Think about your day for a second. You woke up, felt fresh air on your face as you walked out the door, encountered new colleagues and had great discussions and felt in awe when you found something new. But I bet there's something you didn't think about today, something so close to home, you probably don't think about it very often at all. And that's that all those sensations, feelings, decisions and actions are mediated by the computer in your head called your brain.
Denk eens even na over je dag. Je werd wakker en voelde de frisse lucht op je gezicht toen je de deur uitliep. Je ontmoette nieuwe collega's, voerde interessante discussies en voelde ontzag als je iets nieuws had gevonden. Maar ik wed dat er iets is waar je vandaag niet aan dacht - iets zo dicht bij huis dat je er waarschijnlijk helemaal niet vaak aan denkt. Dat is dat alle sensaties, gevoelens, beslissingen en acties verlopen via die computer in je hoofd: de hersenen.
Now, the brain may not look like much from the outside -- a couple pounds of pinkish-gray flesh, amorphous. But the last 100 years of neuroscience have allowed us to zoom in on the brain and to see the intricacy of what lies within. And they've told us that this brain is an incredibly complicated circuit made out of hundreds of billions of cells called neurons. Now, unlike a human-designed computer, where there's a fairly small number of different parts, and we know how they work because we humans designed them, the brain is made out of thousands of different kinds of cells, maybe tens of thousands. They come in different shapes; they're made out of different molecules; they project and connect to different brain regions. They also change in different ways in different disease states.
Van buiten af bekeken hebben de hersenen hun uiterlijk niet mee - een goede kilo vormeloos, roze-grijs vlees. De laatste honderd jaar van neurowetenschappelijke ontwikkeling hebben ons in staat gesteld om in te zoomen op de hersenen en de complexiteit ervan te zien. We weten nu dat de hersenen een ongelooflijk ingewikkeld netwerk zijn, opgebouwd uit honderden miljarden cellen, neuronen genaamd. In tegenstelling tot een door de mens ontworpen computer, waar er een vrij klein aantal verschillende onderdelen zijn - waarvan we weten hoe ze werken, omdat mensen hen ontwierpen - bestaan de hersenen uit duizenden verschillende soorten cellen, misschien wel tienduizenden. In allerlei verschillende vormen en opgebouwd uit verschillende moleculen. Ze zijn gericht op en verbonden met de verschillende hersengebieden. Hun werking verandert ook op verschillende manieren bij verschillende ziektebeelden.
Let's make it concrete. There's a class of cells, a fairly small cell, an inhibitory cell, that quiets its neighbors. It's one of the cells that seems to be atrophied in disorders like schizophrenia. It's called the basket cell. And this cell is one of the thousands of kinds of cell that we're learning about. New ones are being discovered every day. As just a second example: these pyramidal cells, large cells, can span a significant fraction of the brain. They're excitatory. And these are some of the cells that might be overactive in disorders such as epilepsy. Every one of these cells is an incredible electrical device. They receive inputs from thousands of upstream partners and compute their own electrical outputs, which then, if they pass a certain threshold, will go to thousands of downstream partners. And this process, which takes just a millisecond or so, happens thousands of times a minute in every one of your 100 billion cells, as long as you live and think and feel.
Laten we het concreet maken. Er bestaat een klasse van cellen, vrij kleine cellen, inhiberende cellen, die hun buren stilleggen. Het is één van de soort cellen die geatrofieerd lijken te zijn bij ziekten als schizofrenie. Ze heten korfcellen. Een korfcel is een van de duizenden soorten cellen die we bestuderen. Elke dag worden er nieuwe ontdekt. Een tweede voorbeeld: deze piramidale cellen, grote cellen, kunnen een aanzienlijk deel van de hersenen omvatten. Ze sturen prikkels uit. Dit zijn enkele van de cellen die overactief kunnen zijn bij aandoeningen zoals epilepsie. Elk van deze cellen is een ongelooflijk elektrisch apparaat. Zij ontvangen invoer van duizenden partners hogerop en berekenen hun eigen elektrische uitvoerdata, die vervolgens, als ze een bepaalde drempelwaarde overschrijden, naar duizenden lagere partners zullen gaan. Dit proces, dat slechts één milliseconde of zo in beslag neemt, gebeurt duizenden keren per minuut in elk van je 100 miljard cellen. Zo lang je leeft,
So how are we going to figure out what this circuit does?
denkt en voelt.
