Think about your day for a second. You woke up, felt fresh air on your face as you walked out the door, encountered new colleagues and had great discussions and felt in awe when you found something new. But I bet there's something you didn't think about today, something so close to home, you probably don't think about it very often at all. And that's that all those sensations, feelings, decisions and actions are mediated by the computer in your head called your brain.
Pomyśl chwilę o swoim dniu. Obudziłeś się, owiał cię wietrzyk przy wyjściu na dwór, poznałeś nowych ludzi, prowadziłeś ciekawe dyskusje, byłeś zachwycony, gdy przeżyłeś coś nowego. Ale założę się, że jest coś, o czym nie myślałeś, coś tak ci bliskiego, że pewnie w ogóle rzadko o tym myślisz. Wszystkie odczucia, przeżycia, decyzje i działania są podejmowane przez komputer w twojej głowie zwany mózgiem.
Now, the brain may not look like much from the outside -- a couple pounds of pinkish-gray flesh, amorphous. But the last 100 years of neuroscience have allowed us to zoom in on the brain and to see the intricacy of what lies within. And they've told us that this brain is an incredibly complicated circuit made out of hundreds of billions of cells called neurons. Now, unlike a human-designed computer, where there's a fairly small number of different parts, and we know how they work because we humans designed them, the brain is made out of thousands of different kinds of cells, maybe tens of thousands. They come in different shapes; they're made out of different molecules; they project and connect to different brain regions. They also change in different ways in different disease states.
Może z zewnątrz nie wygląda on jak komputer -- kilka kilo szaro-różowego mięsa, bezkształtnego, ale ostatnie sto lat neurobiologii przybliżyło nam mózg tak, że zobaczyliśmy zawiłość jego wnętrza. Dowiedzieliśmy się, że mózg jest niezwykle skomplikowanym układem, Dowiedzieliśmy się, że mózg jest niezwykle skomplikowanym układem, złożonym z setek milionów komórek zwanych neuronami. W przeciwieństwie do komputerów zbudowanych przez człowieka, w których nie ma zbyt wielu różnych części, rozumiemy jak działają, bo sami je projektowaliśmy, mózg składa się z tysięcy różnych rodzajów komórek, może dziesiątek tysięcy. Mają różne kształty, inny budulec; łączą różne części mózgu. Różnie zmieniają się też w różnych stadiach chorób.
Let's make it concrete. There's a class of cells, a fairly small cell, an inhibitory cell, that quiets its neighbors. It's one of the cells that seems to be atrophied in disorders like schizophrenia. It's called the basket cell. And this cell is one of the thousands of kinds of cell that we're learning about. New ones are being discovered every day. As just a second example: these pyramidal cells, large cells, can span a significant fraction of the brain. They're excitatory. And these are some of the cells that might be overactive in disorders such as epilepsy. Every one of these cells is an incredible electrical device. They receive inputs from thousands of upstream partners and compute their own electrical outputs, which then, if they pass a certain threshold, will go to thousands of downstream partners. And this process, which takes just a millisecond or so, happens thousands of times a minute in every one of your 100 billion cells, as long as you live and think and feel.
Do rzeczy. Jest rodzaj komórek, dość niewielkich, które uciszają swoich sąsiadów. To jedna z tych komórek, które zanikają przy schizofrenii. Nazywana jest komórką koszykową. To jeden z tysięcy rodzajów komórek, które poznajemy. Codzienne okrywa się nowe. Drugi przykład: te duże komórki w kształcie piramidy rozciągają się w znacznej części mózgu. Można je pobudzać. M.in. to one są nadaktywne przy schorzeniach takich jak epilepsja. Każda z nich to niezwykłe urządzenie elektryczne. Dostają sygnały od tysięcy komórek-nadawców i obliczają swoje własne sygnały, które, jeśli przekroczą pewien próg, zostaną przesłane do tysięcy komórek-odbiorców. Cały ten proces trwa może milisekundę, wydarza się tysiące razy na minutę w każdej ze 100 miliardów komórek, dopóki żyjesz, myślisz i czujesz.
So how are we going to figure out what this circuit does?
dopóki żyjesz, myślisz i czujesz.
Ideally, we could go through this circuit and turn these different kinds of cell on and off and see whether we could figure out which ones contribute to certain functions and which ones go wrong in certain pathologies. If we could activate cells, we could see what powers they can unleash, what they can initiate and sustain. If we could turn them off, then we could try and figure out what they're necessary for. And that's the story I'm going to tell you about today. And honestly, where we've gone through over the last 11 years, through an attempt to find ways of turning circuits and cells and parts and pathways of the brain on and off, both to understand the science and also to confront some of the issues that face us all as humans.
