים יהיו ניידים ובריאים למדיי לקיום ההעברה.
Now, I can think of some possible experiments. One would be to take a lot of different strains of this organism -- some that produce a lot of toxins, some that produce a little -- and take those strains and spew them out in different countries. Some countries that might have clean water supplies, so that you can't get waterborne transmission: you expect the organism to evolve to mildness there. Other countries, in which you've got a lot of waterborne transmission, there you expect these organisms to evolve towards a high level of harmfulness, right? There's a little ethical problem in this experiment. I was hoping to hear a few gasps at least. That makes me worry a little bit.
אני יכול לחשוב על כמה ניסיונות אפשריים. באחד צריך ליטול הרבה זנים שונים של אורגניזם זה -- חלקם יוצרים כמות גדולה של רעלנים, חלקם מעט -- לקחת את הזנים האלה ולפזר אותם במדינות שונות. בחלקן כאלה שעשויה להיות בשטחן אספקה של מים נקיים, כך שלא תהיה אצלן העברה באמצעות מים. ניתן לצפות שהאורגניזם יתפתח שם לצורה עדינה. במדינות אחרות בהן יש העברה רבה באמצעות מים, שם ניתן לצפות שאורגניזמים הללו יתפתחו לדרגה גבוהה של יכולת להזיק. יש בעיה אתית קטנה בניסוי כזה. קיויתי לשמוע לפחות כמה אנחות. זה מעורר אצלי קצת דאגה.
(Laughter)
(צחוק)
But anyhow, the laughter makes me feel a little bit better. And this ethical problem's a big problem. Just to emphasize this, this is what we're really talking about. Here's a girl who's almost dead. She got rehydration therapy, she perked up, within a few days she was looking like a completely different person. So, we don't want to run an experiment like that. But interestingly, just that thing happened in 1991. In 1991, this cholera organism got into Lima, Peru, and within two months it had spread to the neighboring areas. Now, I don't know how that happened, and I didn't have anything to do with it, I promise you. I don't think anybody knows, but I'm not averse to, once that's happened, to see whether or not the prediction that we would make, that I did make before, actually holds up. Did the organism evolve to mildness in a place like Chile, which has some of the most well protected water supplies in Latin America? And did it evolve to be more harmful in a place like Ecuador, which has some of the least well protected? And Peru's got something sort of in between.
בכל אופן, הצחוק גורם לי להרגיש קצת יותר טוב. ובעיה אתית זו היא בעיה רצינית. אדגיש שזה באמת על מה שאנו מדברים עליו. הנה ילדה שכמעט מתה. היא קיבלה טיפול של הזרקת מים והיא התאוששה, תוך כמה ימים היא נראתה אדם שונה לגמרי. לכן אנחנו לא מעוניינים לבצע ניסוי שכזה. אבל בדיוק דבר כזה קרה ב-1991. ב-1991, חיידק כולירה זה חדר ללימה, פרו, ובתוך חודשיים הוא התפשט לאזורים סמוכים. איני יודע כיצד זה קרה, ולא היתה לי יד בדבר, אני נשבע לכם. איני סבור שמישהו יודע, אבל אם זה כבר קרה, אני לא מתנגד לבחון אם ההשערה שלנו, כפי שהסברתי אותה קודם, היא נכונה. האם האורגניזם התפתח לצורה עדינה במקום כמו צ'ילי, שיש לה כמה ממאגרי מים המוגנים ביותר בדרום-אמריקה? והאם הוא התפתח למשהו יותר מזיק במקום כמו אקוודור, שיש לה מהמאגרים ההכי פחות מוגנים? ובפרו יש משהו באמצע.
And so, with funding from the Bosack-Kruger Foundation, I got a lot of strains from these different countries and we measured their toxin production in the lab. And we found that in Chile -- within two months of the invasion of Peru you had strains entering Chile -- and when you look at those strains, in the very far left-hand side of this graph, you see a lot of variation in the toxin production. Each dot corresponds to an islet from a different person -- a lot of variation on which natural selection can act. But the interesting point is, if you look over the 1990s, within a few years the organisms evolved to be more mild. They evolved to produce less toxin. And to just give you a sense of how important this might be, if we look in 1995, we find that there's only one case of cholera, on average, reported from Chile every two years.
