Think about your day for a second. You woke up, felt fresh air on your face as you walked out the door, encountered new colleagues and had great discussions and felt in awe when you found something new. But I bet there's something you didn't think about today, something so close to home, you probably don't think about it very often at all. And that's that all those sensations, feelings, decisions and actions are mediated by the computer in your head called your brain.
Hãy thử nghĩ về một ngày của bạn. Bạn thức dậy, cảm nhận cơn gió mát lành vuốt qua mặt khi bạn bước ra khỏi cửa, gặp gỡ những người đồng nghiệp mới và có những cuộc thảo luận thú vị, và thấy ngạc nhiên khi bạn biết một điều gì đó mới mẻ. Nhưng tôi cược rằng có một điều mà bạn chưa nghĩ tới trong hôm nay một điều rất gần gũi mà bạn hầu như không nghĩ về nó thường xuyên. Và điều đó là tất cả những cảm xúc, cảm giác, quyết định và hành động đều được điều khiển bằng chiếc máy tính trong đầu bạn được gọi là bộ não.
Now, the brain may not look like much from the outside -- a couple pounds of pinkish-gray flesh, amorphous. But the last 100 years of neuroscience have allowed us to zoom in on the brain and to see the intricacy of what lies within. And they've told us that this brain is an incredibly complicated circuit made out of hundreds of billions of cells called neurons. Now, unlike a human-designed computer, where there's a fairly small number of different parts, and we know how they work because we humans designed them, the brain is made out of thousands of different kinds of cells, maybe tens of thousands. They come in different shapes; they're made out of different molecules; they project and connect to different brain regions. They also change in different ways in different disease states.
Và đây, não bộ có vẻ đơn giản khi nhìn từ bên ngoài -- một vài pound thịt hồng-xám, vô định hình -- nhưng thành tựu của thần kinh học trong 100 năm qua đã cho phép chúng ta nhìn sâu hơn vào não bộ, và thấy được sự phức tạp của cấu trúc bên trong. Và điều này cho ta biết não bộ là một mạng lưới vô cùng phức tạp được tạo nên từ hàng trăm tỉ tế bào được gọi là nơ-ron. Không giống như những chiếc máy tính do con người ra, những chiếc máy chỉ có một số ít cấu kiện -- chúng ta biết chúng hoạt động ra sao, bởi chúng ta đã tạo ra chúng -- còn bộ não được cấu thành từ hàng ngàn loại tế bào, có thể là hàng chục ngàn. Chúng có những hình dạng khác nhau; chúng được tạo ra từ những phân tử khác nhau; chúng điều khiển và kết nối tới các vùng khác nhau của não bộ. Và chúng cũng thay đổi khác nhau ở mỗi trạng thái nhiễm bệnh.
Let's make it concrete. There's a class of cells, a fairly small cell, an inhibitory cell, that quiets its neighbors. It's one of the cells that seems to be atrophied in disorders like schizophrenia. It's called the basket cell. And this cell is one of the thousands of kinds of cell that we're learning about. New ones are being discovered every day. As just a second example: these pyramidal cells, large cells, can span a significant fraction of the brain. They're excitatory. And these are some of the cells that might be overactive in disorders such as epilepsy. Every one of these cells is an incredible electrical device. They receive inputs from thousands of upstream partners and compute their own electrical outputs, which then, if they pass a certain threshold, will go to thousands of downstream partners. And this process, which takes just a millisecond or so, happens thousands of times a minute in every one of your 100 billion cells, as long as you live and think and feel.
Hãy làm cho việc này rõ ràng hơn. Đây là một nhóm các thế bào, những tế bào khá nhỏ, gây ức chế tế bào và làm dịu các tế bào lân cận. Chúng là một trong các tế bào mà có lẽ bị teo ở những rối loạn như tầm thần phân liệt. Chúng được gọi là tế bào rọ (basket cell). Và loại tế bào này là một trong hàng ngàn loại tế bào mà chúng ta đang nghiên cứu. Những loại tế bào mới đang được tìm ra hàng ngày. Thêm một ví dụ thứ hai: những tế bào hình chóp, to lớn này chúng có thể bao phủ một phần đáng kể của não bộ. Chúng dễ bị kích thích. Và chúng là loại tế bào mà có thể hoạt động thái quá ở những rối loạn như động kinh. Mỗi tế bào nói trên là một cấu kiện điện tử đang kinh ngạc Chúng nhận thông tin từ hàng ngàn đồng sự thượng nguồn và tự tính toàn thông tin đầu ra của chúng, khi mà chúng truyền đi một mức nhất định nào đó, sẽ đi tới hàng ngàn đồng sự hạ nguồn của chúng. Và những bước xử lí này, chỉ mất khoảng vài phần ngàn giây, xảy ra thàng ngàn lần trong một phút ở mỗi tế bào trong 100 tỉ tế bào, khi bạn sống
So how are we going to figure out what this circuit does?
suy nghĩ và cảm thụ
Ideally, we could go through this circuit and turn these different kinds of cell on and off and see whether we could figure out which ones contribute to certain functions and which ones go wrong in certain pathologies. If we could activate cells, we could see what powers they can unleash, what they can initiate and sustain. If we could turn them off, then we could try and figure out what they're necessary for. And that's the story I'm going to tell you about today. And honestly, where we've gone through over the last 11 years, through an attempt to find ways of turning circuits and cells and parts and pathways of the brain on and off, both to understand the science and also to confront some of the issues that face us all as humans.
