Think about your day for a second. You woke up, felt fresh air on your face as you walked out the door, encountered new colleagues and had great discussions and felt in awe when you found something new. But I bet there's something you didn't think about today, something so close to home, you probably don't think about it very often at all. And that's that all those sensations, feelings, decisions and actions are mediated by the computer in your head called your brain.
Pense no dia de vocês por um segundo. Vocês acordaram, sentiram o ar fresco no rosto quando saíram pela porta, conheceram colegas novos e tiveram discussões interessantes, e sentiram-se maravilhados ao descobrirem algo novo. Mas eu aposto que há algo em que vocês não pensaram hoje – algo tão familiar que provavelmente nem pensam nisto com frequência. É que todas as sensações, sentimentos, decisões e ações são mediadas pelo computador que está nas suas cabeças chamado cérebro.
Now, the brain may not look like much from the outside -- a couple pounds of pinkish-gray flesh, amorphous. But the last 100 years of neuroscience have allowed us to zoom in on the brain and to see the intricacy of what lies within. And they've told us that this brain is an incredibly complicated circuit made out of hundreds of billions of cells called neurons. Now, unlike a human-designed computer, where there's a fairly small number of different parts, and we know how they work because we humans designed them, the brain is made out of thousands of different kinds of cells, maybe tens of thousands. They come in different shapes; they're made out of different molecules; they project and connect to different brain regions. They also change in different ways in different disease states.
Visto de fora, o cérebro pode não parecer grande coisa – um quilo e pouco de matéria rosa-cinzenta, amorfa – mas os últimos 100 anos da neurociência nos permitiram ver o cérebro de perto, e notar a complexidade do que está por dentro. E isso nos mostrou que esse cérebro é um circuito incrivelmente complexo composto por centenas de milhões de células chamadas neurônios. Ao contrário de um computador projetado pelo Homem, em que há um número relativamente pequeno de partes diferentes – nós sabemos como funcionam, porque fomos nós que as concebemos – o cérebro é feito de milhares de tipos de células diferentes, talvez dezenas de milhares. Elas têm diferentes formas; são feitas de diversas moléculas; e elas projetam e se conectam com diferentes regiões cerebrais. E também se modificam conforme o estado de diferentes doenças.
Let's make it concrete. There's a class of cells, a fairly small cell, an inhibitory cell, that quiets its neighbors. It's one of the cells that seems to be atrophied in disorders like schizophrenia. It's called the basket cell. And this cell is one of the thousands of kinds of cell that we're learning about. New ones are being discovered every day. As just a second example: these pyramidal cells, large cells, can span a significant fraction of the brain. They're excitatory. And these are some of the cells that might be overactive in disorders such as epilepsy. Every one of these cells is an incredible electrical device. They receive inputs from thousands of upstream partners and compute their own electrical outputs, which then, if they pass a certain threshold, will go to thousands of downstream partners. And this process, which takes just a millisecond or so, happens thousands of times a minute in every one of your 100 billion cells, as long as you live and think and feel.
Vamos tornar isso concreto. Há uma classe de células, uma célula relativamente pequena, inibitória, que acalma as suas vizinhas. É uma das células que parece estar atrofiada em casos como a esquizofrenia. Chama-se "basket cell" [célula em forma de cesta]. E essa é uma entre mil tipos de células sobre as quais estamos aprendendo. São descobertas novas células todos os dias. Como segundo exemplo: há células piramidais, células grandes, elas podem ocupar um espaço significativo do cérebro. Elas são excitatórias. E estas são algumas das células que podem estar hiperativas em doenças como a epilepsia. Cada uma destas células é um incrível dispositivo elétrico. Elas recebem impulsos de milhares de parceiros superiores e calculam suas próprias respostas elétricas, que, caso passem um certo campo, chegam a milhares de parceiros inferiores. E este processo, que dura apenas cerca de um milissegundo, acontece milhares de vezes por minuto em cada uma das suas 100 bilhões de células, enquanto vocês viverem,
So how are we going to figure out what this circuit does?
pensarem e sentirem.
Ideally, we could go through this circuit and turn these different kinds of cell on and off and see whether we could figure out which ones contribute to certain functions and which ones go wrong in certain pathologies. If we could activate cells, we could see what powers they can unleash, what they can initiate and sustain. If we could turn them off, then we could try and figure out what they're necessary for. And that's the story I'm going to tell you about today. And honestly, where we've gone through over the last 11 years, through an attempt to find ways of turning circuits and cells and parts and pathways of the brain on and off, both to understand the science and also to confront some of the issues that face us all as humans.
