Think about your day for a second. You woke up, felt fresh air on your face as you walked out the door, encountered new colleagues and had great discussions and felt in awe when you found something new. But I bet there's something you didn't think about today, something so close to home, you probably don't think about it very often at all. And that's that all those sensations, feelings, decisions and actions are mediated by the computer in your head called your brain.
Bir dakikalığına bugününüzü bir gözden geçirin. Kalktınız, kapıdan dışarı çıkarken ferah bir esinti vurdu yüzünüze, yeni meslektaşlar edindiniz ve güzel tartışmalarda bulundunuz, ve yeni bir şey öğrendiğinizde dehşetli bir hayranlık hissettiniz. Ama bahse girerim bugün hakkında düşünmediğiniz bir şey var-- size çok içten gelen bir yakınlıkta muhtemelen sık sık düşünmediğiniz bir şey. Bu, bütün hislerinizin, kararlarınızın, hareketlerinizin kafanızdaki bilgisayar aracılığyla yönetildiği şeyin ismi beyindir.
Now, the brain may not look like much from the outside -- a couple pounds of pinkish-gray flesh, amorphous. But the last 100 years of neuroscience have allowed us to zoom in on the brain and to see the intricacy of what lies within. And they've told us that this brain is an incredibly complicated circuit made out of hundreds of billions of cells called neurons. Now, unlike a human-designed computer, where there's a fairly small number of different parts, and we know how they work because we humans designed them, the brain is made out of thousands of different kinds of cells, maybe tens of thousands. They come in different shapes; they're made out of different molecules; they project and connect to different brain regions. They also change in different ways in different disease states.
Beyin dışarıdan göründüğü haline fazla benzemeyebilir -- pembemsi-gri bir çift et parçası biçimsiz-- fakat son yüzyıllların nörolojisi beyne yakından bakabilmemizi ve içinde yatan karmaşıklığı gözlemleyebilmemizi sağladı. Ve beynin inanılmaz derecede karmaşık bir devre olduğunu yüz milyarlarca nöron denilen hücrelerden oluştuğunu anlattılar. Bir insan tarafından dizayn edilmiş, çok az sayıda farklı parçaların olduğu bir bilgisayarın aksine-- bunların işleyişini biliriz çünkü onları biz tasarladık-- beyin binlerce çeşit hücreden meydana gelir belki on binlerce. Farklı şekillere girerler; farklı moleküllerden oluşmuşlardır; ve beynin farklı yerlerine bağlanarak görev alırlar. Ve aynı zamanda, geçirilen hastalığa göre farklı davranırlar.
Let's make it concrete. There's a class of cells, a fairly small cell, an inhibitory cell, that quiets its neighbors. It's one of the cells that seems to be atrophied in disorders like schizophrenia. It's called the basket cell. And this cell is one of the thousands of kinds of cell that we're learning about. New ones are being discovered every day. As just a second example: these pyramidal cells, large cells, can span a significant fraction of the brain. They're excitatory. And these are some of the cells that might be overactive in disorders such as epilepsy. Every one of these cells is an incredible electrical device. They receive inputs from thousands of upstream partners and compute their own electrical outputs, which then, if they pass a certain threshold, will go to thousands of downstream partners. And this process, which takes just a millisecond or so, happens thousands of times a minute in every one of your 100 billion cells, as long as you live and think and feel.
Bunu biraz somutlaştıralım. Bir hücre sınıfı var, orta derece büyüklükte, komşularını durgunlaştıran indirgeyici bir hücre. Bu, şizofrenide olduğu gibi çökertilmiş hücrelerden biri gibi. Bu hücrenin ismi basket hücresi. Ve bu hücre keşfetmekte olduğumuz binlerce hücreden bir tanesi. Her geçen gün yeni hücreler keşfediliyor. İkinci bir örnek olarak: piramit hücreleri var, büyük hücreler, beynin ciddi bir büyüklükteki kısmını kaplayabiliyorlar. Harekete geçirici nitelikteler. Ve bunlar sara gibi hastalıklarda fazlasıyla aktif olabilen hücrelerden. Bu hücrelerden her biri inanılmaz bir elektrik aleti. Yukarı akım eşlerinden girdi alarak kendi elektriksel çıktılarını hesaplıyorlar ve sonra eğer belli bir eşiği geçerlerse binlerce aşağı akım eşlerine gidiyorlar. Ve bu süreç yalnızca bir milisaniyede oluyor, veya bir dakikada binlerce defa 100 milyar hücrenizin her birinde, yaşadığınız, düşündüğünüz,
So how are we going to figure out what this circuit does?
ve hissettiğiniz sürece.
Ideally, we could go through this circuit and turn these different kinds of cell on and off and see whether we could figure out which ones contribute to certain functions and which ones go wrong in certain pathologies. If we could activate cells, we could see what powers they can unleash, what they can initiate and sustain. If we could turn them off, then we could try and figure out what they're necessary for. And that's the story I'm going to tell you about today. And honestly, where we've gone through over the last 11 years, through an attempt to find ways of turning circuits and cells and parts and pathways of the brain on and off, both to understand the science and also to confront some of the issues that face us all as humans.