Vậy làm sao để chúng ra tìm ra công dụng của loại mạch này? Theo lý tưởng, chúng ta xét toàn mạng lưới và "bật", "tắt" những loại tế bào khác nhau và xem xét nếu chúng ta có thể biết được các chức năng nhất định của một loại tế bào nào đó và những loại tế bào nào bị lỗi ở một tình trạng bệnh lý nhất định nào đó. Nếu chúng ta có thể kích hoạt các tế bào, chúng ta có thể thấy được sức mạnh thật sự mà chúng có thể có, những thứ mà chúng có thể tiếp nhận hay chống lại. Nếu chúng ta có thể vô hiệu hóa chúng, chúng ta có thể thử và tìm ra chúng cần cho chức năng gì. Và đó là câu chuyện mà tôi sẽ nói với các bạn ngày hôm nay. Thành thật mà nói, khi mà chúng tôi đã trải qua 11 năm, qua cố gắng tìm được phương thức để điều khiển trạng thái của các mạch, tế bào, các phần và các đường dẫn của não bộ tắt và bật, để hiểu được khoa học, và cũng để giải quyết một vài vấn đề đang đối diện với chúng ta.
Now, before I tell you about the technology, the bad news is that a significant fraction of us in this room, if we live long enough, will encounter, perhaps, a brain disorder. Already, a billion people have had some kind of brain disorder that incapacitates them. The numbers don't do it justice, though. These disorders -- schizophrenia, Alzheimer's, depression, addiction -- they not only steal away our time to live, they change who we are. They take our identity and change our emotions and change who we are as people.
Trước khi tôi nói với các bạn về công nghệ này, có một điều không hay là một bộ phận đáng kể trong chúng ta ngồi tại phòng này nếu chúng ta sống đủ lâu, thì có lẽ sẽ bị mắc bệnh rối loạn về não. Đã có hàng tỉ người bị mắc các loại rối loạn về não mà làm họ bất lực. Và những con số không làm j` ngoài đánh giá khách quan. Những rồi loạn này -- tâm thần phân liệt, Alzheimer's, chán nản, nghiện -- chúng không chỉ đánh cắp thời gian sống của chúng ta, chúng còn thay đổi con người chúng ta; chúng lấy đi cá tính của ta và thay đổi cả cảm xúc của ta -- và thay đổi cả con người chúng ta.
Now, in the 20th century, there was some hope that was generated through the development of pharmaceuticals for treating brain disorders. And while many drugs have been developed that can alleviate symptoms of brain disorders, practically none of them can be considered to be cured. In part, that's because, if you think about it, we're bathing the brain in a chemical -- this elaborate circuit, made of thousands of different kinds of cell -- is being bathed in a substance. That's also why most of the drugs, not all, on the market can present some kind of serious side effect too.
Vào thế kỉ 20, có một vài hi vọng đã được nhen nhóm qua sự phát triển của ngành dược trong chữa trị các chứng rối loạn tâm thần. Và khi mà rất nhiều loại thuốc đã và đang được phát triển mà có thể làm dịu đi các triệu chứng của rồi loạn thần kinh, nhưng không một phương pháp nào được xem là có thể chữa trị hoàn toàn trong thực tế. Và một phần nguyên nhân là do chúng ta đang dìm não bộ vào hóa chất. Mạch phức tạp này cấu tạo bởi hàng ngàn loại tế bào khác nhau đang bị chìm trong một loại chất. Đó cũng giải tích vì sao mà hầu hết các loại thuốc, không phải là tất cả, đang ở trên thị trường có thể để lại một vài tác dụng phụ nghiêm trọng.
Now some people have gotten some solace from electrical stimulators that are implanted in the brain, for Parkinson's disease or cochlear implants. These have indeed been able to bring some kind of remedy to people with certain kinds of disorders. But electricity also will go in all directions -- the path of least resistance -- which is where that phrase, in part, comes from, and will also affect normal circuits, as well as the abnormal ones you want to fix. So again, we're sent back to the idea of ultraprecise control: Could we dial in information precisely where we want it to go?
Giờ đây một số người đã có được niềm an ủi từ những thiết bị điện tử mô phỏng được cấy vào não. Và đối với bệnh Parkinson, cấy ốc tai , việc này thực sự đã có thể mang tới một vài phương pháp chữa trị đối với những người bị những chứng rối loạn nhất định. Nhưng dòng điện cũng sẽ đi theo tất cả mọi hướng -- theo con đường điện trở nhỏ nhất, nơi xuất phát của một phần dòng điện. Và nó cũng ảnh hưởng tới các mạch bình thường cũng như các mạch bất thường mà bạn muốn điều trị. Nên chúng ta lại được đưa về với ý tưởng về điều khiển siêu chính xác. Liệu chúng ta có thể truyền thông tin tới nơi mà ta muốn một cách chính xác?
So, when I started in neuroscience 11 years ago -- I had trained as an electrical engineer and a physicist -- the first thing I thought about was, if these neurons are electrical devices, all we need to do is to find some way of driving those electrical changes at a distance. If we could turn on the electricity in one cell but not its neighbors, that'd give us the tool to activate and shut down these different cells to figure out what they do and how they contribute to the networks in which they're embedded. It would also allow us to have the ultraprecise control we need to fix the circuit computations that have gone awry.
Vì vậy, khi tôi bắt đầu học thần kinh học 11 năm trước đây, Tôi đã được đào tạo như một kỹ sư điện và một nhà vật lý, và điều đầu tiên tôi nghĩ là về, nếu những tế bào thần kinh là các cấu kiện điện tử, thì việc mà chúng ta cần làm là tìm một cách nào đó để thay đổi những hiện tượng điện từ bên ngoài. Nếu chúng ta có thể bật điện trong một tế bào, nhưng không ảnh hưởng tới những tế bào lân cận, thì việc đó sẽ trao cho chúng ta công cụ mà ta cần để kích hoạt và vô hiệu hóa những tế bào khác nhau, hiểu được những tế bào đó có hoạt động gì và vai trò của chúng đối với mạng lưới mà chúng tồn tại trong đó. và bên cạnh đó việc này cũng cho phép chúng ta có đc sự kiểm soát siêu chính xác mà chúng ta cần để sắp xếp lại các tính toán mạch đã bị sai lệch
Now, how are we going to do that? Well, there are many molecules that exist in nature which are able to convert light into electricity. You can think of them as little proteins that are like solar cells. If we install these molecules in neurons somehow, then these neurons would become electrically drivable with light, and their neighbors, which don't have this molecule, would not. There's one other magic trick you need to make this happen: the ability to get light into the brain. The brain doesn't feel pain. Taking advantage of all the effort that's gone into the internet, telecommunications, etc., you can put optical fibers connected to lasers to activate -- in animal models, for example, in preclinical studies -- these neurons and see what they do.