Jak możemy zrozumieć działanie tego układu? W teorii, można by w każdej części włączać i wyłączać różne rodzaje komórek próbując zrozumieć, które zawiadują konkretnymi funkcjami, a które degenerują się w patologiach. Mogąc uaktywniać komórki, zobaczylibyśmy jakie spełniają funkcje, co mogą uruchomić i podtrzymać. Mogąc je wyłączać zrozumielibyśmy do czego służą. O tym zamierzam dziś opowiedzieć. Szczerze mówiąc przez ostatnie 11 lat szukaliśmy sposobów na włączanie i wyłączanie układów, komórek, części i ścieżek w mózgu zarówno aby zrozumieć naukę, jak i zmierzyć się z problemami przed którymi stają wszyscy ludzie.
Now, before I tell you about the technology, the bad news is that a significant fraction of us in this room, if we live long enough, will encounter, perhaps, a brain disorder. Already, a billion people have had some kind of brain disorder that incapacitates them. The numbers don't do it justice, though. These disorders -- schizophrenia, Alzheimer's, depression, addiction -- they not only steal away our time to live, they change who we are. They take our identity and change our emotions and change who we are as people.
Zanim opowiem o technologii, mam złą wiadomość. Większość z nas na sali, jeżeli pożyjemy dostatecznie długo, czeka pewnie zaburzenie pracy mózgu. Już teraz miliard ludzi cierpi na jakieś zaburzenia mózgowe, które ich ubezwłasnowolniają. Liczby nie oddają w pełni sytuacji. Te choroby: schizofrenia, Alzeimer, depresja, uzależnienia, nie tylko skracaja życie, ale także nas zmieniają; zabierają nam tożsamość i wpływają na emocje, stajemy się innymi ludźmi.
Now, in the 20th century, there was some hope that was generated through the development of pharmaceuticals for treating brain disorders. And while many drugs have been developed that can alleviate symptoms of brain disorders, practically none of them can be considered to be cured. In part, that's because, if you think about it, we're bathing the brain in a chemical -- this elaborate circuit, made of thousands of different kinds of cell -- is being bathed in a substance. That's also why most of the drugs, not all, on the market can present some kind of serious side effect too.
W XX wieku nabraliśmy nadziei dzięki rozwojowi leków na schorzenia mózgu Chociaż powstało wiele leków łagodzących symptomy zaburzeń, praktycznie żaden nie potrafi ich całkowicie wyleczyć. Częściowo dlatego, że kąpiemy mózg w chemikaliach. Ten wyszukany układ, złożony z tysięcy różnego rodzaju komórek nurza się w chemii. Dlatego większość, jeżeli nie wszystkie leki na rynku powoduja zwykle silne efekty uboczne.
Now some people have gotten some solace from electrical stimulators that are implanted in the brain, for Parkinson's disease or cochlear implants. These have indeed been able to bring some kind of remedy to people with certain kinds of disorders. But electricity also will go in all directions -- the path of least resistance -- which is where that phrase, in part, comes from, and will also affect normal circuits, as well as the abnormal ones you want to fix. So again, we're sent back to the idea of ultraprecise control: Could we dial in information precisely where we want it to go?
Część ludzi doznała ulgi dzięki elektrycznym stymulatorom wszczepionym do mózgu. W chorobie Parkinsona implanty ślimakowe rzeczywiście były w stanie przynieść poprawę ludziom z pewnymi schorzeniami. Jednak prąd płynie w wielu kierunkach, po linii najmniejszego oporu, skąd właśnie pochodzi to powiedzenie. Działa i na zdrowe i na uszkodzone części, wymagające naprawy. Znowu wracamy do koncepcji ultra-precyzyjnego sterowania. Czy można wysłać informację dokładnie tam, gdzie chcemy ?
So, when I started in neuroscience 11 years ago -- I had trained as an electrical engineer and a physicist -- the first thing I thought about was, if these neurons are electrical devices, all we need to do is to find some way of driving those electrical changes at a distance. If we could turn on the electricity in one cell but not its neighbors, that'd give us the tool to activate and shut down these different cells to figure out what they do and how they contribute to the networks in which they're embedded. It would also allow us to have the ultraprecise control we need to fix the circuit computations that have gone awry.
Zanim 11 lat temu zająłem się neurobiologią, studiowałem elektronikę i fizykę. Od razu przyszło mi do głowy, że skoro neurony są sterowane elektrycznie, trzeba jedynie znaleźć sposób na generowanie sygnałów elektrycznych na odległość. Gdyby udało się pobudzić prąd pojedyńczej komórki bez pobudzania sąsiednich, otrzymamy narzędzie do włączania i wyłączania każdej z nich, i zrozumienia, jak działają i jak wpływają na swoje układy. Dałoby to nam ultra-precyzyjną kontrolę, potrzebną do naprawy fragmentów, które szwankują. potrzebną do naprawy fragmentów, które szwankują.
