Chris Anderson: Mike, welcome. It's good to see you. I'm excited for this conversation.
Chris Anderson: Mike benvenuto; è bello vederti. Sono entusiasta per questa conversazione.
Michael Levin: Thank you so much. I'm so happy to be here.
Micheal Levin: Grazie mille; sono felice di essere qua.
CA: So, most of us have this mental model in biology that DNA is a property of every living thing, that it is kind of the software that builds the hardware of our body. That's how a lot of us think about this. That model leaves too many deep mysteries. Can you share with us some of those mysteries and also what tadpoles have to do with it?
CA: La maggior parte di noi ha questo modello mentale in biologia che il DNA è una proprietà di ogni essere vivente, che è una sorta di software che crea l’hardware del corpo. Questo è ciò che molti di noi pensano. Quel modello lascia troppi misteri. Puoi condividere con noi alcuni di questi misteri e anche cosa c’entrano i girini?
ML: Sure. Yeah. I'd like to give you another perspective on this problem. One of the things that DNA does is specify the hardware of each cell. So the DNA tells every cell what proteins it's supposed to have. And so when you have tadpoles, for example, you see the kind of thing that most people think is sort of a progressive unrolling of the genome. Specific genes turn on and off, and a tadpole, as it becomes a frog, has to rearrange its face. So the eyes, the nostrils, the jaws -- everything has to move. And one way to think about it used to be that, well, you have a sort of hardwired set of movements where all of these things move around and then you get your frog. But actually, a few years ago, we found a pretty amazing phenomenon, which is that if you make so-called "Picasso frogs" -- these are tadpoles where the jaws might be off to the side, the eyes are up here, the nostrils are moved, so everything is shifted -- these tadpoles make largely normal frog faces. Now, this is amazing, because all of the organs start off in abnormal positions, and yet they still end up making a pretty good frog face. And so what it turns out is that this system, like many living systems, is not a hardwired set of movements, but actually works to reduce the error between what's going on now and what it knows is a correct frog face configuration.
ML: Certo, sì. Vorrei darvi un’altra prospettiva su questo problema. Una delle cose che il DNA fa è specificare l’hardware di ogni cellula. Il DNA dice a ogni cellula quali proteine deve avere. Così, nel caso dei girini, ad esempio, vedi qualcosa che quasi tutti pensano sia una sorta di svolgimento progressivo del genoma. Geni specifici si accendono e spengono, e un girino, mentre diventa rana, deve risistemare la sua faccia. Quindi gli occhi, le narici, le mascelle, tutto si deve muovere. E una volta si pensava che si trattasse di un insieme di movimenti programmati dove tutte queste cose si muovono e poi si ottiene una rana. Ma in realtà, alcuni anni fa, abbiamo scoperto un fenomeno incredibile: se crei le cosiddette “Rane Picasso” -- ossia girini dove le mascelle potrebbero essere di lato, gli occhi sono qui, le narici sono spostate, quindi tutto è spostato -- questi girini fanno delle facce di rana per lo più normali. È una cosa incredibile, perché tutti gli organi partono in posizioni anomale, ma alla fine si forma lo stesso una faccia corretta. Quindi quello che emerge è che questo sistema, come molti altri sistemi viventi, non è un insieme programmato di movimenti, ma in realtà lavora per ridurre l’errore tra ciò che sta succedendo ora e quello che sa essere la corretta configurazione della faccia della rana.
This kind of decision-making that involves flexible responses to new circumstances, in other contexts, we would call this intelligence. And so what we need to understand now is not only the mechanisms by which these cells execute their movements and gene expression and so on, but we really have to understand the information flow: How do these cells cooperate with each other to build something large and to stop building when that specific structure is created? And these kinds of computations, not just the mechanisms, but the computations of anatomical control, are the future of biology.
Questo processo decisionale che coinvolge risposte flessibili a circostanze nuove, in altri contesti, lo chiameremmo intelligenza. Così quello che dobbiamo capire ora non sono soltanto i meccanismi con cui queste cellule eseguono i loro movimenti e l’espressione genica e così via, ma dobbiamo davvero capire il flusso di informazioni: come cooperano queste cellule l’una con l’altra per creare una cosa grande e smettere di creare quando la struttura specifica è creata? Queste elaborazioni dei dati, non solo i meccanismi, ma le elaborazioni di dati per il controllo anatomico sono il futuro della biologia.