Vậy làm thế nào để chúng ta có thể thực hiện được điều đó? Cũng có nhiều phân tử tồn tại trong tự nhiên, có thể cho phép chuyển đổi ánh sáng thành điện năng. Bạn có thể nghĩ chúng như những phân tử protein nhỏ bé giống như pin mặt trời. Nếu chúng ta có thể cấy các phân tử này vào tế bào thần kinh, thì những nơ-ron này sẽ trở thành điều khiển về mặt điện được bằng ánh sáng. Và những tế bào lân cận không có các phân tử nhạy sáng sẽ không bị ảnh hưởng. Có một thủ thuật khác mà bạn cần để biến điều này thành sự thật, và đó chính là khả năng truyền ánh sáng tới não bộ. Và để làm việc đó -- não bộ không bị tổn thương -- bạn có thể đặt -- tận dụng lợi thế của tất cả những thành tựu dùng trong lĩnh vực Internet và viễn thông tin liên lạc v...v... -- các sợi quang được kết nối với thiết bị laser mà bạn có thể sử dụng để kích hoạt, ví như trong các động vật thí nghiệm, hay trong nghiên cứu tiền lâm sàng, các nơ-ron và xem chúng có phản ứng gì.
So how do we do this? Around 2004, in collaboration with Georg Nagel and Karl Deisseroth, this vision came to fruition. There's a certain alga that swims in the wild, and it needs to navigate towards light in order to photosynthesize optimally. And it senses light with a little eyespot, which works not unlike how our eye works. In its membrane, or its boundary, it contains little proteins that indeed can convert light into electricity. These molecules are called channelrhodopsins. And each of these proteins acts just like that solar cell that I told you about. When blue light hits it, it opens a little hole and allows charged particles to enter the eyespot; that allows this eyespot to have an electrical signal, just like a solar cell charging a battery.
Vậy chúng ta có thể làm đc điều đó bằng cách nào? Trong năm 2004, với sự hợp tác cùng Gerhard Nagel và Karl Deisseroth, tiềm năng này đã trở thành sự thật. Có một loại tảo nhất định trong tự nhiên, và nó cần hướng về ánh sáng để có thể quang hợp 1 cách tối ưu. Và chúng cảm nhận ánh sáng bằng những "đốm mắt" nhỏ, chúng hoạt động không giống mới mắt của chúng ta. Trong màng tế bào của chúng, hoặc vỏ của chúng, có chứa các phân tử protein nhỏ mà thực sự có thể chuyển đổi ánh sáng thành điện năng. Vì vậy, các phân tử này được gọi là channelrhodospins. Và mỗi phân tử protein này hoạt động như các tế bào mặt trời mà tôi đã nói lúc trước. Khi ánh sáng xanh làm nóng chúng,chúng sẽ mở ra 1 lỗ hổng nhỏ và cho phép các hạt nhiễm điện thâm nhập vào "đốm mắt". Và điều này làm cho những "đốm mắt" có các tín hiệu điện giống như việc sạc pin bằng năng lượng mặt trời
So what we need to do is take these molecules and somehow install them in neurons. And because it's a protein, it's encoded for in the DNA of this organism. So all we've got to do is take that DNA, put it into a gene therapy vector, like a virus, and put it into neurons. And this was a very productive time in gene therapy, and lots of viruses were coming along, so this turned out to be fairly simple. Early in the morning one day in the summer of 2004, we gave it a try, and it worked on the first try. You take this DNA and put it into the neuron. The neuron uses its natural protein-making machinery to fabricate these little light-sensitive proteins and install them all over the cell, like putting solar panels on a roof. And the next thing you know, you have a neuron which can be activated with light. So this is very powerful.
Vì thế việc chúng tôi cần làm là lấy những phân tử đó và cấy chúng vào các nơ-ron. Và bởi vì chúng là những phân tử protein nên DNA của chúng đã đc mã hóa. Vì thế việc tất cả chúng tôi cần làm là lấy các DNA này đặt nó vào một liệu pháp gen trung gian, giống như virus, và đặt nó vào các nơ-ron. Thời kì này là quãng thời gian mà liệu pháp gen phát triển mạnh, và rất nhiều chủng loại virus xuất hiện. Nên điều này trở thành một việc vô cùng dễ dàng để thực hiện. Vào 1 buổi sáng sớm mùa hè năm 2004, chúng tôi đã thử nghiệm điều đó và nó đã thành công ngay ở lần thử đầu tiên. Bạn lấy DNA này và đặt vào các tế bào thần kinh. Nơ-ron sử dụng cơ chế tạo protein tự nhiên để tạo ra những protein nhạy sáng nhỏ bé này và cấy chúng lên toàn bộ tế bào, giống như việc lắp đặt tấm pin năng lượng mặt trời lên mái nhà vậy Và điều tiếp theo mà bạn biết, nếu bạn có 1 tế bào thần kinh mà có thể hoạt động với ánh sáng. thì đây là một công cụ vô cùng mạnh mẽ.