Ideally, we could go through this circuit and turn these different kinds of cell on and off and see whether we could figure out which ones contribute to certain functions and which ones go wrong in certain pathologies. If we could activate cells, we could see what powers they can unleash, what they can initiate and sustain. If we could turn them off, then we could try and figure out what they're necessary for. And that's the story I'm going to tell you about today. And honestly, where we've gone through over the last 11 years, through an attempt to find ways of turning circuits and cells and parts and pathways of the brain on and off, both to understand the science and also to confront some of the issues that face us all as humans.
Hoe gaan we nu erachter komen wat dit netwerk doet? Idealiter zouden we het netwerk kunnen nagaan, verschillende soorten cellen in- en uitschakelen en zien of we kunnen achterhalen welke een bijdrage leveren aan bepaalde functies en welke in de fout gaan bij bepaalde pathologieën. Als we cellen zouden kunnen activeren, konden we zien welke effecten zij kunnen veroorzaken, wat ze kunnen in gang zetten en in stand houden. Als we ze konden uitschakelen, dan konden we proberen uit te vissen wat hun functie is. Daarover ga ik het vandaag hebben. De afgelopen 11 jaar zijn we bezig geweest met het zoeken naar een manier om netwerken, cellen, routes en delen van de hersenen aan en uit te schakelen. Dit zowel om de wetenschap ervan te begrijpen als om enkele van de problemen, waarmee wij mensen geconfronteerd worden, te lijf te gaan.
Now, before I tell you about the technology, the bad news is that a significant fraction of us in this room, if we live long enough, will encounter, perhaps, a brain disorder. Already, a billion people have had some kind of brain disorder that incapacitates them. The numbers don't do it justice, though. These disorders -- schizophrenia, Alzheimer's, depression, addiction -- they not only steal away our time to live, they change who we are. They take our identity and change our emotions and change who we are as people.
Voordat ik wat ga vertellen over de technologie, het slechte nieuws is dat een belangrijk deel van ons in deze zaal, als we lang genoeg leven, misschien zal te maken krijgen met een hersenaandoening. Al één miljard mensen hebben een hersenaandoening gehad, die hen ernstig beperkt. De cijfers alleen vertellen niet alles. Deze aandoeningen - schizofrenie, Alzheimer, depressie, verslaving - verkorten niet alleen ons leven, ze veranderen wie we zijn. Ze beroven ons van onze identiteit en veranderen onze emoties - en veranderen wie we zijn als mensen.
Now, in the 20th century, there was some hope that was generated through the development of pharmaceuticals for treating brain disorders. And while many drugs have been developed that can alleviate symptoms of brain disorders, practically none of them can be considered to be cured. In part, that's because, if you think about it, we're bathing the brain in a chemical -- this elaborate circuit, made of thousands of different kinds of cell -- is being bathed in a substance. That's also why most of the drugs, not all, on the market can present some kind of serious side effect too.
In de 20e eeuw was er enige hoop door de ontwikkeling van geneesmiddelen voor de behandeling van hersenaandoeningen. Er werden veel medicijnen ontwikkeld om de symptomen van hersenaandoeningen te verlichten. Maar vrijwel geen enkele van die ziektes kon genezen worden. Voor een deel doordat we de hersenen overspoelen met het medicijn. Dit uitgebreide netwerk, bestaande uit duizenden verschillende soorten cellen, wordt overspoeld met een stof. Dat is ook de reden waarom misschien het grootste deel van de geneesmiddelen op de markt ernstige bijwerkingen vertonen.