וכך, בעזרת מימון מקרן בוזאק-קרוגר, השגתי הרבה זנים ממדינות הללו ומדדנו את ייצור הרעלן במעבדה. ומצאנו שבצ'ילי -- בתוך חודשיים מהחדירה לפרו היו זנים שחדרו לצ'ילי. וכאשר מסתכלים על הזנים ההם, בקצה השמאלי של הגרף הזה, רואים המון שינויים בייצור הרעלן. כל נקודה מציינת ריקמה מאדם אחר. הרבה שינויים שעליהם יכולה לחול ברירה-טבעית. אבל הנקודה המעניינת היא שאם מסתכלים מעבר לשנות ה-90, רואים שבתוך שנים מעטות האורגניזמים התפתחו לצורה יותר עדינה. הם החלו לייצר פחות רעלנים. ורק כדי לקבל מושג עד כמה זה חשוב, אם מסתכלים על 1995, מוצאים שיש רק מקרה אחד בממוצע של כולירה אשר מדווח מצ'ילי כל שנתיים.
So, it's controlled. That's how much we have in America, cholera that's acquired endemically, and we don't think we've got a problem here. They didn't -- they solved the problem in Chile. But, before we get too confident, we'd better look at some of those other countries, and make sure that this organism doesn't just always evolve toward mildness. Well, in Peru it didn't. And in Ecuador -- remember, this is the place where it has the highest potential waterborne transmission -- it looked like it got more harmful. In every case there's a lot of variation, but something about the environment the people are living in, and I think the only realistic explanation is that it's the degree of waterborne transmission, favored the harmful strains in one place, and mild strains in another.
כך שזה תחת שליטה. זו הרמה שיש לנו גם בארה"ב, הדבקות של כולירה בצורה בדידה ומוגבלת. ואנו לא סבורים שיש לנו כאן בעיה. הם לא -- הם פתרו את הבעיה בצ'ילי. אבל לפני שאנו טופחים לעצמנו על השכם, עדיף לבדוק מה קורה במדינות אחרות, ולוודא שאורגניזם זה אינו מתפתח תמיד לצורה העדינה יותר. ובכן, בפרו הוא לא התפתח לכזה. ובאקוודור -- זיכרו שבמקום הזה יש את הפוטנציאל הגבוה ביותר להעברה באמצעות מים -- נראה שהוא הפך ליותר מזיק. בכל מקרה יש שינוי גדול, אבל משהו בסביבה שבה האנשים חיים, ואני סבור שההסבר האמיתי היחידי הוא ששיעור ההעברה באמצעות מים, תרם לזנים יותר מזיקים במקום אחד ולזנים יותר עדינים במקום אחר.
So, this is very encouraging, it suggests that something that we might want to do anyhow, if we had enough money, could actually give us a much bigger bang for the buck. It would make these organisms evolve to mildness, so that even though people might be getting infected, they'd be infected with mild strains. It wouldn't be causing severe disease. But there's another really interesting aspect of this, and this is that if you could control the evolution of virulence, evolution of harmfulness, then you should be able to control antibiotic resistance. And the idea is very simple. If you've got a harmful organism, a high proportion of the people are going to be symptomatic, a high proportion of the people are going to be going to get antibiotics. You've got a lot of pressure favoring antibiotic resistance, so you get increased virulence leading to the evolution of increased antibiotic resistance. And once you get increased antibiotic resistance, the antibiotics aren't knocking out the harmful strains anymore. So, you've got a higher level of virulence.
כך שזה מאוד מעודד, כי זה אומר שמשהו שאנחנו רוצים לעשות בכל מקרה, אם היה לנו מספיק כסף, זה היה נותן לנו תמורה הרבה יותר גדולה. זה יגרום לאורגניזמים הללו להתפתח לצורה יותר עדינה, כך שגם אם אנשים יידבקו, הם יידבקו בזנים יותר עדינים. הם לא יגרמו לחולי קשה. אבל יש עוד היבט באמת מעניין, והוא שאם אנו מסוגלים לשלוט על התפתחות אלימות החיידקים, על התפתחות היכולת לגרימת נזק, אז ניתן אולי לשלוט על יכולת העמידה מול אנטיביוטיקה. והרעיון מאוד פשוט. אם קיים אורגניזם מזיק, אחוז גבוה של אנשים יפתח תסמינים, אחוז גבוה של אנשים יקבל אנטיביוטיקה. נקבל סחף גדול לכיוון של עמידות מול אנטיביוטיקה, כך שמגיעים ליותר חיידקים אלימים המובילים להתפתחות של עמידות גבוהה יותר מול אנטיביוטיקה. וברגע שמגיעים לעמידות גבוהה יותר מול אנטיביוטיקה, האנטיביוטיקה כבר אינה מחסלת יותר את הזנים המזיקים. לכן מגיעים לרמת אלימות יותר גבוהה.