Now, how are we going to do that? Well, there are many molecules that exist in nature which are able to convert light into electricity. You can think of them as little proteins that are like solar cells. If we install these molecules in neurons somehow, then these neurons would become electrically drivable with light, and their neighbors, which don't have this molecule, would not. There's one other magic trick you need to make this happen: the ability to get light into the brain. The brain doesn't feel pain. Taking advantage of all the effort that's gone into the internet, telecommunications, etc., you can put optical fibers connected to lasers to activate -- in animal models, for example, in preclinical studies -- these neurons and see what they do.
Jak tego dokonamy? W przyrodzie jest wiele cząsteczek, które potrafią zamieniać światło na prąd. Można je sobie wyobrazić jako białka działające jak baterie słoneczne. Gdyby jakoś zainstalować te cząsteczki w neuronach, moglibyśmy pobudzać neurony światłem. Sąsiednie komórki, bez cząsteczki, nie reagowałyby. Trzeba się posłużyć pewną sztuczką. Mianowicie dostarczyć światło do mózgu. Mózg nie czuje bólu. Korzystając z rozwiązań Mózg nie czuje bólu. Korzystając z rozwiązań stosowanych w internecie, telekomunikacji itp. można użyć światłowodów połączonych z laserami, dzięki którym można pobudzać neurony np. u zwierząt w badaniach przedklinicznych, i obserwować ich zachowania.
So how do we do this? Around 2004, in collaboration with Georg Nagel and Karl Deisseroth, this vision came to fruition. There's a certain alga that swims in the wild, and it needs to navigate towards light in order to photosynthesize optimally. And it senses light with a little eyespot, which works not unlike how our eye works. In its membrane, or its boundary, it contains little proteins that indeed can convert light into electricity. These molecules are called channelrhodopsins. And each of these proteins acts just like that solar cell that I told you about. When blue light hits it, it opens a little hole and allows charged particles to enter the eyespot; that allows this eyespot to have an electrical signal, just like a solar cell charging a battery.
Jak to robimy? Około 2004 r. we współpracy z Gerhardem Nagelem i Karlem Deisserothem, zaczęliśmy realizację tej wizji. Istnieje pewien gatunek dzikich alg, które poruszają się w stronę światła, aby zoptymalizować fotosyntezę. Odbierają one światło małą plamką oczną, która działa nieco inaczej niż nasze oczy. W jej zewnętrznej błonie znajdują się białka, które potrafią zamienić światło na prąd. Te cząsteczki to rodopsyny kanałowe. Każde z tych białek działa jak ogniwo słoneczne. Gdy pada na nie niebieskie światło, otwiera niewielki otwór i wpuszcza naładowane cząsteczki do plamki ocznej. Dzięki temu plamka oczna ma swój sygnał elektryczny, zupełnie jak ogniwo słoneczne ładujące baterię.
So what we need to do is take these molecules and somehow install them in neurons. And because it's a protein, it's encoded for in the DNA of this organism. So all we've got to do is take that DNA, put it into a gene therapy vector, like a virus, and put it into neurons. And this was a very productive time in gene therapy, and lots of viruses were coming along, so this turned out to be fairly simple. Early in the morning one day in the summer of 2004, we gave it a try, and it worked on the first try. You take this DNA and put it into the neuron. The neuron uses its natural protein-making machinery to fabricate these little light-sensitive proteins and install them all over the cell, like putting solar panels on a roof. And the next thing you know, you have a neuron which can be activated with light. So this is very powerful.
Potrzebujemy teraz wziąć te białka i zainstalować je jakoś w neuronach. Ponieważ są to białka, są zakodowane w DNA organizmu. Musimy tylko wyciąć to DNA, wstawić je do nośnika terapii genowej, np. wirusa, i wysłać go do neuronów. Był to bardzo twórczy okres w terapiach genowych i pojawiało się mnóstwo wirusów. Zadanie okazało się proste. Pewnego ranka w lecie 2004 roku, spróbowaliśmy i zadziałało za pierwszym razem. Pobraliśmy DNA i wstawiliśmy je do neuronu. Neuron użył własnej maszynerii do produkcji światłoczułych białek i rozmieszczenia ich po całej komórce, tak jak rozmieszcza się panele słoneczne na dachu. Otrzymaliśmy zatem neuron uruchamiany światłem. Otrzymaliśmy zatem neuron uruchamiany światłem. To potężne narzędzie.