Now some people have gotten some solace from electrical stimulators that are implanted in the brain, for Parkinson's disease or cochlear implants. These have indeed been able to bring some kind of remedy to people with certain kinds of disorders. But electricity also will go in all directions -- the path of least resistance -- which is where that phrase, in part, comes from, and will also affect normal circuits, as well as the abnormal ones you want to fix. So again, we're sent back to the idea of ultraprecise control: Could we dial in information precisely where we want it to go?
Sommige mensen vonden wat verlichting door elektrische stimulatoren, geïmplanteerd in hun hersenen. Voor de ziekte van Parkinson en cochleaire implantaten zijn ze inderdaad in staat geweest een remedie te vormen voor mensen met bepaalde ziekten. Maar elektriciteit gaat in alle richtingen, volgt de weg van de minste weerstand - dat is waar die uitdrukking, voor een deel, vandaan komt. Ze zal ook invloed hebben op de normale netwerken zowel als op de abnormale, die je wil herstellen. We komen terug bij het idee van ultra-nauwkeurige controle. Zouden we informatie precies kunnen sturen naar waar we willen dat ze gaat?
So, when I started in neuroscience 11 years ago -- I had trained as an electrical engineer and a physicist -- the first thing I thought about was, if these neurons are electrical devices, all we need to do is to find some way of driving those electrical changes at a distance. If we could turn on the electricity in one cell but not its neighbors, that'd give us the tool to activate and shut down these different cells to figure out what they do and how they contribute to the networks in which they're embedded. It would also allow us to have the ultraprecise control we need to fix the circuit computations that have gone awry.
Toen ik 11 jaar geleden in de neurowetenschappen begon, was ik opgeleid als elektrotechnisch ingenieur en natuurkundige. Het eerste wat ik dacht was: als deze neuronen elektrische apparaten zijn, is de opdracht een manier vinden om die elektrische veranderingen van op afstand te sturen. Als we de elektriciteit in één bepaalde cel konden aanzetten, maar niet zijn buren, dan hadden we het gereedschap om deze verschillende cellen te activeren en uit te schakelen. Zo zouden we erachter kunnen komen wat ze doen en wat hun rol is in de netwerken waar ze zijn ingebed. Ook zou het ons in staat stellen om ultra-nauwkeurige controle uit te oefenen om foute netwerkberekeningen te herstellen.
Now, how are we going to do that? Well, there are many molecules that exist in nature which are able to convert light into electricity. You can think of them as little proteins that are like solar cells. If we install these molecules in neurons somehow, then these neurons would become electrically drivable with light, and their neighbors, which don't have this molecule, would not. There's one other magic trick you need to make this happen: the ability to get light into the brain. The brain doesn't feel pain. Taking advantage of all the effort that's gone into the internet, telecommunications, etc., you can put optical fibers connected to lasers to activate -- in animal models, for example, in preclinical studies -- these neurons and see what they do.
Hoe gaan we dat doen? Er bestaan tal van moleculen in de natuur die in staat zijn om licht om te zetten in elektriciteit. Je kan ze beschouwen als kleine eiwitmoleculen die werken als zonnecellen. Als we deze moleculen in neuronen kunnen inbouwen, dan worden deze neuronen elektrisch aanstuurbaar met licht. Maar niet hun buren, die niet over het molecuul beschikken. Er is nog een andere magische truc nodig om dit allemaal te laten gebeuren: hoe krijg je licht in de hersenen? Dat kan - hersenen voelen geen pijn - door gebruik te maken van alle uitvindingen gedaan voor het internet, communicatie enzovoort - zoals optische vezels verbonden met lasers. Die kan je gebruiken om in diermodellen in preklinische studies, deze neuronen te activeren om te zien wat ze doen.
So how do we do this? Around 2004, in collaboration with Georg Nagel and Karl Deisseroth, this vision came to fruition. There's a certain alga that swims in the wild, and it needs to navigate towards light in order to photosynthesize optimally. And it senses light with a little eyespot, which works not unlike how our eye works. In its membrane, or its boundary, it contains little proteins that indeed can convert light into electricity. These molecules are called channelrhodopsins. And each of these proteins acts just like that solar cell that I told you about. When blue light hits it, it opens a little hole and allows charged particles to enter the eyespot; that allows this eyespot to have an electrical signal, just like a solar cell charging a battery.