CA: And so I guess the traditional model is that somehow cells are sending biochemical signals to each other that allow that development to happen the smart way. But you think there is something else at work. What is that?
CA: Quindi immagino che il modello tradizionale sia che le cellule si mandano dei segnali biochimici per permettere allo sviluppo di avvenire in modo intelligente. Ma pensi ci sia qualcos’altro all’opera. Cos’è?
ML: Well, cells certainly do communicate biochemically and via physical forces, but there's something else going on that's extremely interesting, and it's basically called bioelectricity, non-neural bioelectricity. So it turns out that all cells -- not just nerves, but all cells in your body -- communicate with each other using electrical signals. And what you're seeing here is a time-lapse video. For the first time, we are now able to eavesdrop on all of the electrical conversations that the cells are having with each other. So think about this. We're now watching -- This is an early frog embryo. This is about eight hours to 10 hours of development. And the colors are showing you actual electrical states that allow you to see all of the electrical software that's running on the genome-defined cellular hardware. And so these cells are basically communicating with each other who is going to be head, who is going to be tail, who is going to be left and right and make eyes and brain and so on. And so it is this software that allows these living systems to achieve specific goals, goals such as building an embryo or regenerating a limb for animals that do this, and the ability to see these electrical conversations gives us some really remarkable opportunities to target or to rewrite the goals towards which these living systems are operating.
ML: Beh, certo le cellule comunicano biochimicamente e attraverso forze fisiche ma avviene qualcos’altro di estremamente interessante, che si chiama biolelettricità, bioelettricità non neurale. Si è scoperto che tutte le cellule, non solo i nervi, ma tutte le cellule nel corpo, comunicano tra loro usando segnali elettrici. Quello che vedi qui è un video time-lapse. Per la prima volta, possiamo origliare tutte le conversazioni elettriche che le cellule hanno tra di loro. Pensaci. Stiamo guardando un embrione precoce di rana. Questo è uno stadio di sviluppo a otto, dieci ore. I colori mostrano veri e propri stati elettrici che permettono di vedere tutto il software elettrico che viene eseguito sull’hardware cellulare definito dal genoma. Queste cellule stanno di fatto comunicandosi tra loro chi sarà la testa, chi sarà la coda, chi sarà a sinistra e a destra e farà gli occhi e il cervello e così via. Quindi è questo software che permette a questi sistemi viventi di raggiungere specifici obiettivi, come la creazione di un embrione o la rigenerazione di un arto, negli animali che lo fanno. La capacità di vedere queste conversazioni elettriche ci dà delle opportunità davvero notevoli per indirizzarci o riscrivere gli obiettivi verso cui questi sistemi viventi stanno operando.
CA: OK, so this is pretty radical. Let me see if I understand this. What you're saying is that when an organism starts to develop, as soon as a cell divides, electrical signals are shared between them. But as you get to, what, a hundred, a few hundred cells, that somehow these signals end up forming essentially like a computer program, a program that somehow includes all the information needed to tell that organism what its destiny is? Is that the right way to think about it?
CA: Ok, è piuttosto drastico. Vediamo se ho ben capito. Quello che stai dicendo è che quando un organismo inizia a svilupparsi, non appena una cellule si divide, i segnali elettrici sono condivisi tra loro. Ma appena si arriva a qualche centinaio di cellule, in qualche modo questi segnali formano come una specie di software, un programma che include tutte le informazioni necessarie per dire all’organismo qual è il suo destino. È il giusto modo di pensarlo?
ML: Yes, quite. Basically, what happens is that these cells, by forming electrical networks much like networks in the brain, they form electrical networks, and these networks process information including pattern memories. They include representation of large-scale anatomical structures where various organs will go, what the different axes of the animal -- front and back, head and tail -- are going to be, and these are literally held in the electrical circuits across large tissues in the same way that brains hold other kinds of memories and learning.
ML: Sì, abbastanza. Di fatto, quello che accade è che queste cellule, formando reti elettriche simili alle reti neurali nel cervello, formano delle reti elettriche e queste reti processano le informazioni che includono memorie di modelli. Includono le rappresentazioni delle grandi strutture anatomiche, di dove andranno i vari organi, quali saranno i diversi assi dell’animale, davanti e dietro, testa e coda, e queste sono letteralmente tenute nei circuiti elettrici che attraversano i tessuti estesi, nello stesso modo in cui il cervello tiene altri tipi di memorie e conoscenze.