Então, como vamos descobrir o que este circuito faz? O ideal seria irmos através do circuito ligando e desligando esses diferentes tipos de células para ver se descobrimos quais contribuem para certas funções e quais funcionam mal em certas patologias. Se pudéssemos ativar células, poderíamos ver que poderes podem desencadear, que processos podem iniciar e sustentar. Se pudéssemos desligá-las, então poderíamos tentar descobrir para que são necessárias. E esta é a história que vou contar hoje. E, honestamente, nós temos andado por aqui nos últimos 11 anos, tentando descobrir maneiras de modificar circuitos, células, regiões e caminhos do cérebro ligados e desligados, tanto para entendermos a ciência, como para confrontar algumas questões a respeito de todos os humanos.
Now, before I tell you about the technology, the bad news is that a significant fraction of us in this room, if we live long enough, will encounter, perhaps, a brain disorder. Already, a billion people have had some kind of brain disorder that incapacitates them. The numbers don't do it justice, though. These disorders -- schizophrenia, Alzheimer's, depression, addiction -- they not only steal away our time to live, they change who we are. They take our identity and change our emotions and change who we are as people.
Antes de falar sobre a tecnologia, a má noticia é que uma parte significativa de nós nesta sala, se vivermos tempo suficiente, vai enfrentar, talvez, uma desordem cerebral. Atualmente, bilhões de pessoas tiveram algum tipo de distúrbio cerebral que os deixou incapacitados. E ainda assim os números não fazem justiça. Estes distúrbios – esquizofrenia, Alzheimer, depressão, dependência – não só nos tiram tempo de vida, como mudam quem somos; roubam a nossa identidade e alteram nossas emoções – e mudam quem somos como pessoas.
Now, in the 20th century, there was some hope that was generated through the development of pharmaceuticals for treating brain disorders. And while many drugs have been developed that can alleviate symptoms of brain disorders, practically none of them can be considered to be cured. In part, that's because, if you think about it, we're bathing the brain in a chemical -- this elaborate circuit, made of thousands of different kinds of cell -- is being bathed in a substance. That's also why most of the drugs, not all, on the market can present some kind of serious side effect too.
No século 20, havia alguma esperança que surgiu com o desenvolvimento de medicamentos para tratar distúrbios cerebrais. E enquanto foram desenvolvidos muitos medicamentos que podem aliviar os sintomas dos distúrbios cerebrais, praticamente nenhum deles pode ser considerado curável. E parte disso porque mergulhamos o cérebro em drogas. Este circuito elaborado feito de milhares de diferentes tipos de células está sendo mergulhado em substâncias. É também por isso, talvez, que a maioria, mas não todas, das drogas no mercado, pode apresentar efeitos colaterais severos.
Now some people have gotten some solace from electrical stimulators that are implanted in the brain, for Parkinson's disease or cochlear implants. These have indeed been able to bring some kind of remedy to people with certain kinds of disorders. But electricity also will go in all directions -- the path of least resistance -- which is where that phrase, in part, comes from, and will also affect normal circuits, as well as the abnormal ones you want to fix. So again, we're sent back to the idea of ultraprecise control: Could we dial in information precisely where we want it to go?
Algumas pessoas têm tirado algum consolo de estimuladores elétricos que são implantados no cérebro. E para o Mal de Parkinson, os implantes cocleares, estes têm sido, na verdade, capazes de proporcionar algum tipo de recuperação a pessoas com certo tipo de distúrbios. Mas a eletricidade se estende em todas as direções – o caminho de menor resistência, que é de onde, em parte, vem a expressão. E vai afetar tanto os circuitos normais quanto os que se quer curar Novamente, nós retomamos a ideia de controle ultra-preciso. Podemos enviar informação exatamente aonde queremos que ela vá?
So, when I started in neuroscience 11 years ago -- I had trained as an electrical engineer and a physicist -- the first thing I thought about was, if these neurons are electrical devices, all we need to do is to find some way of driving those electrical changes at a distance. If we could turn on the electricity in one cell but not its neighbors, that'd give us the tool to activate and shut down these different cells to figure out what they do and how they contribute to the networks in which they're embedded. It would also allow us to have the ultraprecise control we need to fix the circuit computations that have gone awry.
Quando comecei na neurociência, há 11 anos, trabalhei como engenheiro eletrônico e como físico, e a primeira coisa em que pensei foi, se estes neurônios são dispositivos elétricos, tudo o que precisamos fazer é encontrar uma maneira de controlar essas alterações elétricas à distância. Se pudéssemos ativar a eletricidade em uma célula, mas não nas vizinhas, isso nos daria a ferramenta necessária para ativar e desativar essas diferentes células, descobrir o que elas fazem e como contribuem com as redes em que estão envolvidas. Além disso, nos permitiria ter o controle ultra-preciso de que precisamos para corrigirmos os cálculos do circuito que não deram certo.