So, you get this vicious cycle. The goal is to turn this around. If you could cause an evolutionary decrease in virulence by cleaning up the water supply, you should be able to get an evolutionary decrease in antibiotic resistance. So, we can go to the same countries and look and see. Did Chile avoid the problem of antibiotic resistance, whereas did Ecuador actually have the beginnings of the problem? If we look in the beginning of the 1990s, we see, again, a lot of variation. In this case, on the Y-axis, we've just got a measure of antibiotic sensitivity -- and I won't go into that. But we've got a lot of variation in antibiotic sensitivity in Chile, Peru and Ecuador, and no trend across the years. But if we look at the end of the 1990s, just half a decade later, we see that in Ecuador they started having a resistance problem. Antibiotic sensitivity was going down. And in Chile, you still had antibiotic sensitivity.
כך נכנסים למעגל אכזרי. המטרה היא להפוך את הכיוון. אם היינו יכולים לגרום לירידה מהפכנית באלימותם על-ידי ניקוי מאגרי המים, היינו יכולים להשיג ירידה מהפכנית בעמידות מול אנטיביוטיקה. אז הבה ניגש לאותן המדינות ונבדוק. האם צ'ילי חמקה מבעיית העמידות מול אנטיביוטיקה? לעומת זאת, האם באקוודור בעצם הבעיה רק התחילה? אם מסתכלים על ההתחלה של שנות ה-90 רואים, שוב, המון שינויים. במקרה זה, ציר Y מבטא את מידת הרגישות לאנטיביוטיקה. לא אתעמק בזה. אבל יש המון שינויים ברגישות לאנטיביוטיקה בצ'ילי, פרו ואקוודור, ואין מגמה מסויימת לאורך השנים. אבל אם נסתכל בסוף שנות ה-90, רק כחצי עשור יותר מאוחר, רואים שבאקוודור התחילה להיות להם בעיית עמידות מול אנטיביוטיקה. רגישות לאנטיביוטיקה החלה לרדת. ובצ'ילי עדיין התקיימה רגישות לאנטיביוטיקה.
So, it looks like Chile dodged two bullets. They got the organism to evolve to mildness, and they got no development of antibiotic resistance. Now, these ideas should apply across the board, as long as you can figure out why some organisms evolved to virulence. And I want to give you just one more example, because we've talked a little bit about malaria. And the example I want to deal with is, or the idea I want to deal with, the question is, what can we do to try to get the malarial organism to evolve to mildness? Now, malaria's transmitted by a mosquito, and normally if you're infected with malaria, and you're feeling sick, it makes it even easier for the mosquito to bite you.
כך שנראה שצ'ילי חמקה משני חיצים. הם גרמו לאורגניזם להתפתח לצורה עדינה, והם לא סבלו מעליה בעמידות מול אנטיביוטיקה. רעיונות הללו צריכים להיות טובים לכל מקום, כל עוד ניתן למצוא מדוע חלק מהאורגנזימים התפתחו להיות אלימים. ואני רוצה לתת לכם דוגמא אחת נוספת, מכיוון שדיברנו קצת על מלריה. והדוגמא שאני רוצה להציג, או הרעיון שאני רוצה לעסוק בו, השאלה היא, מה ניתן לעשות כדי לנסות לגרום לאורגניזם של מלריה להיות עדין? מלריה מועברת באמצעות יתוש, ובדרך-כלל אם נדבקים במלריה ומרגישים חולים, זה אפילו עוד יותר קל ליתוש לעקוץ.
And you can show, just by looking at data from literature, that vector-borne diseases are more harmful than non-vector-borne diseases. But I think there's a really fascinating example of what one can do experimentally to try to actually demonstrate this. In the case of waterborne transmission, we'd like to clean up the water supplies, see whether or not we can get those organisms to evolve towards mildness. In the case of malaria, what we'd like to do is mosquito-proof houses. And the logic's a little more subtle here. If you mosquito-proof houses, when people get sick, they're sitting in bed -- or in mosquito-proof hospitals, they're sitting in a hospital bed -- and the mosquitoes can't get to them.