One of the tricks you have to do is figure out how to deliver these genes to the cells you want and not all the other neighbors. And you can do that; you can tweak the viruses so they hit some cells and not others. And there's other genetic tricks you can play in order to get light-activated cells. This field has now come to be known as "optogenetics." And just as one example of the kind of thing you can do, you can take a complex network, use one of these viruses to deliver the gene just to one kind of cell in this dense network. And then when you shine light on the entire network, just that cell type will be activated.
Một trong những thủ thuật bạn phải làm là tìm ra cách để đưa các gen này tới các tế bào mà bạn muốn. mà không phải là những tế bào lân cận. Và bạn có thể làm được điều đó; bạn có thể biến đổi các virus sao cho chúng chỉ xâm nhập vào một số tế bào chứ không phải các tế bào khác. Và còn một thủ thuật di truyền học mà bạn có thể sử dụng để lấy được các tế bào quang hoạt. Lĩnh vực này ngày này được gọi là quang di truyền học (optogenetics). Và chỉ thêm một ví dụ về những việc mà bạn có thể làm, bạn có thể lấy một mạng lưới phức tạp, sử dụng một trong những loại virus này để vận chuyển gen tới chỉ một loại tế bào trong mạng lưới dày đặc này. Tiếp đến khi mà bạn chiếu sáng lên toàn bộ mạng lưới, thì chỉ loại tế bào đã cấy sẽ được kích hoạt.
For example, let's consider that basket cell I told you about earlier, the one that's atrophied in schizophrenia and the one that is inhibitory. If we can deliver that gene to these cells -- they won't be altered by the expression of the gene, of course -- then flash blue light over the entire brain network, just these cells are going to be driven. And when the light turns off, these cells go back to normal; there don't seem to be adverse events. Not only can you study what these cells do, what their power is in computing in the brain, you can also use this to try to figure out if we could jazz up the activity of these cells if indeed, they're atrophied.
Ví dụ, chúng ta hãy xem xét lại loại tế bào xô (basket cell) mà tôi đã nói với các bạn trước đó -- loại tế bào mà bị teo lại trong bệnh tâm thần phân liệt và gây ức chế. Nếu chúng ta có thể đưa gen đó tới các tế bào này -- và tất nhiên các tế bào sẽ không bị thay thế bởi gen mà chúng ta đưa tới -- rồi nháy sáng xanh lên toàn bộ mạng lưới của não, chỉ những tế bào được cấy ghép này sẽ bị ảnh hưởng. Và khi ánh sáng không còn nữa, những tế bào này quay lại trạng thái bình thường, vì vậy chúng không có vẻ phản ứng chống lại việc cấy ghép. Bạn không những sử dụng phương pháp này để nghiên cứu chức năng, vai trò của các tế bào này trong việc tính toán của não bộ, mà bạn còn có thể sử dụng phương pháp này để biết được -- có lẽ chúng ta nên kích thích hoạt động của các tế bào này, nếu chúng thực sự bị teo.
I want to tell you some short stories about how we're using this both at the scientific clinical and preclinical levels. One of the questions that we've confronted is: What signals in the brain mediate the sensation of reward? Because if you could find those, those would be some of the signals that could drive learning; the brain will do more of what got that reward. These are also signals that go awry in disorders such as addiction. So if we could figure out what cells they are, we could maybe find new targets for which drugs can be designed or screened against or maybe places where electrodes could be put in for people who have severe disability. To do that, we came up with a very simple paradigm in collaboration with the Fiorillo group, where, if the animal goes to one side of this little box, it gets a pulse of light. And we'll make different cells in the brain sensitive to light. If these cells can mediate reward, the animal should go there more and more. And that's what happens.
Bây giờ tôi muốn kể cho các bạn nghe 1 vài câu chuyện ngắn về việc chúng tôi đã sử dụng phương pháp này, cả ở mức độ khoa học, lâm sàng và tiền lâm sàng. Một trong những câu hỏi mà chúng tôi phải đối mặt đó là tìn hiệu nào trong não mang tới cảm giác được khen thưởng? Bởi vì nếu bạn có thể tìm ra được những tín hiệu này, thì đó sẽ là những tín hiệu điều khiển việc học hỏi. Não bộ sẽ làm việc nhiều hơn mỗi khi nó nhận được sự khen thưởng. Và có cả những tín hiệu bị sai lệch ở các rối loạn như nghiện. Vì thế nếu chúng ta có thể tìm ra những tế bào đó là loại nào, chúng ta có thể tìm được những mục tiêu mới mà có thể sử dụng để kiểm soát hay chống lại chất gây nghiện, hay sử dụng để thay thế các điện cực đặt bên trong cho những người có khuyết tật rất nghiêm trọng. Để làm được điều đó, chúng tôi đã nảy ra ý tưởng với 1 mô hình đơn giản trong khi hợp tác vs nhóm Fiorella, nơi một phía của chiếc hộp nhỏ này, nếu con vật đi tới đó, nó sẽ nhận được một xung ánh sáng để làm cho những tế bào khác nhau trong não nhạy cảm với ánh sáng. cho nên nếu những tế bào này sinh ra cảm giác khen thưởng, thì con vật sẽ đi tới góc đó nhiều hơn. Và nếu đó là điều xảy ra,
The animal goes to the right-hand side and pokes his nose there and gets a flash of blue light every time he does it. He'll do that hundreds of times. These are the dopamine neurons, in some of the pleasure centers in the brain. We've shown that a brief activation of these is enough to drive learning. Now we can generalize the idea. Instead of one point in the brain, we can devise devices that span the brain, that can deliver light into three-dimensional patterns -- arrays of optical fibers, each coupled to its own independent miniature light source. Then we can try to do things in vivo that have only been done to date in a dish, like high-throughput screening throughout the entire brain for the signals that can cause certain things to happen or that could be good clinical targets for treating brain disorders.