Peki bu devrenin ne yaptığını nasıl bulacağız? İdeal durumda, devrenin içine girebiliriz ve bu farklı hücreleri devre dışı bırakıp sonra tekrar devreye sokarak hangilerinin önemli fonksiyonlara sahip olduğunu, ve hangilerinin önemli hastalıklarda rol oynadığını çıkarabiliriz. Eğer aktif hücreler yapabilsedik, nasıl bir güce sahip olduklarını, neyi başlatıp neyi devam ettirdiklerini görebilirdik. Eğer onların işleyişini durdurabilseydik, onların ne için gerekli olduklarını bulmaya çalışabilirdik. Ve bugün size anlatacağım hikaye budur. Ve dürüstçe söylemek gerekirse, 11 yıldır bu işteyiz, beynin devrelerini, hücrelerini, parçalarını ve yolaklarını açıp kapayabilmek için yeni yollar bulma peşindeyiz; hem bilimi anlamak için hem de insanlığın sorunlarıyla yüzleşebilmek için.
Now, before I tell you about the technology, the bad news is that a significant fraction of us in this room, if we live long enough, will encounter, perhaps, a brain disorder. Already, a billion people have had some kind of brain disorder that incapacitates them. The numbers don't do it justice, though. These disorders -- schizophrenia, Alzheimer's, depression, addiction -- they not only steal away our time to live, they change who we are. They take our identity and change our emotions and change who we are as people.
Şimdi, teknolojiyi anlatmaya başlamadan önce, kötü haber şu ki, bu odadan büyük bir kısmımız, eğer ömrümüz yeterse, bir beyin rahatsızlığıyla karşılaşacağız belki. Şimdiden, bir milyar insan yeteneklerinin önüne geçen çeşitli beyin hastalıklarıyla karşı karşıya. Ama yine de bu sayı tam olarak kendini göstermiyor. Bu hastalıklar -- şizofreni, alzaymır, depresyon, bağımlılık -- vaktimizi çalmıyorlar, onlar bizi değiştiriyorlar; kimliğimizi ele geçirip duygularımızı değiştiriyorlar -- ve insan olarak kim olduğumuzu değiştiriyorlar.
Now, in the 20th century, there was some hope that was generated through the development of pharmaceuticals for treating brain disorders. And while many drugs have been developed that can alleviate symptoms of brain disorders, practically none of them can be considered to be cured. In part, that's because, if you think about it, we're bathing the brain in a chemical -- this elaborate circuit, made of thousands of different kinds of cell -- is being bathed in a substance. That's also why most of the drugs, not all, on the market can present some kind of serious side effect too.
Bugün 20. yüzyılda, beyin hastalıklarını düzeltmek adına kurulan bir eczacılık gelişimine umut bağlanmıştı. Ve beyin hastalıklarının belirtilerini azaltan yeni bir çok ilaç bulunurken, pratikte bu hastalıklardan hiç birinin tedavi edildiği düşünülemez. Bunun bir nedeni de beyne kimyasal banyosu yaptırıyor olmamız. Bu karmaşık devre binlerce farklı türde hücrenin bir madde içinde yıkandığını gösteriyor. Bu hepsi olmasa da piyasadaki ilaçların büyük çoğunluğunun neden ciddi türde yan etkiler gösterdiğinin de sebebi.
Now some people have gotten some solace from electrical stimulators that are implanted in the brain, for Parkinson's disease or cochlear implants. These have indeed been able to bring some kind of remedy to people with certain kinds of disorders. But electricity also will go in all directions -- the path of least resistance -- which is where that phrase, in part, comes from, and will also affect normal circuits, as well as the abnormal ones you want to fix. So again, we're sent back to the idea of ultraprecise control: Could we dial in information precisely where we want it to go?
Bugün bazı insanlar beyne yerleştirilen elektrikli uyarıcılarla huzur buluyorlar. Ve parkinson hastalığı için, Koklear implantlar, birçok çeşitli hastalıktaki insanlara gerçekten de çare olabiliyorlar. Fakat elektrik de, aynı şekilde, her yöne gidecek -- en dirençsiz olan yola da, bu terim bir parça da buradan geliyor. Ve aynı zamanda, onarmak istediğiniz anormal devrelerin yanında normal olanları da etkileyecek. Ve yeniden, oldukça mükemmel kontrol fikrimize geri döndürülüyoruz. Bilgiyi tam olarak gitmesini istediğimiz yere yönlendirebilir miyiz?
So, when I started in neuroscience 11 years ago -- I had trained as an electrical engineer and a physicist -- the first thing I thought about was, if these neurons are electrical devices, all we need to do is to find some way of driving those electrical changes at a distance. If we could turn on the electricity in one cell but not its neighbors, that'd give us the tool to activate and shut down these different cells to figure out what they do and how they contribute to the networks in which they're embedded. It would also allow us to have the ultraprecise control we need to fix the circuit computations that have gone awry.
11 yıll önce nöroloji bilimiyle ilgilenmeye başladığımda, bir elektrik mühendisi ve fizikçi olarak yetişmiştim, ve bunun hakkında düşündüğüm ilk şey şuydu, eğer nöronlar bir takım elektrik devreleriyse, tek ihtiyacımız olan şey, elektrik değişimlerini belli bir genişliğe yayan bir yol bulmak. Eğer bir hücrede elektriği açabilirsek, -komşu hücrelere dokunmadan- bu bize farklı hücreleri aktifleştirip kapatabilmek için, bu hücrelerin ne yaptıklarını ve içinde bulundukları ağlara nasıl katkı sağladıklarını bulabilmek için bize lazım olan aracı elde etmiş oluruz. Ve aynı zamanda bu, yanlış yöne giden devre hesaplamalarını sabitlememiz için gerekli olan mükemmel kontrole sahip olmamızı sağlayabilir.