CA: So is this the right way to think about it? Because this seems to be such a big shift. I mean, when I first got a computer, I was in awe of the people who could do so-called "machine code," like the direct programming of individual bits in the computer. That was impossible for most mortals. To have a chance of controlling that computer, you'd have to program in a language, which was a vastly simpler way of making big-picture things happen. And if I understand you right, what you're saying is that most of biology today has sort of taken place trying to do the equivalent of machine code programming, of understanding the biochemical signals between individual cells, when, wait a sec, holy crap, there's this language going on, this electrical language, which, if you could understand that, that would give us a completely different set of insights into how organisms are developing. Is that metaphor basically right?
CA: Quindi è questo il modo giusto di pensare la cosa? Perché sembra essere un grande cambiamento. Cioè, quando ho preso il mio primo computer, ero incantato dalle persone che creavano i “codici macchina”, come la programmazione diretta di singoli bit nel computer. Era impossibile per gran parte dei mortali. Per poter controllare tale computer, dovevi programmare in un linguaggio, che era un modo molto più facile di realizzare il quadro generale. E se capisco bene, quello che dici è che gran parte della biologia oggi si è svolta provando a fare l’equivalente della programmazione di codici macchina, a capire i segnali biochimici tra le singole cellule, quando, invece, c’è questo linguaggio in corso, questo linguaggio elettrico che, se lo si capisse, ci darebbe un insieme completamente diverso di conoscenze su come gli organismi si sviluppano. È corretta questa metafora?
ML: Yeah, this is exactly right. So if you think about the way programming was done in the '40s, in order to get your computer to do something different, you would physically have to shift the wires around. So you'd have to go in there and rewire the hardware. You'd have to interact with the hardware directly, and all of your strategies for manipulating that machine would be at the level of the hardware. And the reason we have this now amazing technology revolution, information sciences and so on, is because computer science moved from a focus on the hardware on to understanding that if your hardware is good enough -- and I'm going to tell you that biological hardware is absolutely good enough -- then you can interact with your system not by tweaking or rewiring the hardware, but actually, you can take a step back and give it stimuli or inputs the way that you would give to a reprogrammable computer and cause the cellular network to do something completely different than it would otherwise have done. So the ability to see these bioelectrical signals is giving us an entry point directly into the software that guides large-scale anatomy, which is a very different approach to medicine than to rewiring specific pathways inside of every cell.
ML: Sì, è corretta. Se pensi a come si faceva programmazione negli anni ’40, per far fare qualcosa di diverso al tuo computer, dovevi spostare fisicamente i fili. Dovevi andare lì e rifare il cablaggio dell’hardware. Dovevi interagire direttamente con l’hardware, e tutte le strategie per manipolare quella macchina erano a livello dell’hardware. E il motivo per cui abbiamo questa magnifica rivoluzione tecnologica, le scienze informatiche e così via, è perché l’informatica si è spostata dall’attenzione sull’hardware alla comprensione che se il tuo hardware è abbastanza buono, e ti dirò che l’hardware biologico è assolutamente abbastanza buono, allora puoi interagire col sistema non modificando o rifacendo il cablaggio dell’hardware, ma puoi fare un passo indietro e dargli stimoli o input, come faresti con un computer riprogrammabile, e forzare la rete cellulare a fare qualcosa di completamente diverso di quello che avrebbe altrimenti fatto. Quindi la possibilità di vedere questi segnali bioelettrici ci dà un punto di entrata direttamente nel software che guida l’anatomia su larga scala, che è un approccio molto diverso alla medicina che rifare il cablaggio di specifiche vie in ogni cellula.
CA: And so in many ways, this is the amazingness of your work is that you're starting to crack the code of these electrical signals, and you've got an amazing demonstration of this in these flatworms. Tell us what's going on here.
CA: In molti modi, questa è la straordinarietà del tuo lavoro, stai iniziando a decifrare il codice di questi segnali elettrici, e hai una stupenda dimostrazione di ciò in questi platelminti. Dicci cosa sta succedendo.