con vật này sẽ đi tới phải bên phải và gãi gãi mũi nó ở đó, và nó nhận được một chớp sáng xanh lỗi lần nó làm điều đó. Nó sẽ làm việc đó hàng trăm lần. Có các nơ-ron dopamine, mà một số bạn có thể đã biết chúng trong một số các trung tâm khoái cảm trong não. Chúng tôi đã chỉ ra rằng một hành động ngắn này thực chất là đủ để kích thích việc học. Bây giờ chúng ta có thể khái quát ý tưởng. Thay vì chỉ kiểm soát một điểm trên não, chúng ta có thể tạo ra các thiết bị bao quát cả não bộ, mà có thể đưa ánh sáng vào theo không gian ba chiều -- hệ thống những sợi quang, được kết nối với từng nguồn sáng nhỏ riêng biệt. Và rồi chúng ta có thể thí nghiệm trên các tế bào cô lập mà chỉ được làm trên đĩa ngày nay -- như kiểm tra thông lượng cao trên toàn bộ não đối với các tín hiệu mà có thể làm một số thứ xảy ra. Hoặc chúng có thể là những mục tiêu để điều trị rối loạn về não.
One story I want to tell you about is: How can we find targets for treating post-traumatic stress disorder, a form of uncontrolled anxiety and fear? One of the things that we did was to adopt a very classical model of fear. This goes back to the Pavlovian days. It's called Pavlovian fear conditioning, where a tone ends with a brief shock. The shock isn't painful, but it's a little annoying. And over time -- in this case, a mouse, which is a good animal model, commonly used in such experiments -- the animal learns to fear the tone. It will react by freezing, sort of like a deer in the headlights. Now the question is: What targets in the brain can we find that allow us to overcome this fear? So we play that tone again, after it's been associated with fear. But we activate different targets in the brain, using that optical fiber array I showed on the previous slide, in order to try and figure out which targets can cause the brain to overcome that memory of fear.
Và 1 câu chuyện tôi muốn kể cho các bạn nghe là về việc chúng tôi tìm ra đích cho việc điều trị căng thẳng tâm lý sau sang chấn như thế nào -- một hình thức của sự lo lắng và sợ hãi không kiểm soát. Và một trong những việc mà chúng tôi đã làm là sử dụng một kiểu sợ hãi rất cổ điển. Điều này trở lại với thời kì Pavlovian (Phản ứng có điều kiện). Nó được gọi là điều kiện sợ hãi Pavlovian -- khi mà một âm thanh kết thúc cùng với một cơn sốc ngắn. Sốc không phải là đau đớn, nhưng nó đem lại 1 chút khó chịu. Và theo thời gian - trong trường hợp này, một con chuột, là 1 động vật thí nghiệm hiệu quả, chúng thường được dùng trong các thí nghiệm như vậy -- con vật học được nỗi sợ hãi khi nghe âm thanh đó. Con vật sẽ phản ứng bằng cách đứng lại, kiểu giống với con nai trước ánh đèn pha ô tô. Câu hỏi được đặt ra chúng ta tìm được vùng nào trong bộ não mà giúp ta vượt qua được sự sợ hãi này? Nên việc chúng tôi làm là chúng tôi cho phát lại âm thanh đó sau khi nó đã được kết hợp với nỗi sợ hãi. Nhưng chúng tôi kích hoạt một số mục tiêu trong não, các mục tiêu khác nhau, sử dụng hệ thống sợi quang mà tôi đã nói với bạn về trong slide trước đó, để thử và tìm ra mục tiêu nào có thể làm cho não bộ vượt qua được kí ức về sự sợ hãi.
This brief video shows you one of these targets that we're working on now. This is an area in the prefrontal cortex, a region where we can use cognition to try to overcome aversive emotional states. The animal hears a tone. A flash of light occurs. There's no audio, but you see that the animal freezes -- the tone used to mean bad news. There's a little clock in the lower left-hand corner. You can see the animal is about two minutes into this. This next clip is just eight minutes later. And the same tone is going to play, and the light is going to flash again. OK, there it goes. Right ... now. And now you can see, just 10 minutes into the experiment, that we've equipped the brain, by photoactivating this area, to overcome the expression of this fear memory.
Đoạn video ngắn này sẽ cho bạn thấy 1 trong những mục tiêu trên não bộ mà chúng tôi đang nghiên cứu. Đây là một khu vực trong vỏ não trước trán, vùng mà chúng sử dụng tri thức cho việc thử vượt qua trạng thái cảm xúc ác cảm. Và con vật sẽ được nghe một âm thanh -- và một chớp sáng sẽ được bật cùng lúc. Ở đây không có âm thanh, nhưng các bạn có thể thấy con vật đứng im. Âm thanh này từng có nghĩ là điều không hay sẽ tới. Và có một chiếc đồng hò nhỏ ở góc dưới phía bên trái, nên bạn có thể thấy con vật ở trong tình trạng này khoảng 2 phút. Và trong clip kế tiếp là chỉ 8 phút sau đó. Và cũng âm thanh đó được phát ra, và chớp sáng sẽ lại chớp. Được rồi, nó đây. Ngây bây giờ. Và giờ các bạn có thể thấy, chỉ 10 phút trong thí nghiệm, mà chúng tôi đã trang bị bộ não bằng quang hoạt một vùng để khắc phục biểu hiện của những kí ức sợ hãi.
Over the last couple years, we've gone back to the tree of life, because we wanted to find ways to turn circuits in the brain off. If we could do that, this could be extremely powerful. If you can delete cells for a few milliseconds or seconds, you can figure out what role they play in the circuits in which they're embedded. We surveyed organisms from all over the tree of life -- every kingdom of life but animals; we see slightly differently. We found molecules called halorhodopsins or archaerhodopsins, that respond to green and yellow light. And they do the opposite of the molecule I told you about before, with the blue light activator, channelrhodopsin.