Now, how are we going to do that? Well, there are many molecules that exist in nature which are able to convert light into electricity. You can think of them as little proteins that are like solar cells. If we install these molecules in neurons somehow, then these neurons would become electrically drivable with light, and their neighbors, which don't have this molecule, would not. There's one other magic trick you need to make this happen: the ability to get light into the brain. The brain doesn't feel pain. Taking advantage of all the effort that's gone into the internet, telecommunications, etc., you can put optical fibers connected to lasers to activate -- in animal models, for example, in preclinical studies -- these neurons and see what they do.
E como vamos fazer isso? Bem, existem muitas moléculas na natureza, que são capazes de converter luz em eletricidade. Vocês podem pensar nelas como pequenas proteínas que funcionam como células solares. Se pudermos instalar estas moléculas em neurônios, então esses neurônios seriam eletricamente controláveis pela luz. E seus vizinhos, que não teriam essa molécula, não. Há outro truque mágico necessário para isso acontecer, que é a capacidade de levar luz para dentro do cérebro. Para fazer isso – o cérebro não sente dor – pode-se colocar – se aproveitando de todo o esforço dirigido para a internet e comunicações e tudo o mais – fibra óptica conectada a lasers que se pode usar para ativar, em cobaias animais por exemplo, em estudos pré-clínicos, esses neurônios e ver o que eles fazem.
So how do we do this? Around 2004, in collaboration with Georg Nagel and Karl Deisseroth, this vision came to fruition. There's a certain alga that swims in the wild, and it needs to navigate towards light in order to photosynthesize optimally. And it senses light with a little eyespot, which works not unlike how our eye works. In its membrane, or its boundary, it contains little proteins that indeed can convert light into electricity. These molecules are called channelrhodopsins. And each of these proteins acts just like that solar cell that I told you about. When blue light hits it, it opens a little hole and allows charged particles to enter the eyespot; that allows this eyespot to have an electrical signal, just like a solar cell charging a battery.
Como fazer isso? Por volta de 2004, com a colaboração de Gerhard Nagel e Karl Deisseroth, essa visão se concretizou. Existe uma alga aquática, que precisa navegar na direção da luz para conseguir fotossintetizar perfeitamente. A alga detecta a luz com uma espécie de olho, que funciona de uma maneira não muito distinta dos nossos olhos. Na sua membrana, ou nos seus limites, existem pequenas proteínas que na verdade convertem luz em eletricidade. Estas moléculas chamam-se "channelrhodospins". E cada uma dessas proteínas age como a célula solar de que falei. Quando a luz azul lhe atinge, abre um pequeno buraco e permite que as partículas carregadas entrem no olho. Isto faz com que este olho tenha um sinal elétrico tal como uma célula solar carregando uma bateria.
So what we need to do is take these molecules and somehow install them in neurons. And because it's a protein, it's encoded for in the DNA of this organism. So all we've got to do is take that DNA, put it into a gene therapy vector, like a virus, and put it into neurons. And this was a very productive time in gene therapy, and lots of viruses were coming along, so this turned out to be fairly simple. Early in the morning one day in the summer of 2004, we gave it a try, and it worked on the first try. You take this DNA and put it into the neuron. The neuron uses its natural protein-making machinery to fabricate these little light-sensitive proteins and install them all over the cell, like putting solar panels on a roof. And the next thing you know, you have a neuron which can be activated with light. So this is very powerful.
Então, o que temos de fazer é pegar essas moléculas e, de alguma maneira, instalá-las nos neurônios. E por ser uma proteína, elas são codificadas pelo DNA desse organismo. Então tudo que precisamos de fazer é pegar nesse DNA, colocá-lo num vetor de terapia genética, como um vírus, e introduzi-lo nos neurônios. Este acabou se tornando um momento muito produtivo na terapia genética, e muitos vírus colaboraram. E isto tornou-se muito simples de fazer. E assim, numa manhã do verão de 2004, nós decidimos arriscar, e funcionou na primeira tentativa. Pega-se neste DNA e coloca-se no neurônio. O neurônio usa seu mecanismo natural de produção de proteínas para fabricar essas proteínas sensíveis à luz e instalá-las em toda a célula, como se colocasse painéis solares num telhado. E a próxima coisa que se sabe, é que temos um neurônio que pode ser ativado pela luz. Isso tem muito potencial.