ML: So this is a creature known as a planarian. They're flatworms. They're actually quite a complex creature. They have a true brain, lots of different organs and so on. And the amazing thing about these planaria is that they are highly, highly regenerative. So if you cut it into pieces -- in fact, over 200 pieces -- every piece will rebuild exactly what's needed to make a perfect little worm. So think about that. This is a system where every single piece knows exactly what a correct planarian looks like and builds the right organs in the right places and then stops. And that's one of the most amazing things about regeneration. So what we discovered is that if you cut it into three pieces and amputate the head and the tail and you just take this middle fragment, which is what you see here, amazingly, there is an electrical gradient, head to tail, that's generated that tells the piece where the heads and the tails go and in fact, how many heads or tails you're supposed to have. So what we learned to do is to manipulate this electrical gradient, and the important thing is that we don't apply electricity. What we do instead was we turned on and off the little transistors -- they're actual ion channel proteins -- that every cell natively uses to set up this electrical state. So now we have ways to turn them on and off, and when you do this, one of the things you can do is you can shift that circuit to a state that says no, build two heads, or in fact, build no heads. And what you're seeing here are real worms that have either two or no heads that result from this, because that electrical map is what the cells are using to decide what to do.
ML: Questa è una creatura conosciuta come planaria. Sono platelminti. Sono creature piuttosto complesse. Hanno un vero cervello, molti organi diversi e così via. E la cosa incredibile di queste planarie è che hanno notevoli capacità rigenerative. Quindi se la tagli in pezzi, di fatto, in oltre 200 pezzi, ogni pezzo ricostruirà esattamente ciò che serve per fare un piccolo verme perfetto. Pensaci. È un sistema dove ogni singolo pezzo sa esattamente come appare una planaria corretta e crea gli organi giusti nei posti giusti e poi si ferma. Ed è una delle cose più incredibili della rigenerazione. Abbiamo scoperto che se la tagli in tre pezzi e amputi la testa e la coda e prendi il frammento centrale, che è quello che vedi qui, incredibilmente, c’è un gradiente elettrico, da testa a coda, che viene generato, che dice al pezzo dove vanno la testa e la coda e quante teste e code dovresti avere. Quindi, abbiamo imparato a manipolare questo gradiente elettrico, e la cosa importante è che non applichiamo elettricità. Ciò che invece facciamo è accendere e spegnere dei piccoli transistor, ossia dei canali ionici, che sono proteine, che ogni cellula usa nativamente per stabilire questo stato elettrico. Così ora abbiamo dei modi per accenderli e spegnerli, e quando lo fai, una delle cose che puoi fare è spostare quel circuito a uno stato che dice di creare due teste o di non creare teste. Quello che vedi qui sono veri vermi che hanno o due o nessuna testa, ciò deriva da questo, perchéle cellule stanno usando quella mappa elettrica per decidere cosa fare.
And so what you're seeing here are live two-headed worms. And, having generated these, we did a completely crazy experiment. You take one of these two-headed worms, and you chop off both heads, and you leave just the normal middle fragment. Now keep in mind, these animals have not been genomically edited. There's absolutely nothing different about their genomes. Their genome sequence is completely wild type. So you amputate the heads, you've got a nice normal fragment, and then you ask: In plain water, what is it going to do? And, of course, the standard paradigm would say, well, if you've gotten rid of this ectopic extra tissue, the genome is not edited so it should make a perfectly normal worm. And the amazing thing is that it is not what happens. These worms, when cut again and again, in the future, in plain water, they continue to regenerate as two-headed. Think about this. The pattern memory to which these animals will regenerate after damage has been permanently rewritten. And in fact, we can now write it back and send them back to being one-headed without any genomic editing. So this right here is telling you that the information structure that tells these worms how many heads they're supposed to have is not directly in the genome. It is in this additional bioelectric layer. Probably many other things are as well. And we now have the ability to rewrite it. And that, of course, is the key definition of memory. It has to be stable, long-term stable, and it has to be rewritable. And we are now beginning to crack this morphogenetic code to ask how is it that these tissues store a map of what to do and how we can go in and rewrite that map to new outcomes.