One of the tricks you have to do is figure out how to deliver these genes to the cells you want and not all the other neighbors. And you can do that; you can tweak the viruses so they hit some cells and not others. And there's other genetic tricks you can play in order to get light-activated cells. This field has now come to be known as "optogenetics." And just as one example of the kind of thing you can do, you can take a complex network, use one of these viruses to deliver the gene just to one kind of cell in this dense network. And then when you shine light on the entire network, just that cell type will be activated.
Trzeba teraz wykombinować jak dostarczyć te geny tylko do wybranej komórki, a nie do sąsiednich. Można zaprogramować wirusa, żeby atakował tylko niektóre komórki. Można wykorzystać jeszcze inne genetyczne triki, żeby otrzymać komórki pobudzane światłem. Ta dziedzina nazywa się teraz "optogenetyka". To tylko niektóre przykłady możliwości. W skomplikowanej sieci można użyć wirusa do dostarczenia genu do wybranego typu komórki w gęstej sieci. Gdy oświetlimy całą sieć, tylko jeden rodzaj komórek zareaguje.
For example, let's consider that basket cell I told you about earlier, the one that's atrophied in schizophrenia and the one that is inhibitory. If we can deliver that gene to these cells -- they won't be altered by the expression of the gene, of course -- then flash blue light over the entire brain network, just these cells are going to be driven. And when the light turns off, these cells go back to normal; there don't seem to be adverse events. Not only can you study what these cells do, what their power is in computing in the brain, you can also use this to try to figure out if we could jazz up the activity of these cells if indeed, they're atrophied.
Weźmy np. komórkę koszykową, o której mówiłem, która zanika przy schizofrenii i działa hamująco. Jeśli dostarczymy gen do tych komórek, o ile oczywiście sam gen nie zakłóci ich działania, i oświetlimy cały mózg niebieskim światłem, tylko te komórki zostaną pobudzone. Gdy światło zgaśnie, komórki wracają do normalnego stanu, więc wydaje się, że im to nie przeszkadza. Można nie tylko badać ich działanie, ich wpływ na funkcjonowanie mózgu, ale również sprawdzić, czy dałoby się "podkręcić" ich aktywność, przy faktycznym zanikaniu.
I want to tell you some short stories about how we're using this both at the scientific clinical and preclinical levels. One of the questions that we've confronted is: What signals in the brain mediate the sensation of reward? Because if you could find those, those would be some of the signals that could drive learning; the brain will do more of what got that reward. These are also signals that go awry in disorders such as addiction. So if we could figure out what cells they are, we could maybe find new targets for which drugs can be designed or screened against or maybe places where electrodes could be put in for people who have severe disability. To do that, we came up with a very simple paradigm in collaboration with the Fiorillo group, where, if the animal goes to one side of this little box, it gets a pulse of light. And we'll make different cells in the brain sensitive to light. If these cells can mediate reward, the animal should go there more and more. And that's what happens.
Chciałbym opowiedzieć wam parę historii o użyciu tej techniki, zarówno pod kątem naukowym, leczniczym jak i zapobiegawczym M.in. chcieliśmy wiedzieć, które sygnały mózgowe uczestniczą w układzie nagrody. Gdybyśmy je znaleźli, można by z ich pomocą nakłaniać do nauki. Mózg zrobi wszystko, aby zdobyć nagrodę. Wypaczenia tych sygnałów towarzyszą m.in. uzależnieniom. Gdybyśmy zlokalizowali te komórki, być może udałoby się znaleźć nowe cele, na które powinny oddziaływać nowe leki, albo miejsca, w których trzeba umieścić elektrody u poważnie chorych ludzi. W tym celu wymyśliliśmy prosty eksperyment we współpracy z grupą Fiorella. Podchodząc do jednej strony pudełka zwierzę wywoła impuls światła, które uwrażliwia na światło różne komórki mózgowe. Jeżeli te komórki pobudzają układ nagrody, zwierzę powinno podchodzić bez przerwy. I tak się właśnie dzieje.
The animal goes to the right-hand side and pokes his nose there and gets a flash of blue light every time he does it. He'll do that hundreds of times. These are the dopamine neurons, in some of the pleasure centers in the brain. We've shown that a brief activation of these is enough to drive learning. Now we can generalize the idea. Instead of one point in the brain, we can devise devices that span the brain, that can deliver light into three-dimensional patterns -- arrays of optical fibers, each coupled to its own independent miniature light source. Then we can try to do things in vivo that have only been done to date in a dish, like high-throughput screening throughout the entire brain for the signals that can cause certain things to happen or that could be good clinical targets for treating brain disorders.