One of the tricks you have to do is figure out how to deliver these genes to the cells you want and not all the other neighbors. And you can do that; you can tweak the viruses so they hit some cells and not others. And there's other genetic tricks you can play in order to get light-activated cells. This field has now come to be known as "optogenetics." And just as one example of the kind of thing you can do, you can take a complex network, use one of these viruses to deliver the gene just to one kind of cell in this dense network. And then when you shine light on the entire network, just that cell type will be activated.
Um dos truques que se tem de fazer é descobrir como colocar esses genes nas células que queremos e não em todas as células vizinhas. E pode-se fazer isso, pode-se ajustar os vírus para atingirem apenas umas células e não as outras. E há outros truques genéticos que se podem usar para ter-se células ativadas por luz. Este campo veio a ser designado como Optogenética. E apenas como um exemplo do que se pode fazer, podemos pegar em uma rede complexa, usar um destes vírus para entregar o gene apenas a um tipo de célula desta rede densa. E quando se ilumina a rede toda, apenas esse tipo de célula será ativada.
For example, let's consider that basket cell I told you about earlier, the one that's atrophied in schizophrenia and the one that is inhibitory. If we can deliver that gene to these cells -- they won't be altered by the expression of the gene, of course -- then flash blue light over the entire brain network, just these cells are going to be driven. And when the light turns off, these cells go back to normal; there don't seem to be adverse events. Not only can you study what these cells do, what their power is in computing in the brain, you can also use this to try to figure out if we could jazz up the activity of these cells if indeed, they're atrophied.
Assim, por exemplo, vamos imaginar aquela "basket cell" de que falei antes – aquela que está atrofiada na esquizofrenia e que é inibitória. Se pudermos colocar esse gene nestas células – e elas não serão alteradas pela expressão do gene, é claro – e depois incidirmos luz azul sobre toda a rede cerebral, apenas estas células serão dirigidas. E quando a luz se apaga, estas células voltam ao normal, e elas não parecem ser adversas ao procedimento. Podemos não só usar este procedimento para estudar o que as células fazem, qual é o seu poder no funcionamento cerebral, como também podemos usar isto para tentar descobrir – bem, talvez nós pudéssemos estimular a atividade destas células, caso elas estejam verdadeiramente atrofiadas.
I want to tell you some short stories about how we're using this both at the scientific clinical and preclinical levels. One of the questions that we've confronted is: What signals in the brain mediate the sensation of reward? Because if you could find those, those would be some of the signals that could drive learning; the brain will do more of what got that reward. These are also signals that go awry in disorders such as addiction. So if we could figure out what cells they are, we could maybe find new targets for which drugs can be designed or screened against or maybe places where electrodes could be put in for people who have severe disability. To do that, we came up with a very simple paradigm in collaboration with the Fiorillo group, where, if the animal goes to one side of this little box, it gets a pulse of light. And we'll make different cells in the brain sensitive to light. If these cells can mediate reward, the animal should go there more and more. And that's what happens.
Agora, eu quero contar algumas pequenas histórias sobre como estamos a aplicar isto, tanto a nível científico, como clínico e pré-clínico. Uma das questões que temos confrontado é: Quais são os sinais cerebrais que intermedeiam a sensação de recompensa? Porque se pudéssemos encontrá-los, esses seriam alguns dos sinais que poderiam orientar a aprendizagem. O cérebro fará mais daquilo que conseguir essa recompensa. E, ainda, estes são sinais que funcionam mal em desordens como a dependência. Se pudéssemos descobrir quais são estas células, nós talvez pudéssemos encontrar novos alvos para os quais os medicamentos poderiam ser direcionados ou adaptados, ou talvez os pontos em que os eletrodos seriam colocados em pessoas com deficiências severas. Assim, para fazer isto, nós elaboramos um paradigma muito simples em colaboração com o grupo Fiorella, em que em um lado desta pequena caixa, se o animal for lá, recebe um pulso de luz para tornar diferentes células cerebrais sensíveis à luz. Assim, se estas células puderem intermediar a recompensa, o animal deverá aproximar-se cada vez mais. E é isto que acontece.
The animal goes to the right-hand side and pokes his nose there and gets a flash of blue light every time he does it. He'll do that hundreds of times. These are the dopamine neurons, in some of the pleasure centers in the brain. We've shown that a brief activation of these is enough to drive learning. Now we can generalize the idea. Instead of one point in the brain, we can devise devices that span the brain, that can deliver light into three-dimensional patterns -- arrays of optical fibers, each coupled to its own independent miniature light source. Then we can try to do things in vivo that have only been done to date in a dish, like high-throughput screening throughout the entire brain for the signals that can cause certain things to happen or that could be good clinical targets for treating brain disorders.