E ciò che vedete qui sono dei vermi vivi a due teste. E dopo aver generato questi, abbiamo fatto un esperimento folle. Prendi uno di questi vermi a due teste e tagli entrambe le teste, e lasci il normale frammento centrale. Ora, questi animali non sono stati modificati genomicamente. Non c’è assolutamente nulla di diverso nei loro genomi. La loro sequenza genomica è completamente di tipo selvatico. Amputi entrambe le teste, ottieni un frammento normale, e poi chiedi: in acqua semplice, cosa farà? Secondo il modello standard, se ti sei liberato di questo tessuto ectopico extra, il genoma non è modificato, dovrebbe fare un verme perfettamente normale. E la cosa incredibile è che non è ciò che accade. Questi vermi, se tagliati più e più volte, in futuro, in semplice acqua, continuano a rigenerarsi con due teste. Pensaci. La memoria del modello secondo il quale questi animali si rigenerano dopo il danno è stata riscritta permanentemente. E difatti, possiamo riscriverla e farli tornare ad avere una testa senza nessuna modifica genomica. Quindi questo ti dice che la struttura dell’informazione che dice ai vermi quante teste dovrebbero avere non è direttamente nel genoma. È in un livello bioelettrico aggiuntivo. Probabilmente anche altre cose lo sono. E ora abbiamo la capacità di riscriverla. E ciò, ovviamente, è la definizione chiave di memoria: deve essere stabile, a lungo termine, e deve essere riscrivibile. E ora iniziamo a decifrare questo codice morfogenetico per chiedere com’è che questi tessuti conservano una mappa di cosa fare e come possiamo entrare e riscrivere la mappa per nuovi risultati.
CA: I mean, that seems incredibly compelling evidence that DNA is just not controlling the actual final shape of these organisms, that there's this whole other thing going on, and, boy, if you could crack that code, what else could that lead to. By the way, just looking at these ones. What is life like for a two-headed flatworm? I mean, it seems like it's kind of a trade-off. The good news is you have this amazing three-dimensional view of the world, but the bad news is you have to poop through both of your mouths?
CA: Sembra una prova estremamente convincente che il DNA non controlla la reale forma finale di questi organismi, che opera quest’altra cosa, e se si potesse decifrare quel codice, a cos’altro potrebbe portare. A proposito di questi, com’è la vita per un platelminta a due teste? Sembra una sorta di compromesso. La cosa positiva è che hai questa meravigliosa vista 3D del mondo, ma quella negativa è che devi fare la cacca attraverso le bocche?
ML: So, the worms have these little tubes called pharynxes, and the tubes are sort of in the middle of the body, and they excrete through that. These animals are perfectly viable. They're completely happy, I think. The problem, however, is that the two heads don't cooperate all that well, and so they don't really eat very well. But if you manage to feed them by hand, they will go on forever, and in fact, you should know these worms are basically immortal. So these worms, because they are so highly regenerative, they have no age limit, and they're telling us that if we crack this secret of regeneration, which is not only growing new cells but knowing when to stop -- you see, this is absolutely crucial -- if you can continue to exert this really profound control over the three-dimensional structures that the cells are working towards, you could defeat aging as well as traumatic injury and things like this.
ML: I vermi hanno questi tubicini chiamati faringi, e i tubi sono circa a metà corpo, e loro espellono da quello. Questi animali sono perfettamente in salute. Sono completamente felici, credo. Il problema, tuttavia, è che le due teste non cooperano poi tanto bene, e quindi non mangiano molto bene. Ma se riesci a nutrirli a mano, andranno avanti per sempre, in pratica questi vermi sono immortali. Quindi questi vermi, poiché hanno elevate capacità rigenerative, non hanno limiti di età, e ci dicono che se decifriamo questo segreto della rigenerazione, che non è solo sviluppare nuove cellule, ma sapere quando fermarsi, cosa assolutamente decisiva, se puoi continuare a esercitare questo controllo davvero profondo sulle strutture tridimensionali che le cellule stanno costruendo, potresti sconfiggere l’invecchiamento e le lesioni traumatiche e cose così.