Hoe doen we dit nu? Rond 2004, in samenwerking met Gerhard Nagel en Karl Deisseroth, kwam deze visie tot bloei. Er bestaan algen die naar het licht moeten kunnen navigeren voor een optimale fotosynthese. Het licht wordt opgevangen met een klein oogvlekje, dat een beetje als ons eigen oog werkt. In het membraan aan de buitenkant zitten kleine eiwitten die licht in elektriciteit kunnen omzetten. Deze moleculen worden kanaalrhodopsinen genoemd. Deze eiwitten werken een beetje als zonnecellen. Wanneer er blauw licht op valt, gaat er een klein gaatje open. Dat laat geladen deeltjes binnen in de oogvlek. Daardoor kan deze oogvlek een elektrisch signaal afgeven net zoals een zonnecel een batterij kan opladen.
So what we need to do is take these molecules and somehow install them in neurons. And because it's a protein, it's encoded for in the DNA of this organism. So all we've got to do is take that DNA, put it into a gene therapy vector, like a virus, and put it into neurons. And this was a very productive time in gene therapy, and lots of viruses were coming along, so this turned out to be fairly simple. Early in the morning one day in the summer of 2004, we gave it a try, and it worked on the first try. You take this DNA and put it into the neuron. The neuron uses its natural protein-making machinery to fabricate these little light-sensitive proteins and install them all over the cell, like putting solar panels on a roof. And the next thing you know, you have a neuron which can be activated with light. So this is very powerful.
Op de een of andere manier moeten we deze moleculen in neuronen weten te installeren. Omdat het een eiwit is, zit het in het DNA van dit organisme gecodeerd. Alles wat we moeten doen is dat DNA eruit halen, het inbouwen in een gentherapie-vector, zoals een virus, en het overbrengen naar de neuronen. Het was een zeer productieve tijd in de gentherapie, er waren veel virussen beschikbaar. Het bleek heel eenvoudig om te doen. We probeerden het vroeg in de ochtend op een zomerdag in 2004 en het werkte bij de eerste poging. Je neemt dit DNA en je plaatst het in een neuron. Het neuron maakt gebruik van zijn natuurlijke eiwitproductiemachinerie om deze kleine lichtgevoelige eiwitten te fabriceren en ze over de hele cel te installeren, bijna als zonnepanelen op een dak. Voor je het weet, heb je een neuron dat kan worden geactiveerd met licht. Dit is een zeer krachtig hulpmiddel.
One of the tricks you have to do is figure out how to deliver these genes to the cells you want and not all the other neighbors. And you can do that; you can tweak the viruses so they hit some cells and not others. And there's other genetic tricks you can play in order to get light-activated cells. This field has now come to be known as "optogenetics." And just as one example of the kind of thing you can do, you can take a complex network, use one of these viruses to deliver the gene just to one kind of cell in this dense network. And then when you shine light on the entire network, just that cell type will be activated.
Je moet er wel achter zien te komen hoe je deze genen aan de juiste cellen aflevert en niet aan alle andere buren. Dat kan. Je kan de virussen zo instellen dat ze slechts op enkele cellen inwerken en op andere niet. Er zijn nog andere genetische trucs die je kan bovenhalen om door licht geactiveerde cellen te krijgen. Dit onderzoeksveld is nu bekend komen te staan als optogenetica. Een voorbeeld hiervan is: een van deze virussen gebruiken om zijn gen alleen maar in één soort cel van zo'n dicht netwerk af te leveren. Als je dan licht op het gehele netwerk laat vallen, zal enkel dat celtype worden geactiveerd.