Zwierzę podchodzi z prawej strony i wsadza nos. Dostaje za każdym razem impuls niebieskiego światła. Będzie to robiło tysiące razy. To neurony dopaminy, w ośrodkach przyjemności mózgu. Pokazaliśmy, że ich pobudzenie potrafi nakłonić do nauki. Możemy uogólnić ten pomysł. Zamiast jednego punktu w mózgu, możemy stworzyć urządzenia obejmujące cały mózg, dostarczające światło wg. trójwymiarowych wzorów, wiązki światłowodów, każdy zasilany niezależnym źródłem światła. Spróbujemy zrobić na żywo to, co dotąd przeprowadzano tylko w próbówce: szerokopasmowe obrazowanie całego mózgu dla sygnałów umożliwiających jego sterowanie. Można by z nich korzystać w leczeniu schorzeń mózgu.
One story I want to tell you about is: How can we find targets for treating post-traumatic stress disorder, a form of uncontrolled anxiety and fear? One of the things that we did was to adopt a very classical model of fear. This goes back to the Pavlovian days. It's called Pavlovian fear conditioning, where a tone ends with a brief shock. The shock isn't painful, but it's a little annoying. And over time -- in this case, a mouse, which is a good animal model, commonly used in such experiments -- the animal learns to fear the tone. It will react by freezing, sort of like a deer in the headlights. Now the question is: What targets in the brain can we find that allow us to overcome this fear? So we play that tone again, after it's been associated with fear. But we activate different targets in the brain, using that optical fiber array I showed on the previous slide, in order to try and figure out which targets can cause the brain to overcome that memory of fear.
Chcę wam opowiedzieć w jaki sposób leczymy zespół stresu pourazowego, niekontrolowane lęki i strach. M.in. przyjęliśmy klasyczny model strachu. M.in. przyjęliśmy klasyczny model strachu. Sięga czasów Pawłowa. W tzw. pawłowowskim warunkowaniu lęku dźwięk kończy się krótkim wstrząsem. Wstrząs nie jest bolesny, ale dość irytujący. Z czasem mysz, którą się posłużyliśmy, bo zwykle używa się myszy w takich eksperymentach, mysz uczy się bać tego dźwięku. Na ten dźwięk zastyga, jak jeleń w świetle reflektorów. Zapytaliśmy: które miejsca w mózgu pomogłyby opanować ten strach? Puszczamy więc dźwięk ponownie, po tym jak został skojarzony ze strachem. Ale pobudzamy w mózgu inne miejsca, używając światłowodów, o których wcześniej mówiłem, aby sprawdzić, które rejony spowodują, że mózg przezwycięży wspomnienie strachu.
This brief video shows you one of these targets that we're working on now. This is an area in the prefrontal cortex, a region where we can use cognition to try to overcome aversive emotional states. The animal hears a tone. A flash of light occurs. There's no audio, but you see that the animal freezes -- the tone used to mean bad news. There's a little clock in the lower left-hand corner. You can see the animal is about two minutes into this. This next clip is just eight minutes later. And the same tone is going to play, and the light is going to flash again. OK, there it goes. Right ... now. And now you can see, just 10 minutes into the experiment, that we've equipped the brain, by photoactivating this area, to overcome the expression of this fear memory.
Ten krótki film pokazuje jeden z rejonów, nad którymi pracujemy. To okolica kory przedczołowej, gdzie świadomie próbujemy opanować negatywne stany emocjonalne. Zwierzę usłyszy dźwięk -- pojawia się tu błysk światła. Nie słychać dźwięku, ale widzicie, że zwierzę zastyga. Ten dźwięk oznaczał coś złego. W dolnym lewym rogu jest zegar, można zobaczyć, że mysz tkwi w tym stanie przez 2 minuty. A tu drugi klip, 8 minut później. Zabrzmi ten sam dźwięk, a światło znowu się zaświeci. Zaczyna się. Teraz. W 10-minutowym eksperymencie, nauczyliśmy mózg przez pobudzanie światłem tej części, aby przezwyciężał wspomnienia strachu. aby przezwyciężał wspomnienia strachu.
Over the last couple years, we've gone back to the tree of life, because we wanted to find ways to turn circuits in the brain off. If we could do that, this could be extremely powerful. If you can delete cells for a few milliseconds or seconds, you can figure out what role they play in the circuits in which they're embedded. We surveyed organisms from all over the tree of life -- every kingdom of life but animals; we see slightly differently. We found molecules called halorhodopsins or archaerhodopsins, that respond to green and yellow light. And they do the opposite of the molecule I told you about before, with the blue light activator, channelrhodopsin.