So one thing to keep in mind is that this ability to rewrite the large-scale anatomical structure of the body is not just a weird planarian trick. It's not just something that works in flatworms. What you're seeing here is a tadpole with an eye and a gut, and what we've done is turned on a very specific ion channel. So we basically just manipulated these little electrical transistors that are inside of cells, and we've imposed a state on some of these gut cells that's normally associated with building an eye. And as a result, what the cells do is they build an eye. These eyes are complete. They have optic nerve, lens, retina, all the same stuff that an eye is supposed to have. They can see, by the way, out of these eyes. And what you're seeing here is that by triggering eye-building subroutines in the physiological software of the body, you can very easily tell it to build a complex organ. And this is important for our biomedicine, because we don't know how to micromanage the construction of an eye. I think it's going to be a really long time before we can really bottom-up build things like eyes or hands and so on. But we don't need to, because the body already knows how to do it, and there are these subroutines that can be triggered by specific electrical patterns that we can find. And this is what we call "cracking the bioelectric code." We can make eyes. We can make extra limbs. Here's one of our five-legged tadpoles. We can make extra hearts. We're starting to crack the code to understand where are the subroutines in this software that we can trigger and build these complex organs long before we actually know how to micromanage the process at the cellular level.
Quindi una cosa da tenere a mente è che la capacità di riscrivere la struttura anatomica su larga scala del corpo non è solo uno strano trucchetto della planaria. Non è qualcosa che funziona solo nei platelminti. Quello che vedi qui è un girino, con un occhio e un intestino, e quello che abbiamo fatto è stato accendere uno specifico canale ionico. Quindi di fatto abbiamo manipolato questi piccoli transistor elettrici che sono nelle cellule, e abbiamo imposto uno stato ad alcune delle cellule dell’intestino che è di norma associato alla creazione dell’occhio. E, come risultato, le cellule creano un occhio. Questi occhi sono completi. Hanno un nervo ottico, il cristallino, la retina, tutte le cose che un occhio dovrebbe avere. Loro possono vedere con questi occhi. E quello che vedi qui è che dando il via alle sottoprocedure per la costruzione dell’occhio nel software fisiologico del corpo, gli puoi facilmente dire di creare un organo complesso. E questo è importante per la biomedicina, perché non sappiamo come microgestire la costruzione di un occhio. Credo che ci vorrà molto tempo prima di poter costruire dal basso cose come gli occhi, le mani e così via. Ma non ne abbiamo bisogno, perché il corpo sa già come si fa, e queste sono sottoprocedure che possono essere innescate da specifici modelli elettrici che possiamo trovare. Questo è quello che chiamiamo “decifrare il codice bioelettrico”. Possiamo fare gli occhi, possiamo fare arti extra. Ecco uno dei girini a 5 zampe. Possiamo fare cuori extra. Stiamo iniziando a decifrare il codice per capire dove sono le sottoprocedure in questo software che possiamo innescare per costruire tali organi complessi prima di sapere realmente come microgestire il processo a livello cellulare.
CA: So as you've started to get to learn this electrical layer and what it can do, you've been able to create -- is it fair to say it's almost like a new, a novel life-form, called a xenobot? Talk to me about xenobots.
CA: Quindi quando hai iniziato a comprendere questo livello elettrico e cosa può fare, sei stato in grado di creare -- è giusto dire che è quasi una nuova forma di vita, chiamata xenobot? Parlami degli xenobot.
ML: Right. So if you think about this, this leads to a really strange prediction. If the cells are really willing to build towards a specific map, we could take genetically unaltered cells, and what you're seeing here is cells taken out of a frog body. They've coalesced in a way that asks them to re-envision their multicellularity. And what you see here is that when liberated from the rest of the body of the animal, they make these tiny little novel bodies that are, in terms of behavior, you can see they can move, they can run a maze. They are completely different from frogs or tadpoles. Frog cells, when asked to re-envision what kind of body they want to make, do something incredibly interesting. They use the hardware that their genetics gives them, for example, these little hairs, these little cilia that are normally used to redistribute mucus on the outside of a frog, those are genetically specified. But what these creatures did, because the cells are able to form novel kinds of bodies, they have figured out how to use these little cilia to instead row against the water, and now have locomotion. So not only can they move around, but they can, and here what you're seeing, is that these cells are coalescing together. Now they're starting to have conversations about what they are going to do. You can see here the flashes are these exchanges of information. Keep in mind, this is just skin. There is no nervous system. There is no brain. This is just skin. This is skin that has learned to make a new body and to explore its environment and move around. And they have spontaneous behaviors. You can see here where it's swimming down this maze. At this point, it decides to turn around and go back where it came from. So it has its own behavior, and this is a remarkable model system for several reasons. First of all, it shows us the amazing plasticity of cells that are genetically wild type. There is no genetic editing here. These are cells that are really prone to making some sort of functional body.