וניתן להראות רק מתוך הסתכלות על נתונים מספרות מקצועית, שמחלות בעלות העברה וקטורית הן יותר מזיקות מאשר מחלות שאינן מועברות וקטורית. אבל אני חושב שיש דוגמא באמת מרתקת על מה שניתן לעשות באופן ניסיוני כדי לנסות ולהציג זאת. במקרה של העברה באמצעות מים, היינו רוצים לנקות את מאגרי המים, לראות באם נוכל לגרום לאותם האורגניזמים להתפתח לצורות עדינות. במקרה של מלריה, מה שהיינו רוצים לעשות זה להפוך בתים למוגנים מפני יתושים. ההיגיון כאן יותר מעורפל. אם יש בתים מוגנים מפני יתושים, כאשר אנשים חולים, הם נשארים במיטה בבית, או בבתי-חולים מוגני יתושים, ואז היתוש אינו מגיע אליהם.
So, if you're a harmful variant in a place where you've got mosquito-proof housing, then you're a loser. The only pathogens that get transmitted are the ones that are infecting people that feel healthy enough to walk outside and get mosquito bites. So, if you were to mosquito proof houses, you should be able to get these organisms to evolve to mildness. And there's a really wonderful experiment that was done that suggests that we really should go ahead and do this. And that experiment was done in Northern Alabama. Just to give you a little perspective on this, I've given you a star at the intellectual center of the United States, which is right there in Louisville, Kentucky. And this really cool experiment was done about 200 miles south of there, in Northern Alabama, by the Tennessee Valley Authority. They had dammed up the Tennessee River. They'd caused the water to back up, they needed electric, hydroelectric power. And when you get stagnant water, you get mosquitoes. They found in the late '30s -- 10 years after they'd made these dams -- that the people in Northern Alabama were infected with malaria, about a third to half of them were infected with malaria.
כך שאם אתה גורם מזיק במקום בו יש מבנים מוגני יתושים, אז אתה מפסיד. גורמי-מחלה שיכולים להיות מועברים הם רק כאלה שמדביקים אנשים המרגישים מספיק בריאים והיכולים ללכת בחוץ ולהיעקץ על-ידי יתושים. כך שאם היו לנו בתים מוגני יתושים, היינו יכולים לגרום לאורגניזמים הללו להתפתח לצורות עדינות. ויש באמת ניסוי נהדר שבוצע המרמז שאנחנו כן צריכים ללכת על זה. ניסוי זה בוצע בצפון-אלבמה. רק כדי לקבל קצת פרספקטיבה, סימנתי בכוכב את מרכז האינטלקטואליזם של ארה"ב, הנמצא בלואיזוויל, קנטקי. והניסוי המגניב הזה נערך כ-200 מיילים דרומה משם, בצפון אלבמה, על-ידי רשות העמקים של טנסי. הם סכרו את נהר הטנסי. הם גרמו למים לסגת. הם היו זקוקים לאנרגיה חשמלית, הידרו-חשמלית. וכאשר יש מים עומדים, מגיעים יתושים. בשנות ה-30 המאוחרות הם גילו -- 10 שנים לאחר שבנו את הסכרים -- שהתושבים בצפון אלבמה נדבקו במלריה. כשליש עד חצי מהם נדבקו במלריה.
This shows you the positions of some of these dams. OK, so the Tennessee Valley Authority was in a little bit of a bind. There wasn't DDT, there wasn't chloroquines: what do they do? Well, they decided to mosquito proof every house in Northern Alabama. So they did. They divided Northern Alabama into 11 zones, and within three years, about 100 dollars per house, they mosquito proofed every house. And these are the data. Every row across here represents one of those 11 zones. And the asterisks represent the time at which the mosquito proofing was complete. And so what you can see is that just the mosquito-proofed housing, and nothing else, caused the eradication of malaria. And this was, incidentally, published in 1949, in the leading textbook of malaria, called "Boyd's Malariology." But almost no malaria experts even know it exists. This is important, because it tells us that if you have moderate biting densities, you can eradicate malaria by mosquito proofing houses.