W ostatnich latach wróciliśmy do drzewa życia, chcąc znaleźć sposoby na wyłączanie obwodów mózgu. Gdybyśmy je znaleźli, byłoby to potężne narzędzie. Deaktywując komórki na kilka milisekund lub sekund, można by się dowiedzieć, jaką grają rolę w sieciach, do których należą. Zlustrowaliśmy organizmy z całego drzewa życia, każde królestwo życia, poza zwierzętami, wygląda inaczej. Znaleźliśmy różne cząsteczki, jak halorodopsyna lub archeorodopsyna, które reagują na zielone i żółte światło. Zachowują się odwrotnie od cząsteczek, o których już mówiłem, zawierających aktywator niebieskiego światła, rodopsynę kanałową.
Let's give an example of where we think this is going to go. Consider, for example, a condition like epilepsy, where the brain is overactive. Now, if drugs fail in epileptic treatment, one of the strategies is to remove part of the brain, but that's irreversible, and there could be side effects. What if we could just turn off that brain for the brief amount of time until the seizure dies away, and cause the brain to be restored to its initial state, like a dynamical system that's being coaxed down into a stable state? This animation tries to explain this concept where we made these cells sensitive to being turned off with light, and we beam light in, and just for the time it takes to shut down a seizure, we're hoping to be able to turn it off. We don't have data to show you on this front, but we're very excited about this.
Podam przykład, do czego naszym zdaniem zmierzamy. Rozważmy np. epilepsję, w której mózg jest nadaktywny. Jeżeli zawiodą leki, czasem usuwa się częśc mózgu. To oczywiście nieodwracalne i powoduje efekty uboczne. Może moglibyśmy wyłączyć na chwilę tę część, dopóki atak nie przejdzie, i skłonić mózg do powrotu do stanu początkowego, tak, jak układ dynamiczny, który zostaje ustabilizowany. Animacja tłumaczy tą koncepcję, gdzie na komórki, które można wyłączyć światłem, puszczamy promień światła, na tyle ile potrzeba, by stłumić atak, w nadziei, że uda się go całkiem wyłączyć. Nie mamy danych, które mógłbym tu przedstawić, ale bardzo nas to ekscytuje.
I want to close on one story, which we think is another possibility, which is that maybe these molecules, if you can do ultraprecise control, can be used in the brain itself to make a new kind of prosthetic, an optical prosthetic. I already told you that electrical stimulators are not uncommon. Seventy-five thousand people have Parkinson's deep-brain stimulators implanted, maybe 100,000 people have cochlear implants, which allow them to hear. Another thing -- you've got to get these genes into cells. A new hope in gene therapy has been developed, because viruses like the adeno-associated virus -- which probably most of us around this room have; it doesn't have any symptoms -- have been used in hundreds of patients to deliver genes into the brain or the body. And so far, there have not been serious adverse events associated with the virus.
Chciałbym zakończyć historią o kolejnej możliwości. Chciałbym zakończyć historią o kolejnej możliwości. Przy ultra-precyzyjnym sterowaniu te cząsteczki można by zastosować w samym mózgu do nowego rodzaju protetyki, protetyki optycznej. Mówiłem już, że rozpowszechniły się stymulatory elektryczne. 75 tys. chorych na Parkinsona ma wszczepione rozruszniki DBS. Jakieś 100 tys. ludzi ma implanty ślimakowe, umożliwiające słyszenie. Pozostaje kwestia dostarczenia tych genów do komórek. W terapii genowej pojawiła się nowa nadzieja: wirusy takie jak adenowirusy, które prawdopodobnie ma większość z nas na sali, a nie powodują żadnych objawów, były stosowane na setkach pacjentów do dostarczania genów do mózgu lub ciała. Jak dotąd nie spotkano poważnych skutków ubocznych związanych z tym wirusem.
There's one last elephant in the room: the proteins themselves, which come from algae, bacteria and funguses and all over the tree of life. Most of us don't have funguses or algae in our brains, so what will our brain do if we put that in? Will the cells tolerate it? Will the immune system react? It's early -- these haven't been done in humans yet -- but we're working on a variety of studies to examine this. So far, we haven't seen overt reactions of any severity to these molecules or to the illumination of the brain with light. So it's early days, to be upfront, but we're excited about it.
Oczywistym, choć ignorowanym elementem są same białka, zapoczątkowane przez algi, bakterie i grzyby, i odnajdywane we wszystkich gatunkach. Większość z nas nie ma w mózgu grzybów i alg, jak więc zareagowałby na nie mózg? Czy komórki będą je tolerować? Czy zareaguje system odpornościowy? Chociaż jeszcze nie na ludziach, ale pracujemy nad różnymi badaniami, które mają to sprawdzić. Na razie nie widzieliśmy żadnych wyraźnych reakcji na te cząsteczki lub na oświetlanie mózgu światłem. To początki, ale nas bardzo intrygują.