Este animal vai para o lado direito e coloca lá o nariz, e a cada vez que o faz, recebe um flash de luz azul. E ele fará isso centenas e centenas de vezes. Estes são neurônios de dopamina, dos quais alguns de vocês já devem ter ouvido falar associados a centros de prazer no cérebro. Nós mostramos que uma breve ativação destes neurônios é suficiente, na verdade, para guiar a aprendizagem. Podemos generalizar esta ideia. Em vez de um ponto no cérebro, podemos criar dispositivos que envolvem o cérebro todo, que podem levar luz em padrões tridimensionais – matrizes de fibra óptica, cada uma acoplada à sua pequena fonte de luz independente. E então podemos tentar fazer coisas "in vivo", que até agora só foram feitas num prato – como seleção de alta qualidade em todo o cérebro dos sinais que podem fazer certas coisas acontecerem. Ou eles podem ser bons alvos clínicos para tratar deficiências cerebrais.
One story I want to tell you about is: How can we find targets for treating post-traumatic stress disorder, a form of uncontrolled anxiety and fear? One of the things that we did was to adopt a very classical model of fear. This goes back to the Pavlovian days. It's called Pavlovian fear conditioning, where a tone ends with a brief shock. The shock isn't painful, but it's a little annoying. And over time -- in this case, a mouse, which is a good animal model, commonly used in such experiments -- the animal learns to fear the tone. It will react by freezing, sort of like a deer in the headlights. Now the question is: What targets in the brain can we find that allow us to overcome this fear? So we play that tone again, after it's been associated with fear. But we activate different targets in the brain, using that optical fiber array I showed on the previous slide, in order to try and figure out which targets can cause the brain to overcome that memory of fear.
E uma história que quero dizer sobre isto é como podemos encontrar alvos para tratar o transtorno do estresse pós-traumático – uma forma de ansiedade e medo descontrolados. E uma das coisas que fizemos foi adotar o modelo clássico de medo. Isto remonta ao tempo de Pavlov. É chamado Condicionamento do Medo de Pavlov – em que um som termina com a introdução de um pequeno choque. O choque não é doloroso, mas é um pouco atordoante. E com o tempo – um rato, neste caso, que é um bom modelo animal, frequentemente utilizado neste tipo de experiências – o animal aprende a temer o som. O animal vai se paralizar como uma espécie de veado perante os faróis de um carro. Agora, a questão é, que alvos podemos encontrar no cérebro que nos permitem superar este medo? Assim, o que fazemos é reproduzir outra vez o som depois dele ter sido associado ao medo. Mas nós ativamos diferentes alvos cerebrais, usando a matriz de fibra óptica de que falei nos slides anteriores, no sentido de descobrir que alvos podem levar o cérebro a apagar essa memória do medo.
This brief video shows you one of these targets that we're working on now. This is an area in the prefrontal cortex, a region where we can use cognition to try to overcome aversive emotional states. The animal hears a tone. A flash of light occurs. There's no audio, but you see that the animal freezes -- the tone used to mean bad news. There's a little clock in the lower left-hand corner. You can see the animal is about two minutes into this. This next clip is just eight minutes later. And the same tone is going to play, and the light is going to flash again. OK, there it goes. Right ... now. And now you can see, just 10 minutes into the experiment, that we've equipped the brain, by photoactivating this area, to overcome the expression of this fear memory.
E este pequeno vídeo mostra um destes pequenos alvos no qual estamos trabalhando agora. Esta é uma área no cortex pré-frontal, uma região em que podemos usar a cognição para tentar superar estados emocionais aversivos. E o animal vai ouvir um som – e um flash de luz aparece. Não há audio no vídeo, mas vocês podem ver o animal assustado. Este som costumava significar más notícias. E há um pequeno relógio no canto esquerdo inferior, assim vocês podem ver que o animal está nisto há dois minutos. E este próximo slide é de 8 minutos depois. E o mesmo som vai ser reproduzido, e a luz vai aparecer outra vez. Ok, aqui está. Agora. E aqui vocês podem ver, 10 minutos após o início da experiência, que nós equipamos o cérebro pela fotoativação desta área para suprimir a expressão da memória deste medo.
Over the last couple years, we've gone back to the tree of life, because we wanted to find ways to turn circuits in the brain off. If we could do that, this could be extremely powerful. If you can delete cells for a few milliseconds or seconds, you can figure out what role they play in the circuits in which they're embedded. We surveyed organisms from all over the tree of life -- every kingdom of life but animals; we see slightly differently. We found molecules called halorhodopsins or archaerhodopsins, that respond to green and yellow light. And they do the opposite of the molecule I told you about before, with the blue light activator, channelrhodopsin.