For example, let's consider that basket cell I told you about earlier, the one that's atrophied in schizophrenia and the one that is inhibitory. If we can deliver that gene to these cells -- they won't be altered by the expression of the gene, of course -- then flash blue light over the entire brain network, just these cells are going to be driven. And when the light turns off, these cells go back to normal; there don't seem to be adverse events. Not only can you study what these cells do, what their power is in computing in the brain, you can also use this to try to figure out if we could jazz up the activity of these cells if indeed, they're atrophied.
Bijvoorbeeld zo'n korfcel waar ik het daarstraks over had - die atrofieert bij schizofrenie - en die een remmende functie heeft. Als we dat gen kunnen leveren aan deze cellen - en hun functie niet zal gewijzigd worden door de expressie van het gen, natuurlijk - en vervolgens blauw licht over het hele hersenennetwerk laten schijnen, dan zullen alleen deze cellen worden geactiveerd. Als het licht wordt uitgeschakeld, gaan deze cellen terug naar de rusttoestand. Daar lijken ze niet afkerig van te zijn. Je kan dit niet alleen gebruiken om te onderzoeken wat deze cellen doen of wat hun rekenvermogen is in de hersenen. Je zou dit ook kunnen gebruiken om erachter te komen of we misschien de activiteit van deze cellen kunnen opdrijven, als ze daadwerkelijk geatrofieerd zijn.
I want to tell you some short stories about how we're using this both at the scientific clinical and preclinical levels. One of the questions that we've confronted is: What signals in the brain mediate the sensation of reward? Because if you could find those, those would be some of the signals that could drive learning; the brain will do more of what got that reward. These are also signals that go awry in disorders such as addiction. So if we could figure out what cells they are, we could maybe find new targets for which drugs can be designed or screened against or maybe places where electrodes could be put in for people who have severe disability. To do that, we came up with a very simple paradigm in collaboration with the Fiorillo group, where, if the animal goes to one side of this little box, it gets a pulse of light. And we'll make different cells in the brain sensitive to light. If these cells can mediate reward, the animal should go there more and more. And that's what happens.
Ik ga jullie een paar voorbeelden geven over hoe we dit toepassen zowel op de wetenschappelijke, klinische als preklinische niveaus. Een van de vragen waarmee we te maken hebben is: wat zijn de signalen in de hersenen die het gevoel van beloning oproepen? Want als je die zou kunnen vinden, zouden dat een aantal van de signalen zijn die het leren konden aansturen. De hersenen zullen meer gaan doen van wat die beloning veroorzaakte. Ook zijn dit de signalen die fout gaan bij stoornissen zoals verslaving. Als we konden achterhalen welke cellen dat zijn, kunnen we misschien nieuwe targets vinden waarvoor geneesmiddelen kunnen worden ontworpen of tegen afgeschermd worden. Misschien vinden we zo plaatsen waar elektroden kunnen worden ingebracht bij mensen met een zeer ernstige invaliditeit. Daarvoor vonden we een zeer eenvoudig paradigma in samenwerking met de Fiorella groep. Als het dier naar de ene kant van dit kleine doosje gaat, krijgt het een lichtpuls om verschillende cellen in de hersenen gevoelig te maken voor licht. Als deze cellen een beloning kunnen bemiddelen, dan zal het dier daar meer en meer naartoe gaan. Dat is wat er gebeurt.
The animal goes to the right-hand side and pokes his nose there and gets a flash of blue light every time he does it. He'll do that hundreds of times. These are the dopamine neurons, in some of the pleasure centers in the brain. We've shown that a brief activation of these is enough to drive learning. Now we can generalize the idea. Instead of one point in the brain, we can devise devices that span the brain, that can deliver light into three-dimensional patterns -- arrays of optical fibers, each coupled to its own independent miniature light source. Then we can try to do things in vivo that have only been done to date in a dish, like high-throughput screening throughout the entire brain for the signals that can cause certain things to happen or that could be good clinical targets for treating brain disorders.