זה מראה לכם את מיקומם של כמה מהסכרים. אז רשות העמקים של טנסי היתה עיוורת במידת מה. לא היה די.די.טי., לא כלור, אז מה עשו? הם החליטו למגן כל בית מפני יתושים באלבמה צפונית. הם חילקו אלבמה-צפונית ל-11 אזורים, ובתוך שלוש שנים, תמורת כ-100 דולר לבית, הם מיגנו כל בית מפני יתושים. ואלה הם הנתונים. כל שורה מייצגת כאן אחד מ-11 האזורים הללו. והכוכביות מייצגות את הזמנים בהם הושלם המיגון מפני יתושים. וכך מה שרואים הוא שרק הבתים מוגני היתושים ושום דבר אחר, גרמו לחיסול המלריה. וזה פורסם כבדרך-אגב ב-1949, בספר המקצועי המוביל על מלריה הנקרא "מלריולוגיה של בויד". אבל כמעט אף מומחה למלריה אינו יודע שזה קיים. זה חשוב, מכיוון שזה אומר שאם קיימת צפיפות עקיצות בינונית ניתן לחסל מלריה באמצעות בתים מוגני יתושים.
Now, I would suggest that you could do this in a lot of places. Like, you know, just as you get into the malaria zone, sub-Saharan Africa. But as you move to really intense biting rate areas, like Nigeria, you're certainly not going to eradicate. But that's when you should be favoring evolution towards mildness. So to me, it's an experiment that's waiting to happen, and if it confirms the prediction, then we should have a very powerful tool. In a way, much more powerful than the kind of tools we're looking at, because most of what's being done today is to rely on things like anti-malarial drugs. And we know that, although it's great to make those anti-malarial drugs available at really low cost and high frequency, we know that when you make them highly available you're going to get resistance to those drugs. And so it's a short-term solution. This is a long-term solution.
אני טוען שניתן לעשות זאת בהמון מקומות. נגיד, אתם יודעים, כאשר נכנסים לאזור המלריה, אפריקה של תת-סהרה. אבל ככל שנעים לאזורי עקיצות כבדים, כמו נגריה, בטוח שלא ניתן לחסל. אבל אז יש לשאוף לפיתרון של פיתוח זנים עדינים. כך שבשבילי זה ניסוי שממתין לביצועו, ואם הוא יהיה תואם לתחזית אז יהיה לנו כלי מאוד חזק. בדרך מסויימת, הרבה יותר עוצמתי מהכלים שיש לנו. מפני שרוב מה שנעשה היום, זה להסתמך על דברים כמו תרופות נגד מלריה. ואנו יודעים שאף על-פי שזה נהדר להפוך את התרופות נגד מלריה לזמינות במחיר מאוד נמוך ובהיצע גבוה, הרי אנו גם יודעים שכאשר עושים אותן זמינות בכמויות גדולות, מעוררים גם עמידות לאותן התרופות. ולכן זה פיתרון לטווח קצר. לעומתו, זהו פיתרון לטווח ארוך.
What I'm suggesting here is that we could get evolution working in the direction we want it to go, rather than always having to battle evolution as a problem that stymies our efforts to control the pathogen, for example with anti-malarial drugs. So, this table I've given just to emphasize that I've only talked about two examples. But as I said earlier, this kind of logic applies across the board for infectious diseases, and it ought to. Because when we're dealing with infectious diseases, we're dealing with living systems. We're dealing with living systems; we're dealing with systems that evolve. And so if you do something with those systems, they're going to evolve one way or another. And all I'm saying is that we need to figure out how they'll evolve, so that -- we need to adjust our interventions to get the most bang for the intervention buck, so that we can get these organisms to evolve in the direction we want them to go.