Nos últimos anos, nós voltamos à árvore da vida, porque queríamos encontrar maneiras de desligar circuitos cerebrais. Se pudéssemos fazer isso, seria extremamente importante. Se pudéssemos apagar algumas células por apenas alguns milissegundos ou segundos, podíamos descobrir qual o papel que elas desempenham nos circuitos em que estão inseridas. E até agora nós investigamos em todos os organismos da árvore da vida – todos os reinos da vida exceto o dos animais, que vemos ligeiramente diferente. E encontramos todo tipo de moléculas, são chamadas "halorhodopsins" ou "archaerhodopsins", que respondem à luz verde e amarela. E elas fazem o oposto da molécula de que falei antes com o ativador da luz azul channelrhodopsin.
Let's give an example of where we think this is going to go. Consider, for example, a condition like epilepsy, where the brain is overactive. Now, if drugs fail in epileptic treatment, one of the strategies is to remove part of the brain, but that's irreversible, and there could be side effects. What if we could just turn off that brain for the brief amount of time until the seizure dies away, and cause the brain to be restored to its initial state, like a dynamical system that's being coaxed down into a stable state? This animation tries to explain this concept where we made these cells sensitive to being turned off with light, and we beam light in, and just for the time it takes to shut down a seizure, we're hoping to be able to turn it off. We don't have data to show you on this front, but we're very excited about this.
Vamos dar um exemplo de onde achamos que isto vai dar. Considerem, por exemplo, uma condição como a epilepsia, onde o cérebro é hiperativo. Se os medicamentos falharem no tratamento da epilepsia, uma das estratégias é remover parte do cérebro. Mas isso é obviamente irreversível, e podem existir efeitos colaterais. E se pudéssemos desligar esse cérebro por um certo tempo, até a convulsão passar, e levar o cérebro a ser restaurado até ao seu estado inicial – uma espécie de sistema dinâmico que está sendo levado a um estado estável. Esta animação tenta explicar este conceito em que tornamos estas células sensíveis de modo a serem desligadas com a luz, e inserimos luz no interior, e apenas pelo tempo necessário para deter a convulsão, esperamos ser capazes de as desligar. Nós não temos dados para mostrar neste aspecto, mas estamos muito entusiasmados com isto.
I want to close on one story, which we think is another possibility, which is that maybe these molecules, if you can do ultraprecise control, can be used in the brain itself to make a new kind of prosthetic, an optical prosthetic. I already told you that electrical stimulators are not uncommon. Seventy-five thousand people have Parkinson's deep-brain stimulators implanted, maybe 100,000 people have cochlear implants, which allow them to hear. Another thing -- you've got to get these genes into cells. A new hope in gene therapy has been developed, because viruses like the adeno-associated virus -- which probably most of us around this room have; it doesn't have any symptoms -- have been used in hundreds of patients to deliver genes into the brain or the body. And so far, there have not been serious adverse events associated with the virus.
Agora, quero terminar com uma história, que nós consideramos outra possibilidade – talvez estas moléculas, se tivermos controle ultra-preciso, possam ser usadas no próprio cérebro para fazer um novo tipo de próteses, uma prótese óptica. Eu já falei que os estimuladores elétricos não são raros. 75 mil pessoas têm estimuladores cerebrais Parkinsonianos implantados. Talvez 100 mil pesssoas tenham implantes cocleares, que lhes permitem ouvir. Este é outro exemplo, onde podemos introduzir estes genes nas células. E uma nova esperança na terapia genética tem se desenvolvido porque vírus como o Vírus Adeno-Associado, que provavelmente a maioria de nós nesta sala possuímos, sem manifestação de qualquer sintoma, que tem sido usado em centenas de pacientes para introduzir genes no cérebro ou no corpo. E até agora, não ocorreram efeitos adversos graves associados ao vírus.
There's one last elephant in the room: the proteins themselves, which come from algae, bacteria and funguses and all over the tree of life. Most of us don't have funguses or algae in our brains, so what will our brain do if we put that in? Will the cells tolerate it? Will the immune system react? It's early -- these haven't been done in humans yet -- but we're working on a variety of studies to examine this. So far, we haven't seen overt reactions of any severity to these molecules or to the illumination of the brain with light. So it's early days, to be upfront, but we're excited about it.
Há um último elefante na sala, as próprias proteínas, que vêm das algas, bactérias e fungos, e de toda a árvore da vida. A maioria de nós não tem fungos ou algas no cérebro, então, o que nosso cérebro fará se nós os colocarmos lá? Será que as células vão tolerá-los? O sistema imunológico irá reagir? Nesta fase inicial – isto ainda não foi feito em humanos – nós estamos trabalhando numa série de estudos para experimentar e examinar isto. E até agora ainda não vimos nenhuma grande reação severa ocorrer a estas moléculas ou à iluminação do cérebro com luz. Ainda é cedo, mas estamos entusiasmados com isto.