Now, how are we going to do that? Well, there are many molecules that exist in nature which are able to convert light into electricity. You can think of them as little proteins that are like solar cells. If we install these molecules in neurons somehow, then these neurons would become electrically drivable with light, and their neighbors, which don't have this molecule, would not. There's one other magic trick you need to make this happen: the ability to get light into the brain. The brain doesn't feel pain. Taking advantage of all the effort that's gone into the internet, telecommunications, etc., you can put optical fibers connected to lasers to activate -- in animal models, for example, in preclinical studies -- these neurons and see what they do.
Peki bunu nasıl yapacağız? Doğada ışığı elektriğe çevirebilen birçok molekül var. Bunları solar hüceleri gibi küçük proteinler olarak düşünebilirsiniz. Eğer bu molekülleri bir şekilde nöronlara programlayabilirsek, bu nöronlar ışık altında elektrikle işler hale gelebilirler. Ve komşu hücreleri, bu moleküllere sahip olmadığı için gelmezler. Bütün bunları yapabilmenizin ve bu ışığı beyne alabilmenizin bir güzel püf noktası daha var. Ve bunu yapabilmek için -- internet ve iletişimler için harcanan eforlar sayesinde beyin siz acıyı koymadıkça acı hissetmez -- bu nöronları aktifleştirmede kullanabileceğiniz, mesela hayvan modelleri ve ön klinik çalışmalarda kullanılabilen, lazerlere bağlı optik fiberler koyabilirsiniz, ve bu sayede nöronların ne yaptığını görebilirsiniz.
So how do we do this? Around 2004, in collaboration with Georg Nagel and Karl Deisseroth, this vision came to fruition. There's a certain alga that swims in the wild, and it needs to navigate towards light in order to photosynthesize optimally. And it senses light with a little eyespot, which works not unlike how our eye works. In its membrane, or its boundary, it contains little proteins that indeed can convert light into electricity. These molecules are called channelrhodopsins. And each of these proteins acts just like that solar cell that I told you about. When blue light hits it, it opens a little hole and allows charged particles to enter the eyespot; that allows this eyespot to have an electrical signal, just like a solar cell charging a battery.
Öyleyse bunu nasıl yapacağız? 2004 yılı civarlarında Gerhard Nagel ve Karl Deisseroth ile yapılan işbirliğiyle bu öngörü meyve verdi. Rüzgarda yüzen bir tür alg var, verimli şekilde fotosentez yapabilmek için ışığa karşı gidip gelmesi gerekiyor. Ve gözlerimiz gibi işlemeyen küçük bir göz beneği sayesinde ışığı algılıyor. Bu zarda veya sınırlarında, ışığı gerçekten elektriğe çevirebilen küçük proteinler bulunuyor. Bu yüzden bu moleküller channelrhodopsin olarak isimlendiriliyorlar. Ve bunların her bir molekülü anlattığım solar hücreler gibi davranıyor. Mavi hücre ona isabet ettiğinde, küçük bir delik açılıyor ve yüklü parçaların göz beneğine girmesini sağlıyor. Ve bu göz beneğinin, tıpkı bataryayı şarj eden bir güneş hücresi gibi bir elektrik sinyaline sahip olmasını sağlıyor.
So what we need to do is take these molecules and somehow install them in neurons. And because it's a protein, it's encoded for in the DNA of this organism. So all we've got to do is take that DNA, put it into a gene therapy vector, like a virus, and put it into neurons. And this was a very productive time in gene therapy, and lots of viruses were coming along, so this turned out to be fairly simple. Early in the morning one day in the summer of 2004, we gave it a try, and it worked on the first try. You take this DNA and put it into the neuron. The neuron uses its natural protein-making machinery to fabricate these little light-sensitive proteins and install them all over the cell, like putting solar panels on a roof. And the next thing you know, you have a neuron which can be activated with light. So this is very powerful.
Bu noktada bizim yapmamız gereken şey, bu molekülleri alarak nöronlara çevirmek. Bu bir protein olduğundan organizmanın DNA'sında kodlanıyor. Bu yüzden bu DNA'yı alıp, virüs gibi bir gen terapi vektörüne koyarak, nöronlara yerleştirmek zorundayız. Bunlar üretken bir gen terapi zamanında olduğumuzun bir göstergesi, ve bir çok virüs meydana getiriliyor. Bu artık yapılması çok kolay bir hale geldi. 2004 yazının erken bir sabahında biz bunu denedik, ve ilk deneyişimizde işledi. Bu DNA'yı alıyorsunuz ve bir nörona koyuyorsunuz. Bu nöron doğal protein yapma mekanizmasını kullanarak ışığa duyarlı proteinleri işletiyor ve çatıya güneş paneli koyar gibi onları hücrenin her tarafına yerleştiriyor. Ve bildiğiniz bir sonraki şey, ışıkla aktifleşebilen bir nörona sahip olduğunuz. Bu gerçekten çok güçlü bir şey.