ML: Giusto. Se ci pensi, questo porta a una previsione davvero strana. Se le cellule sono davvero pronte a basarsi su una mappa specifica, potremmo prendere cellule non alterate geneticamente, e ciò che vedi qui sono cellule prese da un corpo di una rana. Si sono unite in un modo che chiede loro di riconcepire la loro multicellularità. E qui si vede che quando sono liberate dal resto del corpo dell’animale, creano nuovi mini corpi, che, in termini di comportamento, possono muoversi, possono percorrere un labirinto. Sono completamente diversi dalle rane e dai girini. Le cellule di rana, quando gli è chiesto di riconcepire il tipo di corpo che vogliono fare, fanno una cosa incredibilmente interessante. Usano l’hardware fornito dalla genetica. Ad esempio, questi piccoli peli, queste piccole ciglia che sono di norma usate per ridistribuire il muco all’esterno della rana, quelli sono specificati geneticamente. Ma quello che hanno fatto queste creature, perché le cellule sono in grado di formare nuovi tipi di corpi, hanno capito come usare queste piccole ciglia per remare, invece, contro l’acqua, e ora hanno la locomozione. Quindi non solo possono spostarsi, ma possono, ed è quello che vedi qui, queste cellule possono unirsi tra loro. Ora iniziano a fare conversazioni su quello che intendono fare. Puoi vedere i bagliori, che sono questi scambi di informazione. Ricorda, è solo pelle. Non c’è un sistema nervoso. Non c’è un cervello. È solo pelle. Questa è pelle che ha imparato a creare un nuovo corpo e a esplorare il suo ambiente e a spostarsi. E hanno comportanti spontanei, che puoi vedere qui, dove nuota in questo labirinto. Qui decide di girare e tornare da dove è venuto. Quindi ha il suo comportamento, ed è un sistema modello notevole per vari motivi. Prima di tutto, mostra la fantastica plasticità delle cellule che geneticamente sono di tipo selvatico. Non c’è modifica genetica qui. Ci sono cellule che sono inclini a creare un qualche tipo di corpo funzionale.
The second thing, and this was done in collaboration with Josh Bongard's lab at UVM, they modeled the structure of these things and evolved it in a virtual world. So this is literally -- on a computer, they modeled it on a computer. So this is literally the only organism that I know of on the face of this planet whose evolution took place not in the biosphere of the earth but inside a computer. So the individual cells have an evolutionary history, but this organism has never existed before. It was evolved in this virtual world, and then we went ahead and made it in the lab, and you can see this amazing plasticity. This is not only for making useful machines. You can imagine now programming these to go out into the environment and collect toxins and cleanup, or you could imagine ones made out of human cells that would go through your body and collect cancer cells or reshape arthritic joints, deliver pro-regenerative compounds, all kinds of things. But not only these useful applications -- this is an amazing sandbox for learning to communicate morphogenetic signals to cell collectives. So once we crack this, once we understand how these cells decide what to do, and then we're going to, of course, learn to rewrite that information, the next steps are great improvements in regenerative medicine, because we will then be able to tell cells to build healthy organs. And so this is now a really critical opportunity to learn to communicate with cell groups, not to micromanage them, not to force the hardware, to communicate and rewrite the goals that these cells are trying to accomplish.