I wanted to close with one story, which we think could potentially be a clinical application. Now, there are many forms of blindness where the photoreceptors -- light sensors in the back of our eye -- are gone. And the retina is a complex structure. Let's zoom in on it so we can see it in more detail. The photoreceptor cells are shown here at the top. The signals that are detected by the photoreceptors are transformed via various computations until finally, the layer of cells at the bottom, the ganglion cells, relay the information to the brain, where we see that as perception. In many forms of blindness, like retinitis pigmentosa or macular degeneration, the photoreceptor cells have atrophied or been destroyed. Now, how could you repair this? It's not even clear that a drug could cause this to be restored, since there's nothing for the drug to bind to. On the other hand, light can still get into the eye. The eye is still transparent and you can get light in. So what if we could take these channelrhodopsins and other molecules and install them on some of these other spared cells and convert them into little cameras? And because there are so many of these cells in the eye, potentially, they could be very high-resolution cameras.
Eu quero fechar com uma história, que achamos que poderá ter potencial para aplicação clínica. Há muitos tipos de cegueira em que os fotorreceptores, os nossos sensores de luz que estão na parte de trás do olho, já não funcionam. E a retina, é claro, é uma estrutura complexa. Agora vamos focar aqui, para podermos ver detalhadamente. As células fotorreceptoras aparecem aqui no topo, e depois, os sinais que são detectados pelos fotorreceptores são transformados por vários processos, até que a última camada de células do fundo, as células gangliais, transmitem a informação ao cérebro, onde vemos isso como uma percepção. Em muitas formas de cegueira, como a retinite pigmentosa, ou a degeneração macular, as células fotorreceptoras atrofiaram ou foram destruídas. Como podemos consertar isto? Não é sequer claro que um medicamento possa restaurar isto, porque não há nada onde a substância possa se ligar. Por outro lado, a luz continua a chegar ao olho. O olho ainda é transparente e recebe luz no interior. Então, e se nós pudermos pegar nestas channelrhodopsins e em outras moléculas e instalá-las em algumas destas outras células reservas e convertê-las em pequenas câmeras. E como existem tantas células destas no olho, provavelmente, elas poderiam ser câmeras de alta-resolução.
This is some work that we're doing, led by one of our collaborators, Alan Horsager at USC, and being sought to be commercialized by a start-up company, Eos Neuroscience, which is funded by the NIH. What you see here is a mouse trying to solve a six-arm maze. There's a bit of water to motivate the mouse to move or he'll just sit there. The goal of this maze is to get out of the water and go to a little platform that's under the lit top port. Mice are smart, so this one solves the maze eventually, but he does a brute-force search. He's swimming down every avenue until he finally gets to the platform. He's not using vision to do it. These different mice are different mutations that recapitulate different kinds of blindness that affect humans. So we're being careful in trying to look at these different models so we come up with a generalized approach.
Este um dos trabalho que estamos realizando. Está sendo liderado por um dos nossos colaboradores, Alan Horsager, da USC, e procurado para comercialização por uma empresa recente, Eos Neuroscience, criada pelo NIH. E o que vocês veem aqui é um rato tentando resolver um labirinto. É um labirinto de seis braços. E há água no labirinto para motivar o rato a se mover, senão ele ficaria apenas ali parado. E o objetivo, óbvio, deste labirinto é sair da água e ir para uma pequena plataforma que está sob a porta de cima. Os ratos são espertos, por isso este rato vai sair deste labirinto, mas ele faz uma pesquisa exaustiva. Ele nada por todas as avenidas até que entra finalmente na plataforma. Ele não está usando a visão para isso. Estes ratos são o resultado de diferentes mutações que retratam diferentes tipos de cegueira que afetam os humanos. E nós temos sido cuidadosos em olhar para estes modelos diferentes, e por isso temos uma abordagem generalizada.
So how can we solve this? We'll do exactly what we outlined in the previous slide. We'll take these blue light photo sensors and install them onto a layer of cells in the middle of the retina in the back of the eye and convert them into a camera -- just like installing solar cells all over those neurons to make them light-sensitive. Light is converted to electricity on them. So this mouse was blind a couple weeks before this experiment and received one dose of this photosensitive molecule on a virus. And now you can see, the animal can indeed avoid walls and go to this little platform and make cognitive use of its eyes again. And to point out the power of this: these animals can get to that platform just as fast as animals that have seen their entire lives. So this preclinical study, I think, bodes hope for the kinds of things we're hoping to do in the future.