One of the tricks you have to do is figure out how to deliver these genes to the cells you want and not all the other neighbors. And you can do that; you can tweak the viruses so they hit some cells and not others. And there's other genetic tricks you can play in order to get light-activated cells. This field has now come to be known as "optogenetics." And just as one example of the kind of thing you can do, you can take a complex network, use one of these viruses to deliver the gene just to one kind of cell in this dense network. And then when you shine light on the entire network, just that cell type will be activated.
Yapmanız gereken bir önemli şey de, komşularına dokunmadan bu genleri istediğiniz hücrelere nasıl çevireceğinizi bulmak. Bunu yapabilirsiniz; virüslerde ufak bir değişiklik yapabilirsiniz ve onlar bu sayede yalnızca hedef hücrelere isabet edebilirler. Işıkla aktifleşen hücreler elde edebilmek için kurnazca oynayabileceğiniz başka genetik yollar da var. Bu alan, optogenetik olarak biliniyor. Ve yapabileceklerinize yalnızca bir misal olarak, karmaşık bir ağ alabilirsiniz, bu virüslerden birini kullanarak, onu bu yoğun ağdaki yalnızca bir hücre tipine iletebilirsiniz. Sonra ağa ışık yansıtısınız, ve yalnızca o hücre aktifleşecektir.
For example, let's consider that basket cell I told you about earlier, the one that's atrophied in schizophrenia and the one that is inhibitory. If we can deliver that gene to these cells -- they won't be altered by the expression of the gene, of course -- then flash blue light over the entire brain network, just these cells are going to be driven. And when the light turns off, these cells go back to normal; there don't seem to be adverse events. Not only can you study what these cells do, what their power is in computing in the brain, you can also use this to try to figure out if we could jazz up the activity of these cells if indeed, they're atrophied.
Mesela, daha önce anlattığım basket hücresini düşünelim -- şizofrenide çökertilmiş ve indirgeyici olan bir hücre. Eğer geni bu hücrelere iletebilirsek -- tabi ki de bunlar genin ekspresyonuyla değişmeyecekler-- beyin ağına mavi ışığı yansıtılacak, ve yalnızca bu hücreler işlenecek. Ve ışıkları kapattığımızda, bu hücreler normale dönecek, bu yüzden hücreler bu olaya karşı isteksiz görünmüyorlar. Bu çalışmayı yalnızca bu hücrelerin yaptığı şeyde ve onların beyinde hesaplanan gücünde değil, başka şeylerde de kullabilirsiniz-- bu hücreler eğer gerçekten çökertilmiş hücrelerse belki bunların aktifliğini kullanarak buna biraz daha ruh katabilirdik.
I want to tell you some short stories about how we're using this both at the scientific clinical and preclinical levels. One of the questions that we've confronted is: What signals in the brain mediate the sensation of reward? Because if you could find those, those would be some of the signals that could drive learning; the brain will do more of what got that reward. These are also signals that go awry in disorders such as addiction. So if we could figure out what cells they are, we could maybe find new targets for which drugs can be designed or screened against or maybe places where electrodes could be put in for people who have severe disability. To do that, we came up with a very simple paradigm in collaboration with the Fiorillo group, where, if the animal goes to one side of this little box, it gets a pulse of light. And we'll make different cells in the brain sensitive to light. If these cells can mediate reward, the animal should go there more and more. And that's what happens.
Bilimsel, klinik ve ön klinik düzeylerde bunu nasıl kullandığımız hakkında size iki kısa hikaye anlatmak istiyorum şimdi. Karşılaştığımız sorulardan bir tanesi şu, beyinde ödül duygusunu oluşturan sinyaller nelerdir? Çünkü eğer bunu bulursanız, bunlar öğrenmeyi sağlayan sinyallerden bazıları olabilir. Beyin, ödülü işleten şeyi kullanarak daha fazlasını yapabilir. Ve aynı zamanda bunlar, bağımlılık gibi rahatsızlıklarda bozulan sinyallerdir. Eğer hücrelerin ne olduğunu bulabilirsek, belki ilaçların savaşacağı yeni düşmanlar tayin ederek yeni ilaçlar dizayn edebiliriz, veya ciddi özürleri olan insanlar için elektrotları koyacak yeni yerler bulabiliriz. Bunu yapabilmek için, Fiorella grubuyla işbirliği içerisinde çok basit bir paradigma sunuyoruz, eğer hayvan bu kutuya giderse bir yüzeyinden ışık sinyali alıyor, beyindeki farklı hücreleri ışığa duyarlı hale getirebilmek için. Eğer hücreler ödülü oluşturabilirse, hayvan oraya tekrar ve tekrar gitmelidir. Ve işte olup biten şey bu.
The animal goes to the right-hand side and pokes his nose there and gets a flash of blue light every time he does it. He'll do that hundreds of times. These are the dopamine neurons, in some of the pleasure centers in the brain. We've shown that a brief activation of these is enough to drive learning. Now we can generalize the idea. Instead of one point in the brain, we can devise devices that span the brain, that can deliver light into three-dimensional patterns -- arrays of optical fibers, each coupled to its own independent miniature light source. Then we can try to do things in vivo that have only been done to date in a dish, like high-throughput screening throughout the entire brain for the signals that can cause certain things to happen or that could be good clinical targets for treating brain disorders.