I wanted to close with one story, which we think could potentially be a clinical application. Now, there are many forms of blindness where the photoreceptors -- light sensors in the back of our eye -- are gone. And the retina is a complex structure. Let's zoom in on it so we can see it in more detail. The photoreceptor cells are shown here at the top. The signals that are detected by the photoreceptors are transformed via various computations until finally, the layer of cells at the bottom, the ganglion cells, relay the information to the brain, where we see that as perception. In many forms of blindness, like retinitis pigmentosa or macular degeneration, the photoreceptor cells have atrophied or been destroyed. Now, how could you repair this? It's not even clear that a drug could cause this to be restored, since there's nothing for the drug to bind to. On the other hand, light can still get into the eye. The eye is still transparent and you can get light in. So what if we could take these channelrhodopsins and other molecules and install them on some of these other spared cells and convert them into little cameras? And because there are so many of these cells in the eye, potentially, they could be very high-resolution cameras.
Na koniec powiem o czymś, co można by potencjalnie zastosować w leczeniu klinicznym. co można by potencjalnie zastosować w leczeniu klinicznym. Istnieje wiele rodzajów ślepoty, w których fotoreceptory, nasze fotodetektory na dnie oka, zanikają. Siatkówka ma oczywiście skomplikowaną strukturę. Przybliżmy tu, żeby zobaczyć szczegóły. Komórki fotoreceptorów są pokazane na górze. Sygnały odebrane przez fotoreceptory zostają odpowiednio przetworzone, aż w końcu docierają na dól, do komórek przedzwojowych, przekazujących informację do mózgu, gdzie odbieramy ją jako widzenie. W wielu rodzajach ślepoty, np. retinopatii barwnikowej, lub zwyrodnieniu plamki żółtej, komórki fotoreceptorów zanikają lub są zniszczone. Jak możemy to naprawić? Nie jest w ogóle pewne, czy leki potrafiłyby je przywrócić, bo nie ma tu nic, co mogłoby się zagoić. Z drugiej strony, światło wciąż dostaje się do oka. Oko jest wciąż przezroczyste i przepuszcza światło. Gdybyśmy tak wzięli rodopsyny kanałowe i inne cząsteczki, zainstalowali je na niektórych zapasowych komórkach i zamienili je na małe kamery? Ponieważ w oku jest tak wiele komórek potencjalnie mogłyby to być kamery o wysokiej rozdzielczości.
This is some work that we're doing, led by one of our collaborators, Alan Horsager at USC, and being sought to be commercialized by a start-up company, Eos Neuroscience, which is funded by the NIH. What you see here is a mouse trying to solve a six-arm maze. There's a bit of water to motivate the mouse to move or he'll just sit there. The goal of this maze is to get out of the water and go to a little platform that's under the lit top port. Mice are smart, so this one solves the maze eventually, but he does a brute-force search. He's swimming down every avenue until he finally gets to the platform. He's not using vision to do it. These different mice are different mutations that recapitulate different kinds of blindness that affect humans. So we're being careful in trying to look at these different models so we come up with a generalized approach.
To jest część naszej pracy. Prowadzi je jeden z naszych współpracowników, Alan Horsager z Uniwersytetu Kalifornii. zaś firma Eos Neuroscience próbuje je skomercjalizować dzięki funduszom Narodowego Instytutu Zdrowia. Widzicie tu mysz próbującą przejść przez labirynt. To labirynt sześcioramienny. Jest w nim trochę wody, żeby nakłonić mysz do ruchu, inaczej siedziałaby w miejscu. Celem jest oczywiście wyjście z wody na małą platformę, Celem jest oczywiście wyjście z wody na małą platformę, tuż pod powierzchnią oświetlonej górnej zatoczki. Myszy są sprytne, więc w końcu jej się udaje, ale robi to metodą siłową. Przepływa każdą alejkę póki nie dotrze do plaftormy. Nie wykorzystuje więc wzroku. Te myszy należą do różnych mutacji, odpowiadających rodzajom ślepoty dotykającej ludzi. Przyglądaliśmy się tym modelom uważnie i wypracowaliśmy ogólne podejście.
So how can we solve this? We'll do exactly what we outlined in the previous slide. We'll take these blue light photo sensors and install them onto a layer of cells in the middle of the retina in the back of the eye and convert them into a camera -- just like installing solar cells all over those neurons to make them light-sensitive. Light is converted to electricity on them. So this mouse was blind a couple weeks before this experiment and received one dose of this photosensitive molecule on a virus. And now you can see, the animal can indeed avoid walls and go to this little platform and make cognitive use of its eyes again. And to point out the power of this: these animals can get to that platform just as fast as animals that have seen their entire lives. So this preclinical study, I think, bodes hope for the kinds of things we're hoping to do in the future.