Trong vài năm gần đây, chúng tôi tôi đã trở lại nghiên cứu cây sự sống (tree of life), bởi vì chúng tôi muốn tìm các cách để tắt các mạch trong não bộ. Nếu chúng tôi có thể làm điều đó, thì đó sẽ là một sức mạnh to lớn. Nếu bạn có thể vô hiệu hóa các tế bào chỉ cho một vài phần nghìn giây hoặc vài giây, bạn có phát hiện ra vai trò cần thiết của chúng trong các mạch mà chúng có mặt. Và chúng tôi đã và đang nghiên cứu các tế bào trên toàn bộ cây sự sống -- ở mỗi vương quốc của sự sống ngoại trừ động vật, chúng tôi thấy hơi khác nhau. Và chúng tôi phát hiện tất cả các loại phân tử, chúng được gọi là halorhodopsins hoặc archaerhodopsins, đều phản ứng lại với ánh sáng xanh và vàng Và chúng làm điều ngược lại với phân tư có channelrhodopsin kích hoạt khi có ánh sáng xanh mà tôi đã nói với bạn trước đó.
Let's give an example of where we think this is going to go. Consider, for example, a condition like epilepsy, where the brain is overactive. Now, if drugs fail in epileptic treatment, one of the strategies is to remove part of the brain, but that's irreversible, and there could be side effects. What if we could just turn off that brain for the brief amount of time until the seizure dies away, and cause the brain to be restored to its initial state, like a dynamical system that's being coaxed down into a stable state? This animation tries to explain this concept where we made these cells sensitive to being turned off with light, and we beam light in, and just for the time it takes to shut down a seizure, we're hoping to be able to turn it off. We don't have data to show you on this front, but we're very excited about this.
Ví dụ cho thấy ý kiến của chúng tôi về hướng phát triển của điều này. Xét ví dụ với bệnh động kinh, mà ở bệnh này, não hoạt động quá mức. Nếu sử dụng thuốc thất bại trong việc điều trị động kinh, thì một trong những cách làm là loại bỏ một phần của bộ não. Nhưng việc này rõ ràng không thể trả lại trạng thái ban đầu, và có thể có các tác dụng phụ. Điều gì xảy ra nếu chúng ta có thể dừng hoạt động của não trong một thời gian ngắn, cho đến khi cơn động kinh hết đi, và giúp não bộ trở lại trạng thái ban đầu của nó -- kiểu như một hệ thống động học được xoa dịu xuống trạng thái ổn định. Đoạn hoạt họa sâu sẽ giải thích khái niệm này chúng tôi làm những tế bào này sẽ bị tắt khi có ánh sáng, và chúng tôi chiếu sáng vào, và chỉ trong thời gian đủ để cắt cơn, chúng tôi hi vọng rằng có thể tắt được chúng đi. Và mặc dù chúng tôi không có dữ liệu để cho các bạn thấy ở đây, nhưng chúng tôi rất nhiệt huyết trong việc này.
I want to close on one story, which we think is another possibility, which is that maybe these molecules, if you can do ultraprecise control, can be used in the brain itself to make a new kind of prosthetic, an optical prosthetic. I already told you that electrical stimulators are not uncommon. Seventy-five thousand people have Parkinson's deep-brain stimulators implanted, maybe 100,000 people have cochlear implants, which allow them to hear. Another thing -- you've got to get these genes into cells. A new hope in gene therapy has been developed, because viruses like the adeno-associated virus -- which probably most of us around this room have; it doesn't have any symptoms -- have been used in hundreds of patients to deliver genes into the brain or the body. And so far, there have not been serious adverse events associated with the virus.
Giờ tôi muốn kết thúc bằng một câu chuyện, mà chúng tôi nghĩ là một khả năng khác -- có thể các phân tử này, nếu bạn có thể kiểm soát siêu chính xác, có thể dùng được trong não để tạo nên 1 phương pháp lắp bộ phận giả,quang học giả. Như tôi đã nói rằng sự kích thích điện là không giống nhau. 75,000 người mắc Prrkinson's được cấy ghép các vật kích thích sâu trong não. Khoảng 100,000 người cấy ốc tai, mà cho phép họ có thể nghe được. Có một việc khác, đó là bạn phải ghép các gen này vào các tế bào. Và 1 niềm hi vọng mới về liệu pháp Gen đang được phát triển bởi vì virus cũng giống như virus liên quan tới các tuyến (adeno-associated virus) mà có thể hầu hết chúng ta trong phòng này đang mang trên người, và nó không có bất cứ triệu chứng gì, khi được áp dụng cho hàng trăm bệnh nhân để chuyển Gen vào não bộ hay cơ thể Và cho đến nay, không có 1 triệu chứng bất lợi nghiêm trọng nào liên quan đến virus.
There's one last elephant in the room: the proteins themselves, which come from algae, bacteria and funguses and all over the tree of life. Most of us don't have funguses or algae in our brains, so what will our brain do if we put that in? Will the cells tolerate it? Will the immune system react? It's early -- these haven't been done in humans yet -- but we're working on a variety of studies to examine this. So far, we haven't seen overt reactions of any severity to these molecules or to the illumination of the brain with light. So it's early days, to be upfront, but we're excited about it.
Có một điều quan trong cuối cùng, đó chính là các protein, mà được lấy từ tảo và vi khuẩn và nấm, và toàn bộ cây sự sống. Hầu hết ta không có nấm hoặc các loại tảo trong não, vậy não của chúng sẽ phản ứng thế nào nếu chúng ta đặt nấm và tảo vào? Các tế bào sẽ chịu đựng được? Liệu hệ thống miễn dịch sẽ phản ứng? Ở những thời kì đầu này -- những phương pháp này chưa được áp dụng lên người -- nhưng chúng tôi đang có những nghiên cứu đa dạng để thử và trải nghiệm điều này. Và cho đến nay chúng ta chưa thấy phản ứng công khai về mức độ nghiêm trọng nào đối với những phân tử này hay đối với sự chiếu sáng bộ não bằng ánh sáng. Thành thật mà nói đây mới chỉ là những buổi ban đầu, nhưng chúng tôi vô cùng nhiệt huyết với nó.