Hayvanın sağ el tarafına gidişi ve oraya burnunu sokması ve bunu her yaptığında bir mavi ışık flaşı alması. Ve bunu yüzlerce ve yüzlerce defa yapacak. Bunlar dopamin sinir hücreleridir, bazılarınız beyin merkezlerinde bu isimle karşılaşmış olabilirsiniz. Biz, bunun kısa bir aktifliğinin, öğrenmeyi oluşturmak için gerçekten yeterli olduğunu ispatladık. Şimdi bu fikri genelleyebiliriz. Beyindeki bir nokta yerine, ışığı üç boyutlu düzene ulaştırabilen ve beyne yayan icatlar tasarlayabliriz -- her biri kendi minyatür ışık kaynağıyla eşleşen optik fiber dizileri-- Ve sonra bunları in vivoda deneyebiliriz bugüne kadar tek çatı altında yapılan tek deneme -- beyinde belli şeylerin olmasına yol açabilen sinyaller için bütün beyin boyunca yapılan yüksek verimli eleme gibi. Veya bu hücreler beyin hastalıklarınının tedavisinde iyi bir hedef hücre olarak kullanılabilirler.
One story I want to tell you about is: How can we find targets for treating post-traumatic stress disorder, a form of uncontrolled anxiety and fear? One of the things that we did was to adopt a very classical model of fear. This goes back to the Pavlovian days. It's called Pavlovian fear conditioning, where a tone ends with a brief shock. The shock isn't painful, but it's a little annoying. And over time -- in this case, a mouse, which is a good animal model, commonly used in such experiments -- the animal learns to fear the tone. It will react by freezing, sort of like a deer in the headlights. Now the question is: What targets in the brain can we find that allow us to overcome this fear? So we play that tone again, after it's been associated with fear. But we activate different targets in the brain, using that optical fiber array I showed on the previous slide, in order to try and figure out which targets can cause the brain to overcome that memory of fear.
Ve anlatmak istediğim bir hikaye de travma sonrası stres bozukluklarını tedavide nasıl yeni hedefler bulabileceğimiz-- kontrol edilemeyen bir endişe ve korku biçimi. Ve yaptığımız şeylerden biri korkunun klasik bir modelini benimsemekti. Bu Pavlovcu günlere geri dönüş. İsmi, Pavlovcu korku durumu-- tonun kısa bir şokla bittiği yer. Bu çok acı verici değil fakat sinir bozucu nitelikte. Ve zamanla hayvan -- bu durumda deneylerde sıklıkla kullanılan ve iyi bir hayvan modeli olan fare -- tondan korkmayı öğrenir. Hayvan donarak tepki verecektir, farların önündeki bir geyik gibi. Bu noktada soru şu, beyinde bu korkuyla başa çıkmamızı sağlayacak hedefi nasıl bulabiliriz? Ve yaptığımız şey ton korkuyla birleştikten sonra yeniden tonla oynamak. Hangi hedef hücrelerin beynin bu korku hafızasının üstesinden gelmesini sağlayacağını denemek ve tahmin etmek için daha önce anlattığım optik fiber düzenini kullanarak beyindeki farklı hedefleri aktifleştirebiliriz.
This brief video shows you one of these targets that we're working on now. This is an area in the prefrontal cortex, a region where we can use cognition to try to overcome aversive emotional states. The animal hears a tone. A flash of light occurs. There's no audio, but you see that the animal freezes -- the tone used to mean bad news. There's a little clock in the lower left-hand corner. You can see the animal is about two minutes into this. This next clip is just eight minutes later. And the same tone is going to play, and the light is going to flash again. OK, there it goes. Right ... now. And now you can see, just 10 minutes into the experiment, that we've equipped the brain, by photoactivating this area, to overcome the expression of this fear memory.
Ve bu kısa video şu an üzerinde çalıştığımız bu hedeflerin birini gösteriyor. Bu beynin frontal lobu önünde bulunan korteksteki bir alan, ve itici duygusal durumlarla başa çıkabilmede kafa yorabileceğimiz bir alan. Hayvanın bir tonu duymak için gidişi-- ve orada oluşan flaş ışığı. Ses yok fakat hayvanın donuşunu görebilirsiniz. Bu ton önceden kötü haberlerin belirtisiydi. Ve aşağıda sol el köşesindeki küçük saat sayesinde hayvanın 2 dakika civarlarında olduğunu görebilirsiniz. Ve şimdi sonraki klip sadece 8 dakika sonrası. Ve aynı ton oynuyor, yine flaş patlayacak. Tamam, şimdi geliyor. Ve şu an görebilirsiniz, deneyin yalnızca 10. dakikasında, bu korku hafızası ifadesinin üstesinden gelebilmek için bu alanı ışıkla aktifleştirerek beyni donattık.
Over the last couple years, we've gone back to the tree of life, because we wanted to find ways to turn circuits in the brain off. If we could do that, this could be extremely powerful. If you can delete cells for a few milliseconds or seconds, you can figure out what role they play in the circuits in which they're embedded. We surveyed organisms from all over the tree of life -- every kingdom of life but animals; we see slightly differently. We found molecules called halorhodopsins or archaerhodopsins, that respond to green and yellow light. And they do the opposite of the molecule I told you about before, with the blue light activator, channelrhodopsin.