Então como vamos resolver isto? Vamos fazer exatamente o que mostrei no slide anterior. Vamos usar estes fotossensores de luz azul e instalá-los numa camada de células no meio da retina, na parte de trás do olho, e transformá-los numa câmera. É como instalar células solares em todos aqueles neurônios para torná-los sensíveis à luz. Neles, a luz é convertida em eletricidade. Este rato era cego semanas antes desta experiência e recebeu uma dose desta molécula fotosensitiva em um vírus. E agora vocês podem ver que o animal evita as paredes e vai para esta pequena plataforma e faz uso cognitivo dos seus olhos novamente. E para realçar o valor disto: estes animais são capazes de chegar à plataforma tão depressa quanto os animais que sempre enxergaram. Então eu penso que este estudo pré-clínico, traz esperança para todo tipo de coisas que esperamos fazer no futuro.
We're also exploring new business models for this new field of neurotechnology. We're developing tools and sharing them freely with hundreds of groups all over the world for them to study and try to treat different disorders. Our hope is that by figuring out brain circuits at a level of abstraction that lets us repair them and engineer them, we can take some of these intractable disorders I mentioned earlier, practically none of which are cured, and in the 21st century, make them history.
Para terminar, eu quero reforçar que nós também estamos explorando novos modelos de negócios para este novo campo da neurotecnologia. Estamos desenvolvendo estas ferramentas, mas a partilhamos gratuitamente com centenas de grupos por todo o mundo, de forma que as pessoas possam estudar e tentar curar diversas doenças. E a nossa esperança é que, descobrindo os circuitos cerebrais a um nível de abstração que nos permita restaurá-los e modificá-los, possamos tomar algumas destas doenças incuráveis de que falei antes, praticamente nenhuma delas curável, e fazê-las virarem história no século XXI.
Thank you.
Obrigado.
(Applause)
(Aplausos)
Juan Enriquez: So some of this stuff is a little dense.
Juan Enriquez: Algumas destas coisas são um pouco profundas.
(Laughter)
(Risos)
But the implications of being able to control seizures or epilepsy with light instead of drugs and being able to target those specifically is a first step. The second thing that I think I heard you say is you can now control the brain in two colors, like an on-off switch.
Mas as implicações de ser possível controlar as convulsões ou a epilepsia com luz em vez de medicamentos, e ser possível atingi-los especificamente é um primeiro passo. A segunda coisa que eu acho que o ouvi dizer é que você agora pode controlar o cérebro com duas cores. Como ligar/desligar. Ed Boyen: É isso mesmo.
Ed Boyden: That's right.
JE: O que faz com que cada impulso que viaja pelo cérebro seja um código binário.
JE: Which makes every impulse going through the brain a binary code.
EB: Sim.
EB: Right. With blue light, we can drive information, and it's in the form of a one. And by turning things off, it's more or less a zero. Our hope is to eventually build brain coprocessors that work with the brain so we can augment functions in people with disabilities.
Assim, com luz azul podemos guiar informação, e isso é como um 1. E ao desligar, é mais ou menos como um zero. A nossa esperança é que eventualmente construamos coprocessadores cerebrais que trabalhem com o cérebro, de forma que possamos ampliar as funções em pessoas com deficiências.
JE: And in theory, that means that, as a mouse feels, smells, hears, touches, you can model it out as a string of ones and zeros.
JE: E em teoria, isso quer dizer que, tal como um rato sente, cheira, ouve, toca, você pode modular isso como uma sequência de uns e zeros.
EB: Yeah. We're hoping to use this as a way of testing what neural codes can drive certain behaviors and certain thoughts and certain feelings and use that to understand more about the brain.
EB: Certamente. Nós esperamos poder usar isto como uma maneira de testar quais códigos neuronais podem levar a certos comportamentos e a certos pensamentos e certos sentimentos, e usar isso para compreender mais sobre o cérebro.
JE: Does that mean that someday you could download memories and maybe upload them?
JE: Isso quer dizer que um dia poderemos fazer o download de memórias e talvez o upload delas?
EB: That's something we're starting to work on very hard. We're now working on trying to tile the brain with recording elements, too, so we can record information and then drive information back in -- sort of computing what the brain needs in order to augment its information processing.
EB: Bem, isso é algo em que estamos começando a trabalhar arduamente. Estamos agora trabalhando em um projeto em que estamos tentando colocar o cérebro lado a lado com elementos memorizados. Assim nós podemos registrar informação e depois devolvê-la – o tipo de computação de que o cérebro precisa para aumentar o processamento da informação.
JE: Well, that might change a couple things. Thank you.
JE: Bem, isso pode mudar algumas coisas. Obrigado. (EB: Obrigado.)
EB: Thank you.
(Aplausos)
(Applause)