I wanted to close with one story, which we think could potentially be a clinical application. Now, there are many forms of blindness where the photoreceptors -- light sensors in the back of our eye -- are gone. And the retina is a complex structure. Let's zoom in on it so we can see it in more detail. The photoreceptor cells are shown here at the top. The signals that are detected by the photoreceptors are transformed via various computations until finally, the layer of cells at the bottom, the ganglion cells, relay the information to the brain, where we see that as perception. In many forms of blindness, like retinitis pigmentosa or macular degeneration, the photoreceptor cells have atrophied or been destroyed. Now, how could you repair this? It's not even clear that a drug could cause this to be restored, since there's nothing for the drug to bind to. On the other hand, light can still get into the eye. The eye is still transparent and you can get light in. So what if we could take these channelrhodopsins and other molecules and install them on some of these other spared cells and convert them into little cameras? And because there are so many of these cells in the eye, potentially, they could be very high-resolution cameras.
Tôi muốn kết thúc bằng một câu chuyện, mà chúng tôi nghĩ rằng có thể có khả năng là một ứng dụng lâm sàng. Hiện nay có nhiều hình thức của bệnh mù khi mà các tế bào cảm quang, các cảm biến sáng tự nhiên mà nằm ở phía sau mắt chúng ta, bị mất. Tất nhiên, võng mạc là một cấu trúc phức tạp. Hãy phóng to nó để mọi người có thể nhìn thấy cụ thể hơn. các tế bào cảm quang có thể thấy ở đây, ngay phía trên, và rồi các tín hiệu được các cảm quang thu nhận và được chuyển hóa bởi sự tính toán đa dạng, cho đến lớp tế bào ở dưới cùng, các tế bào hạch, chuyển tiếp thông tin đến não, nơi mà chúng ta hiểu là tri giác. Trong nhiều dạng của bệnh mù, như viêm võng mạc sắc tố, hoặc thoái hóa điểm vàng, các tế bào cảm quang bị teo hoặc bị phá hủy. Vậy làm sao để điều trị tình trạng này? Thậm chí không rõ ràng là một loại thuốc nào có thể chữa được, bởi vì không có gì để cho các loại thuốc gắn kết vào. Mặt khác, mắt vẫn có thể nhìn thấy được ánh sáng. Ánh sáng vẫn còn rõ rệt và bạn có thể nhận được ánh sáng. Nên sẽ thế nào nếu chúng ta chỉ lấy những channelrhodopsins này và các phân tử khác và cấy chúng lên một vài trong những tế bào dự trữ khác và chuyển chúng thành những máy quay nhỏ bé. Bởi vì có nhiều tế bào trong mắt chúng có khả năng là những chiếc máy ảnh với có độ phân giải cao.
This is some work that we're doing, led by one of our collaborators, Alan Horsager at USC, and being sought to be commercialized by a start-up company, Eos Neuroscience, which is funded by the NIH. What you see here is a mouse trying to solve a six-arm maze. There's a bit of water to motivate the mouse to move or he'll just sit there. The goal of this maze is to get out of the water and go to a little platform that's under the lit top port. Mice are smart, so this one solves the maze eventually, but he does a brute-force search. He's swimming down every avenue until he finally gets to the platform. He's not using vision to do it. These different mice are different mutations that recapitulate different kinds of blindness that affect humans. So we're being careful in trying to look at these different models so we come up with a generalized approach.
Đó là một vài công việc mà chúng tôi đang thực hiện. Được thực hiện dưới sự chỉ đảo bởi một trong những cộng tác viên của chúng tôi, Alan Horsager ở USC, và đang trong tiến trình thương mại hóa bởi công ty Eos Neuroscience, gây quỹ bởi NIH. Và bạn đang thấy ở đây là một con chuột đang giải một mê cung. Đó là một mê cung 6 cánh. Và có một chút nước trong mê cung để ép con chuột di chuyển, nếu không nó sẽ chỉ ngồi một chỗ. Và tất nhiên mục đích của mê cung này là làm sao ra khỏi nước và đi tới cái bệ nhỏ đó là ở phía dưới. Con chuột khá là thông minh, nên cuối cùng nó có thể giải được ma trân này, nhưng nó tìm theo kiểu dò từng cửa (brute-force search) Nó bơi xuống từng cửa cho tới khi nó tìm đến được cái bệ. Nên nó không chỉ sử dụng thị giác để làm điều đó. Con chuột này có sự biến đổi khác mà biểu thị cho các loại mù lòa ở con người. Vì thế mà chúng ra phải hết sức cẩn thận khi thử nghiệm trên những vật thí nghiêm khác nhau này, và vì thế chúng tôi đưa ra một phương pháp tiếp cận tổng quát.
So how can we solve this? We'll do exactly what we outlined in the previous slide. We'll take these blue light photo sensors and install them onto a layer of cells in the middle of the retina in the back of the eye and convert them into a camera -- just like installing solar cells all over those neurons to make them light-sensitive. Light is converted to electricity on them. So this mouse was blind a couple weeks before this experiment and received one dose of this photosensitive molecule on a virus. And now you can see, the animal can indeed avoid walls and go to this little platform and make cognitive use of its eyes again. And to point out the power of this: these animals can get to that platform just as fast as animals that have seen their entire lives. So this preclinical study, I think, bodes hope for the kinds of things we're hoping to do in the future.