Ve son 2 yıldan fazla bir zaman önce yaşam ağacına geri döndük, çünkü beyindeki devreleri kapatmanın yollarını bulmaya çalışıyoruz. Eğer bunu yapabilseydik, bu büyük bir güç unsuru olurdu. Eğer hücreleri birkaç milisaniye veya saniye içerisinde silebilirseniz, içinde bulundukları devrede hangi önemli rolleri oynadıklarını bulabilirsiniz. Ve şimdi hayat ağacının her tarafından organizmalar araştırmaktayız -- hayvanlar dışındaki her canlı aleminde biraz farklılıklar gözlüyoruz. Yeşil ve sarı ışığa karşılık veren bütün molekül çeşitlerini bulduk, halorhodopsin veya archaerhodopsin olarak isimlendiriliyorlar. Ve daha önce bahsettiğim mavi ışık etkinleştiricisi olan channelrhodopsin molekülü ile zıt şeyleri yapıyorlar.
Let's give an example of where we think this is going to go. Consider, for example, a condition like epilepsy, where the brain is overactive. Now, if drugs fail in epileptic treatment, one of the strategies is to remove part of the brain, but that's irreversible, and there could be side effects. What if we could just turn off that brain for the brief amount of time until the seizure dies away, and cause the brain to be restored to its initial state, like a dynamical system that's being coaxed down into a stable state? This animation tries to explain this concept where we made these cells sensitive to being turned off with light, and we beam light in, and just for the time it takes to shut down a seizure, we're hoping to be able to turn it off. We don't have data to show you on this front, but we're very excited about this.
Şimdi bunun nereye gittiğini düşündüğümüze dair bir örnek verelim. Mesela epilepsi gibi beynin fazla aktif olduğu bir durum düşünün. Eğer ilaçlar epilepsiyi tedavide başarısız olursa bu stratejilerden bir tanesi beyinden kaldırılacaktır. Fakat bunun geri döndürülemez olduğu açık, ve yan etkileri olabilir. Peki ya beyni çok kısa bir zaman içerisinde etkisizleştirebilirsek, felç durumu kaybolana kadar, ve beynin ilk haline geri dönmesini sağlayabilirsek -- sabit duruma ikna edilen bir çeşit dinamik sistem gibi. Bu yüzden bu animasyon yalnızca şu kavramı açıklamaya çalışıyor hücreleri ışığın kapanmasına karşı duyarlı hale getirdik ve ışığı yoğunlaştırdık, ve nöbeti durdurabilmek için yalnızca bir an gerekli, onu durdurabilmeyi umut ediyoruz. Bu sahada elimizde size gösterebilecek bilgiler yok, fakat bu konuda için çok heyecanlıyız.
I want to close on one story, which we think is another possibility, which is that maybe these molecules, if you can do ultraprecise control, can be used in the brain itself to make a new kind of prosthetic, an optical prosthetic. I already told you that electrical stimulators are not uncommon. Seventy-five thousand people have Parkinson's deep-brain stimulators implanted, maybe 100,000 people have cochlear implants, which allow them to hear. Another thing -- you've got to get these genes into cells. A new hope in gene therapy has been developed, because viruses like the adeno-associated virus -- which probably most of us around this room have; it doesn't have any symptoms -- have been used in hundreds of patients to deliver genes into the brain or the body. And so far, there have not been serious adverse events associated with the virus.
Şimdi bir hikayeyle kapatmak istiyorum, düşündüğümüz başka bir ihtimal ise -- eğer mükemmel kontrolü sağlayabilirseniz belki bu moleküller beynin kendi içinde, yeni bir çeşit protez yapımında kullanılabilirler, bir optik protez. Size zaten elektrik uyarıcıların çok yaygın olmadığını söylemiştim. 75,000 insan Parkinson derin-beyin stimülasyonlarına sahipler. Belki 100,000 insan duymalarını koklear implantlara borçlular. Bir şey daha var, hücrelere bu genleri almak zorunda olduğunuz. Gen terapisinde yeni bir umut gelişmekte çünkü muhtemelen bu odada bir çoğumuzun da sahip olduğu Adeno Assosiye Viruslere benzeyen virüsler beyne ya da vücuda genleri iletebilmek için yüzlerce hastalık için kullanıldılar, ve hiçbir belirtileri yok. Ve şimdiye dek bu virüsle bağlantılı ciddi kötü olaylarla karşılaşılmadı.
There's one last elephant in the room: the proteins themselves, which come from algae, bacteria and funguses and all over the tree of life. Most of us don't have funguses or algae in our brains, so what will our brain do if we put that in? Will the cells tolerate it? Will the immune system react? It's early -- these haven't been done in humans yet -- but we're working on a variety of studies to examine this. So far, we haven't seen overt reactions of any severity to these molecules or to the illumination of the brain with light. So it's early days, to be upfront, but we're excited about it.
Odada es geçilen son bir gerçek daha var, alg, bakteri ve mantarlardan gelen ve hayat ağacının her tarafında bulunan proteinlerin kendileri. Birçoğumuzun beyninde mantar veya algler yok, o halde bunları beyne koyarsak beyin ne yapar? Hücreler bunu hoş görüyle karşılar mı? Bağışıklık sistemi tepki gösterir mi? İlk günlerde -- henüz insanlar üzerinde denenmedi-- bunu denemek ve anlamak için çeşitli çalışmalarda bulunduk. Ve şimdiye kadar açık olarak bu moleküllere ya da beynin ışıkla aydınlatılmasına karşı herhangi bir güçlüğe dayalı aleni reaksiyonlar görmedik. Evet, bunlar daha ilk günler, fakat meraklı ve heyecanlıyız.