La seconda cosa, ciò è stato fatto in collaborazione col laboratorio di Josh Bongard alla UVM, hanno elaborato modelli della struttura di queste cose e li hanno sviluppati in un mondo virtuale. Hanno letteralmente sviluppato i modelli su un computer. Questo è letteralmente l’unico organismo che io conosca sulla faccia della Terra la cui evoluzione ha avuto luogo non nella biosfera della Terra ma in un computer. Le singole cellule hanno una storia evolutiva, ma questo organismo non è mai esistito prima. È stato evoluto in questo mondo virtuale, e poi siamo andati avanti e lo abbiamo fatto in laboratorio, e puoi vedere questa plasticità meravigliosa. Non è solo per fare macchine utili. Puoi immaginare ora di programmarli per andare nell’ambiente a raccogliere tossine e ripulire, o puoi immaginare quelli fatti da cellule umane che girerebbero per il corpo, per eliminare cellule tumorali o rimodellare articolazioni artritiche, consegnare composti pro-rigenerativi, tutti questi tipi di cose. Ma non solo queste utili applicazioni, questa è una sandbox fantastica per imparare a comunicare segnali morfogenetici a gruppi di cellule. Quando lo decifreremo e capiremo come queste cellule decidono cosa fare, poi dovremo, ovviamente, imparare a riscrivere tali informazioni, i passi successivi saranno enormi miglioramenti nella medicina rigenerativa, perché allora saremo in grado di dire alle cellule di creare organi sani. Questa è un’opportunità davvero decisiva per imparare a comunicare con gruppi di cellule, non per microgestirli, per forzare l’hardware, ma per comunicare e riscrivere gli obiettivi che queste cellule cercano di realizzare.
CA: Well, it's mind-boggling stuff. Finally, Mike, give us just one other story about medicine that might be to come as you develop this understanding of how this bioelectric layer works.
CA: Beh, è qualcosa di sconvolgente. Infine, Mike, parlaci di un’altra storia sulla medicina che potrebbe arrivare quando sviluppi questa comprensione di come funziona questo livello bioelettrico.
ML: Yeah, this is incredibly exciting because, if you think about it, most of the problems of biomedicine -- birth defects, degenerative disease, aging, traumatic injury, even cancer -- all boil down to one thing: cells are not building what you would like them to build. And so if we understood how to communicate with these collectives and really rewrite their target morphologies, we would be able to normalize tumors, we would be able to repair birth defects, induce regeneration of limbs and other organs, and these are things we have already done in frog models. And so now the next really exciting step is to take this into mammalian cells and to really turn this into the next generation of regenerative medicine where we learn to address all of these biomedical needs by communicating with the cell collectives and rewriting their bioelectric pattern memories. And the final thing I'd like to say is that the importance of this field is not only for biomedicine. You see, this, as I started out by saying, this ability of cells in novel environments to build all kinds of things besides what their genome tells them is an example of intelligence, and biology has been intelligently solving problems long before brains came on the scene. And so this is also the beginnings of a new inspiration for machine learning that mimics the artificial intelligence of body cells, not just brains, for applications in computer intelligence.
ML: Sì, è estremamente entusiasmante, perché, se ci pensi, la gran parte dei problemi di biomedicina, difetti congeniti, malattie degenerative, invecchiamento, lesioni traumatiche, anche il cancro, tutto si riduce a una cosa: le cellule non costruiscono quello che tu vorresti costruissero. E quindi se capissimo come comunicare con questi gruppi cellulari per riscrivere le loro morfologie finali, saremmo capaci di normalizzare i tumori, saremmo capaci di riparare i difetti congeniti, di indurre la rigenerazione degli arti e di altri organi e queste sono cose che abbiamo già fatto nelle ricerche con la rana. Il prossimo step davvero affascinante è portare tutto questo nelle cellule dei mammiferi e trasformarlo nella prossima generazione di medicina rigenerativa dove impariamo ad affrontare tutti questi bisogni biomedici comunicando con i gruppi di cellule e riscrivendo le loro memorie di modelli bioelettrici. L’ultima cosa che vorrei dire è che l’importanza di questo campo non è solo per la biomedicina. Come ho detto all’inizio, questa capacità delle cellule in ambienti nuovi di creare ogni genere di cose oltre a quelle dettate dal genoma è un esempio di intelligenza, e la biologia ha risolto i problemi intelligentemente prima che i cervelli arrivassero sulla scena. È anche l’inizio di una nuova ispirazione per l’apprendimento automatico che mima l’intelligenza artificiale delle cellule del corpo, non solo del cervello, per le applicazioni nell’intelligenza computazionale.
CA: Mike Levin, thank you for your extraordinary work and for sharing it so compellingly with us. Thank you.
CA: Mike Levin, grazie per il tuo straordinario lavoro e per averlo condiviso con noi in modo così avvincente. Grazie.
ML: Thank you so much. Thank you, Chris.
ML: Grazie mille. Grazie, Chris.