Jak chcemy to rozwiązać? Zrobimy właśnie to, co pokazaliśmy na poprzednim slajdzie. Weźmiemy niebieskoczułe fotosensory, mieścimy je na warstwie komórek, w środku siatkówki na dnie oka i zrobimy z nich kamerę. To jakby instalować na neuronach panele słoneczne, aby uwrażliwić je na światło. Światło jest zamieniane na prąd. Ta mysz była ślepa kilka tygodni przed eksperymentem i otrzymała dawkę fotoczułych cząstek w wirusie. Widać teraz, że zwierzę rzeczywiście potrafi unikać ścianek i dociera do platformy, znowu świadomie używając wzroku. Podkreślę siłę tego sposobu: te zwierzęta są w stanie dotrzeć do platformy równie szybko jak te, które widziały przez całe życie. Te przedkliniczne badania, wróżą przyszłość metodom, które chcielibyśmy stosować w przyszłości.
We're also exploring new business models for this new field of neurotechnology. We're developing tools and sharing them freely with hundreds of groups all over the world for them to study and try to treat different disorders. Our hope is that by figuring out brain circuits at a level of abstraction that lets us repair them and engineer them, we can take some of these intractable disorders I mentioned earlier, practically none of which are cured, and in the 21st century, make them history.
Chcę zaznaczyć, że badamy również modele biznesowe dla tego nowego działu neurotechnologii. Tworzymy te narzędzia, ale dzielimy się nimi z setkami grup na całym świecie, aby umożliwić badania i leczenie różnych schorzeń. Mamy nadzieję, że poprzez zrozumienie działania mózgu na poziomie który pozwoli nam na jego naprawę i konstrukcję, zajmiemy się nieuleczalnymi chorobami, o których wcześniej mówiłem, z których żadna nie została dotąd pokonana, zaś w XXI wieku staną się tylko historią.
Thank you.
Dziękuję.
(Applause)
(Oklaski)
Juan Enriquez: So some of this stuff is a little dense.
Juan Enriquez: Temat jest trochę ciężkawy.
(Laughter)
(Śmiech)
But the implications of being able to control seizures or epilepsy with light instead of drugs and being able to target those specifically is a first step. The second thing that I think I heard you say is you can now control the brain in two colors, like an on-off switch.
Ale skutki możliwości kontrolowania napadów epilepsji poprzez światło, zamiast leków, i możliwości precyzyjnego wybierania celu to pierwszy krok. Druga rzecz, którą tu usłyszałem, że można kontrolować mózg dwoma kolorami. Jak przełącznikiem włącz/wyłącz. Ed Boyden: To prawda.
Ed Boyden: That's right.
JE: Czyli impulsy dochodzące do mózgu są zakodowanie binarnie.
JE: Which makes every impulse going through the brain a binary code.
EB: Zgadza się.
EB: Right. With blue light, we can drive information, and it's in the form of a one. And by turning things off, it's more or less a zero. Our hope is to eventually build brain coprocessors that work with the brain so we can augment functions in people with disabilities.
Używając niebieskiego światła możemy wysyłać informację, jedynkę. Wyłączając je dostajemy coś w rodzaju zera. Mamy nadzieję zbudować kiedyś koprocesory. działające z mózgiem, do wspomagania czynności osób niepełnosprawnych.
JE: And in theory, that means that, as a mouse feels, smells, hears, touches, you can model it out as a string of ones and zeros.
JE: Teoretycznie znaczy to, że to, jak mysz czuje, wącha, słyszy, dotyka, można wymodelować jako ciąg zer i jedynek.
EB: Yeah. We're hoping to use this as a way of testing what neural codes can drive certain behaviors and certain thoughts and certain feelings and use that to understand more about the brain.
EB: Jasne. Chcemy w ten sposób testować, które kody nerwowe powodują dane zachowania, pewne myśli i uczucia, i wykorzystać to do lepszego zrozumienia mózgu.
JE: Does that mean that someday you could download memories and maybe upload them?
JE: Czy to znaczy, że pewnego dnia będziecie mogli pobrać wspomnienia albo wgrać je do mózgu ?
EB: That's something we're starting to work on very hard. We're now working on trying to tile the brain with recording elements, too, so we can record information and then drive information back in -- sort of computing what the brain needs in order to augment its information processing.
EB: Zaczynamy ciężką pracę nad czymś takim. Pracujemy teraz na projektem, w którym chcemy obłożyć mózg urządzeniami nagrywającymi. Aby można było nagrać informację i wgrać ją ponownie, takie przeliczania potrzeb mózgu, żeby usprawnić przetwarzanie w nim informacji
JE: Well, that might change a couple things. Thank you.
JE: To może zmienić parę rzeczy. Dziękuję (EB: Dziękuję)
EB: Thank you.
(Oklaski)
(Applause)