I wanted to close with one story, which we think could potentially be a clinical application. Now, there are many forms of blindness where the photoreceptors -- light sensors in the back of our eye -- are gone. And the retina is a complex structure. Let's zoom in on it so we can see it in more detail. The photoreceptor cells are shown here at the top. The signals that are detected by the photoreceptors are transformed via various computations until finally, the layer of cells at the bottom, the ganglion cells, relay the information to the brain, where we see that as perception. In many forms of blindness, like retinitis pigmentosa or macular degeneration, the photoreceptor cells have atrophied or been destroyed. Now, how could you repair this? It's not even clear that a drug could cause this to be restored, since there's nothing for the drug to bind to. On the other hand, light can still get into the eye. The eye is still transparent and you can get light in. So what if we could take these channelrhodopsins and other molecules and install them on some of these other spared cells and convert them into little cameras? And because there are so many of these cells in the eye, potentially, they could be very high-resolution cameras.
Bunu potansiyel olarak klinik bir uygulama olabileceğini düşündüğümüz bir hikayeyle kapatmak istiyorum. Körlüğün çok çeşitleri var, bunlarda gözümüzün arkasındaki ışık algılayıcıları olan fotoreseptörler yitiriliyor. Ve tabi ki retina karmaşık bir yapı. Şimdi ona yaklaşalım ve daha detaylı görelim. Fotoreseptör hücreleri burada yukarıda görünüyor, ve sonra fotoreseptörlerle algılanan sinyaller sonunda aşağıdaki bu hücre tabakası olan ganglion hücreleri, bilgiyi beyine iletinceye kadar, ki biz bunu burada algı olarak görüyoruz, farklı hesaplamalarla değişiyorlar. Körlüğün retinis pigmentosa veya moleküler dejenarasyon gibi bir çok çeşidinde, fotoreseptör hücreler çökermiş veya yıpranmıştır. O halde bunu nasıl tamir ederiz? Bir ilacın buna sebebiyet verebileceği konusu henüz net değil, çünkü ilacın bağlanabileceği bir şey yok. Diğer yandan, ışık hala göze girebiilyor. Işık hala geçirgen ve onu içeri alabiliyorsunuz. Peki ya yalnızca bu channelrhodopsin ve diğer molekülleri alabilirsek ve onları diğer boş hücrelerin bir kısmı üzerine yerleştirip onları küçük kameralara çevirebilirsek? Ve gözde bu hücrelerden çok fazla sayıda olduğu için, potansiyel olarak yüksek çözünürlükte kameralar olacaklardır.
This is some work that we're doing, led by one of our collaborators, Alan Horsager at USC, and being sought to be commercialized by a start-up company, Eos Neuroscience, which is funded by the NIH. What you see here is a mouse trying to solve a six-arm maze. There's a bit of water to motivate the mouse to move or he'll just sit there. The goal of this maze is to get out of the water and go to a little platform that's under the lit top port. Mice are smart, so this one solves the maze eventually, but he does a brute-force search. He's swimming down every avenue until he finally gets to the platform. He's not using vision to do it. These different mice are different mutations that recapitulate different kinds of blindness that affect humans. So we're being careful in trying to look at these different models so we come up with a generalized approach.
Bu bizim çalışmalarımız arasında yer alıyor. İş ortaklarımızdan biri olan USC'den Alan Horsager tarafından başlatıldı ve Eos Neuroscience adında bir kuruluş tarafından ticarete dökülüyor, NIH taradından finanse ediliyor. Ve burada gördüğünüz şey bir farenin labirenti çözmeye çalışması. Bu 6 kollu bir labirent. Ve farenin hareketini canladırmak için içinde biraz su var, değilse olduğu yerde otururdu yalnızca. Ve tabi ki labirentteki hedefi sudan çıkıp bu ışık kalesinin altındaki küçük bir bölgeye gitmek. Fare zeki ve nihayetinde labirenti çözüyor, ama çıkış yolunu kendini yırtarcasına arıyor. Düz zemini buluncaya kadar karşısına çıkan her yoldan aşağı doğru yüzüyor. Bunu yapmak için görme yetisini kullanmıyor. Bu farklı fareler insanları etkileyen farklı türdeki körlükleri tanımlayan çeşitli mutasyonlar. Ve bu farklı modellere bakmaya çalışırken çok dikkatli olmaya çalışıyoruz, böylelikle daha geniş bir yaklaşım ileri sürüyoruz.
So how can we solve this? We'll do exactly what we outlined in the previous slide. We'll take these blue light photo sensors and install them onto a layer of cells in the middle of the retina in the back of the eye and convert them into a camera -- just like installing solar cells all over those neurons to make them light-sensitive. Light is converted to electricity on them. So this mouse was blind a couple weeks before this experiment and received one dose of this photosensitive molecule on a virus. And now you can see, the animal can indeed avoid walls and go to this little platform and make cognitive use of its eyes again. And to point out the power of this: these animals can get to that platform just as fast as animals that have seen their entire lives. So this preclinical study, I think, bodes hope for the kinds of things we're hoping to do in the future.