Vậy bằng cách nào mà chúng ta có thể giải quyết được điều này? Chúng tôi đang làm chính xác những gì đã được vạch từ slide trước Chúng tôi sẽ lấy những cảm biến với ánh sáng xanh này và cấy chúng lên một lớp các tế bào ở giữa võng mạc ở phía sau của mắt và chuyển chúng thành một chiếc máy ảnh. Giống như việc đặt các tấm pin mặt trời trên những tế bào thần kinh để làm cho chúng nhạy sáng. ánh sáng được chuyển hóa thành điện trên chúng. Con chuột này đã bị mù vài tuần trước thí nghiệm này và được nhận một liều các phân tử nhạy sáng qua virus. Và giờ các bạn có thể thấy, con vật đã tránh các bức tường và đi tới cái bệ và rút ra kinh nghiệm sử dụng mắt lần nữa. Và để chỉ ra sức mạnh của điều này: những con vật mù có thể đi tới bệ nhanh như Nghiên cứu tiền lam sáng này, theo tôi, báo trước hy vọng cho những thứ như thế này chúng toi hy vọng có thể làm được điều này trong tương lai
We're also exploring new business models for this new field of neurotechnology. We're developing tools and sharing them freely with hundreds of groups all over the world for them to study and try to treat different disorders. Our hope is that by figuring out brain circuits at a level of abstraction that lets us repair them and engineer them, we can take some of these intractable disorders I mentioned earlier, practically none of which are cured, and in the 21st century, make them history.
Tóm lại, tôi muốn chỉ ra rằng chúng tôi cũng đang khám phá mô hình kinh doanh mới cho lĩnh vực thần kinh học. Chúng tôi đang phát triển những thiết bị này, nhưng chúng tôi chia sẻ miễn phí chúng với hàng trăm nhóm trên toàn thế giới, để mọi người có thể nghiên cứu và cố gắng điều trị các chứng rối loạn khác nhau. Và đó là hy vọng của chúng tôi, bằng cách tìm hiểu mạch não bộ ở mức độ mà cho phép chúng ta có thể sửa chữa và thiết kế chúng, chúng ta có thể đương đầu với các rối loạn mà tôi đã trình bày trước đó, trong thực tế chưa một bệnh nào đã chữa được, và trong thế kỉ 21 biến chúng thành quá khứ.
Thank you.
Cảm ơn.
(Applause)
(Vỗ tay)
Juan Enriquez: So some of this stuff is a little dense.
Một vài khái niệm vẫn hơi mơ hồ.
(Laughter)
(Tiếng cười)
But the implications of being able to control seizures or epilepsy with light instead of drugs and being able to target those specifically is a first step. The second thing that I think I heard you say is you can now control the brain in two colors, like an on-off switch.
Nhưng những ý tưởng về việc có thể kiểm soát sự lên cơn hay bệnh động kinh bằng ánh sáng thay vì bằng thuốc, và có thể nhắm tới chúng một cách chuyên biệt là điều đầu tiên. Điều thứ hai mà tôi nghĩ rằng anh đã nói đó là các anh giờ có thể điểu khiển bộ não theo 2 màu. giống như việc bật/tắt công tắc. Đúng như vậy
Ed Boyden: That's right.
Như vậy là mọi xung đi qua não có thể phiên thành mã nhị phân.
JE: Which makes every impulse going through the brain a binary code.
EB: Ồ, đúng vậy
EB: Right. With blue light, we can drive information, and it's in the form of a one. And by turning things off, it's more or less a zero. Our hope is to eventually build brain coprocessors that work with the brain so we can augment functions in people with disabilities.
Đó là ánh sáng xanh, chúng ta có thể điều chỉnh thông tin, và đó ở dạng của mức logic 1. Và khi tắt nó đi, nó giống mới mức logic 0. Vì vậy, hy vọng của chúng tôi là cuối cùng sẽ xây dựng được các bộ đồng xử lý với não mà có thể làm việc cùng với não, từ đó có thể cải thiện các chức năng ở người khuyết tật.
JE: And in theory, that means that, as a mouse feels, smells, hears, touches, you can model it out as a string of ones and zeros.
Và trên lí thuyết, điều này cũng có nghĩa khi một con chuột cảm nhận, đánh hơi, nghe, chạm, anh có thể mô hình nó ra như là xâu các bit nhị phân 0 và 1.
EB: Yeah. We're hoping to use this as a way of testing what neural codes can drive certain behaviors and certain thoughts and certain feelings and use that to understand more about the brain.
Đúng là như vậy. Chúng tôi hi vọng có thể dùng cách này để kiểm tra những mã thần kinh nào có thể điều khiển một số hành vi cùng 1 số ý nghĩ và cảm giác để hiểu hơn về bộ não.
JE: Does that mean that someday you could download memories and maybe upload them?
Có phải điều đó có nghĩa rằng, một ngày nào đó anh có thể tải về kí ức và có lẽ là tải chúng lên?
EB: That's something we're starting to work on very hard. We're now working on trying to tile the brain with recording elements, too, so we can record information and then drive information back in -- sort of computing what the brain needs in order to augment its information processing.
Đó là điều khiến chúng tôi làm việc chăm chỉ. Hiện tại thì chúng tôi đang làm một vài công ciệc mà ở đó chúng tôi đang cố gắng lát não bộ bằng các yếu tố ghi nhớ. Vì vậy, chúng ta có thể ghi lại thông tin và sau đó đưa chúng quay trở lại -- kiểu tính toán mà não bộ cần nhằm để tăng thêm tính xử lý thông tin bộ não.
JE: Well, that might change a couple things. Thank you.
JE: Điều đó sẽ thay đổi được một số thứ. Cảm ơn anh. (EB: Cảm ơn.)
EB: Thank you.
(Vỗ tay)
(Applause)