מה שאני מציע כאן הוא שנוכל לגרום לאבולוציה לפעול בכיוון שאנחנו רוצים שהיא תפעל, במקום להילחם נגדה כל הזמן בתור בעיה המסכלת את מאמצינו לשלוט בגורם-המחלה, לדוגמא, עם תרופות נגד מלריה. כך, טבלה זו שנתתי באה רק להדגיש שדיברתי רק על שתי דוגמאות. אבל כפי שאמרתי קודם, היגיון דומה תקף בכל מקום בנוגע למחלות מדבקות, והוא מוכרח להיות כזה. מכיוון שכאשר אנו מתמודדים עם מחלות מדבקות, אנחנו מתמודדים עם מערכות חיות. אנחנו מתמודדים עם מערכות חיות, אנו מתמודדים עם מערכות שמתפתחות. ולכן מה שלא נעשה עם מערכות האלה, הן תתפתחנה בדרך זו או אחרת. וכל מה שאני אומר הוא שאנו צריכים לגלות כיצד הן תתפתחנה, ואז נצטרך לכוון את התערבויותנו בצורה כזו שנקבל את התמורה הגדולה ביותר על השקעתנו, כך שנגרום לאורגניזמים הללו להתפתח בכיוון בו אנו רוצים שיתפתחו.
So, I don't really have time to talk about those things, but I did want to put them up there, just to give you a sense that there really are solutions to controlling the evolution of harmfulness of some of the nasty pathogens that we're confronted with. And this links up with a lot of the other ideas that have been talked about. So, for example, earlier today there was discussion of, how do you really lower sexual transmission of HIV? What this emphasizes is that we need to figure out how it will work. Will it maybe get lowered if we alter the economy of the area? It may get lowered if we intervene in ways that encourage people to stay more faithful to partners, and so on.
אין לי זמן לדבר על כל זה, אבל רציתי להעלות זאת כאן, רק כדי לתת לכם מושג שבאמת קיימים פתרונות המאפשרים שליטה על האבולוציה של היכולת להזיק אצל כמה מגורמי-מחלה ההכי ידועים לשימצה שהתמודדנו איתם. וזה מתקשר עם הרבה רעיונות אחרים שנדונו. כך לדוגמא, יותר מוקדם היום היתה הרצאה על כיצד לצמצם העברת איידס באמצעות יחסי-מין? מה שהיא הדגישה היה שאנו צריכים לגלות כיצד הוא יפעל. אולי הוא יצומצם אם נשנה את הכלכלה באותו האזור? הוא עשוי להצטמצם אם נתערב בדרכים המעודדות אנשים להיות נאמנים לבני-זוגם וכך הלאה. אבל נקודת המפתח
But the key thing is to figure out how to lower it, because if we lower it, we'll get an evolutionary change in the virus. And the data really do support this: that you actually do get the virus evolving towards mildness. And that will just add to the effectiveness of our control efforts. So the other thing I really like about this, besides the fact that it brings a whole new dimension into the study of control of disease, is that often the kinds of interventions that you want, that it indicates should be done, are the kinds of interventions that people want anyhow. But people just haven't been able to justify the cost.
היא למצוא כיצד להחליש אותו, מכיוון שאם מחלישים אותו, נקבל שינוי אבולוציוני בנגיף. והנתונים אכן כן תומכים בזה: שאכן מקבלים נגיף המתפתח לצורה יותר עדינה. דבר שרק יוסיף ליעילות של המאמצים שלנו לשלוט. כך שהדבר האחר שאני באמת אוהב כאן, מלבד העובדה שזה מקנה מימד שלם חדש לחקר של השליטה על מחלות, הוא שסוג ההתערבויות שאנו רוצים, או כאלו שצריכים לעשותן, הן מסוג ההתערבויות שהאנשים במילא שואפים אליהן. אבל האנשים רק לא מסוגלים עדיין להצדיק את המחיר.
So, this is the kind of thing I'm talking about. If we know that we're going to get extra bang for the buck from providing clean water, then I think that we can say, let's push the effort into that aspect of the control, so that we can actually solve the problem, even though, if you just look at the frequency of infection, you would suggest that you can't solve the problem well enough just by cleaning up water supply. Anyhow, I'll end that there, and thank you very much.
אז זהו מסוג הדברים שאני מדבר עליהם. אם אנו יודעים שאנו עומדים לקבל בחזרה יותר תמורה על השקעתנו באספקת מים נקיים, אז אני סבור שאפשר לומר, הבה נרכז את מאמצינו לכיוון אותו היבט של שליטה כך שלמעשה נוכל לפתור את הבעיה, למרות שאם מסתכלים רק על תדירות ההדבקה, היינו אומרים שלא ניתן לפתור את הבעיה באופן משביע רצון רק על-ידי ניקוי מאגרי מים. בכל אופן, אסיים כאן ותודה רבה לכם.
(Applause)
(מחיאות כפיים)