Peki bunu nasıl çözeceğiz? Yapacağımız şey, tam olarak bir önceki slaytta altını çizdiğimiz şey. Bu mavi ışıklı fotosensörleri alarak hücrenin bir tabakasına yerleştireceğiz, gözün arkasındaki retinanın ortasına ve onları bir kameraya çevireceğiz. Tıpkı bu nöronları ışığa duyarlı hale getirmek için onların her tarafındaki solar hücreleri yerleştirdiğimiz gibi. Işık onlar üzerinde elektriğe dönüşüyor. Bu fare deneyden 2 hafta önce kördü ve bir virüsteki ışığa duyarlı molekülden bir doz aldı. Ve şimdi hayvanın duvarlara çarpmaktan sakınabildiğini ve bu küçük platforma gittiğini ve gözlerini bilinçli olarak tekrardan nasıl kullandığını görebilirsiniz. Bu güç şuna işaret ediyor: bu hayvanlar hayatları boyunca gördükleri hayvanlar kadar hızlı bir şekilde platforma ulaşmayı başarabiliyorlar. Bu ön klinik çalışma, bence, gelecekte başarmak istediğimiz türdeki umutlara işaret ediyor.
We're also exploring new business models for this new field of neurotechnology. We're developing tools and sharing them freely with hundreds of groups all over the world for them to study and try to treat different disorders. Our hope is that by figuring out brain circuits at a level of abstraction that lets us repair them and engineer them, we can take some of these intractable disorders I mentioned earlier, practically none of which are cured, and in the 21st century, make them history.
Son olarak, nöroteknolojinin bu yeni alanı için yeni iş modelleri keşfediyor olduğumuzu da belirtmek istiyorum. Bu araçları geliştiriyoruz, fakat onları dünyanın her tarafından yüzlerce grupla ücretsiz olarak paylaşıyoruz, böylece insanlar farklı hastalıkları tedavi etmeye çalışabiliyorlar. Ve umudumuz o ki, beyin devrelerini onları yeniden planlayıp düzenleyebilecek kadar çözerek, daha önce bahsettiğim inatçı hastalıkların bazılarını ele alabiliriz, ve pratikte hiç birinin tedavi edilemediği bu hastalıkları 21. yüzyılda bunları tarih yapabiliriz.
Thank you.
Teşekkür ederim.
(Applause)
(Alkışlar)
Juan Enriquez: So some of this stuff is a little dense.
Juan Enriquez: Evet bazı şeyler biraz zor anlaşılır.
(Laughter)
(Kahkahalar)
But the implications of being able to control seizures or epilepsy with light instead of drugs and being able to target those specifically is a first step. The second thing that I think I heard you say is you can now control the brain in two colors, like an on-off switch.
Ama bütün bunlar ilaç yerine ışık yoluyla epilepsi ya da felçlerin kontrol altına alınabileceğini gösteriyor ve belirli bir şekilde bunları hedefleyebilmek ilk adım. Söylediğinizi duyduğumu düşündüğüm ikinci şey beyni şu an 2 renkle kontrol edebiliyor olmanız. Bir açma/kapama anahtarı gibi. Ed Boyden: Bu doğru.
Ed Boyden: That's right.
JE: Beyne giden her uyarıyı ikili bir koda dönüştüren bir anahtar.
JE: Which makes every impulse going through the brain a binary code.
EB: Doğru, evet.
EB: Right. With blue light, we can drive information, and it's in the form of a one. And by turning things off, it's more or less a zero. Our hope is to eventually build brain coprocessors that work with the brain so we can augment functions in people with disabilities.
Yani mavi ışık ile bilgileri yürütebiliyoruz, ve bu bir 1 kodu. Ve yumuşatılmasıyla, bu neredeyse 0 oluyor. Bu yüzden birim ümidimiz beyin ile çalışan yardımcı beyin işlemcileri icat etmek, böylelikle hastalardaki fonksiyonları büyütebiliriz.
JE: And in theory, that means that, as a mouse feels, smells, hears, touches, you can model it out as a string of ones and zeros.
JE: Ve teoride, bu şu anlama geliyor, hisseden, koklayan duyan, dokunan bir fare, ve siz onu birler ve sıfırlar zinciriyle modelleyebiliyorsunuz.
EB: Yeah. We're hoping to use this as a way of testing what neural codes can drive certain behaviors and certain thoughts and certain feelings and use that to understand more about the brain.
EB: Kesinlikle, evet. Bunu sinirsel kodların bazı davranışları ve bazı düşünce ve hisleri nasıl yönettiğini test etmek için bir yol olarak kullanmayı ve beyni daha iyi anlamayı umut ediyoruz.
JE: Does that mean that someday you could download memories and maybe upload them?
JE: Bu günün birinde hafızalardan bilgiyi indirebileceğiniz ve belki de hafızalara bilgiyi yükleyebileceğiniz anlamına mı geliyor?
EB: That's something we're starting to work on very hard. We're now working on trying to tile the brain with recording elements, too, so we can record information and then drive information back in -- sort of computing what the brain needs in order to augment its information processing.
EB: Bu üzerinde çalışmaya başladığımız bir şey. Şu anki çalışmamızda aynı zamanda beyni kayıt maddeleriyle kaplamaya çalışıyoruz. Böylelikle bilgileri kaydedip geri içeri sokabileceğiz -- beynin bilgi işleyişini genişletebilmek amacıyla ihtiyaç duyduğu bir çeşit hesaplama.
JE: Well, that might change a couple things. Thank you.
JE: Güzel, bu bir şeyleri değiştirebilir. Teşekkürler. (EB: Teşekkürler.)
EB: Thank you.
(Alkışlar)
(Applause)