Dit dier gaat naar de rechterkant en steekt daar zijn neus in. Telkens krijgt hij een flits van blauw licht. Hij zal dat honderden keren herhalen. Dit zijn de dopamineneuronen, jullie misschien bekend als de pleziercentra van de hersenen. We hebben aangetoond dat een korte activering ervan genoeg is om het leren te bevorderen. We kunnen het idee veralgemenen. In plaats van op één punt in de hersenen te werken, kunnen we apparaten bedenken die het ganse brein omvatten, die licht kunnen leveren in driedimensionale patronen - rijen optische vezels, elk gekoppeld aan zijn eigen onafhankelijke miniatuurlichtbron. We kunnen proberen om dingen in vivo te doen die tot op vandaag alleen in een schaaltje gedaan werden - zoals 'high-throughput screening' in het hele brein voor de signalen die aanleiding kunnen geven tot bepaalde gebeurtenissen. Of ze zouden goede klinische targets kunnen worden voor de behandeling van hersenaandoeningen.
One story I want to tell you about is: How can we find targets for treating post-traumatic stress disorder, a form of uncontrolled anxiety and fear? One of the things that we did was to adopt a very classical model of fear. This goes back to the Pavlovian days. It's called Pavlovian fear conditioning, where a tone ends with a brief shock. The shock isn't painful, but it's a little annoying. And over time -- in this case, a mouse, which is a good animal model, commonly used in such experiments -- the animal learns to fear the tone. It will react by freezing, sort of like a deer in the headlights. Now the question is: What targets in the brain can we find that allow us to overcome this fear? So we play that tone again, after it's been associated with fear. But we activate different targets in the brain, using that optical fiber array I showed on the previous slide, in order to try and figure out which targets can cause the brain to overcome that memory of fear.
Een ander voorbeeld gaat over hoe we targets kunnen vinden voor de behandeling van posttraumatische stressstoornis - een vorm van ongecontroleerde angst en vrees. We gingen uit van een zeer klassiek model van angst. Dit gaat terug tot de tijd van Pavlov. Het heet Pavlov vreesconditionering - hier eindigt een toon met een korte schok. De schok is niet echt pijnlijk maar wel wat vervelend. Geleidelijk aan - in dit geval, een muis, een goed diermodel, vaak gebruikt in dergelijke experimenten - leert het dier de toon te vrezen. Het dier zal reageren door te verstijven, zoals een hert voor de koplampen van een auto. Welke targets vinden we nu in de hersenen om deze angst te overwinnen? We spelen de toon opnieuw af nadat hij in verband is gebracht met angst. We activeren verschillende targets in de hersenen met behulp van die glasvezelrijen waarover ik het in de vorige dia had. We proberen zo uit te zoeken welke targets de hersenen die herinnering van angst kunnen doen overwinnen.
This brief video shows you one of these targets that we're working on now. This is an area in the prefrontal cortex, a region where we can use cognition to try to overcome aversive emotional states. The animal hears a tone. A flash of light occurs. There's no audio, but you see that the animal freezes -- the tone used to mean bad news. There's a little clock in the lower left-hand corner. You can see the animal is about two minutes into this. This next clip is just eight minutes later. And the same tone is going to play, and the light is going to flash again. OK, there it goes. Right ... now. And now you can see, just 10 minutes into the experiment, that we've equipped the brain, by photoactivating this area, to overcome the expression of this fear memory.
Deze korte video toont jullie een van deze targets waar we nu aan werken. Het is een gebied in de prefrontale cortex, een gebied waar we cognitie kunnen gebruiken om aversieve emotionele toestanden te overwinnen. Het dier hoort een toon - en dan komt er een lichtflits. Er is geen geluid bij deze video maar je ziet het dier verstijven. Deze toon betekende slecht nieuws. In de linkerbenedenhoek is er een klokje te zien, zodat je kunt zien dat het dier daar ongeveer twee minuten in blijft. Deze volgende clip is slechts acht minuten later. Dezelfde toon is te horen en het licht gaat weer flitsen. Oke, daar komt het. Nu. Nu kan je zien dat na een experiment van slechts 10 minuten, we erin geslaagd zijn het brein de uiting van deze angstherinnering te laten overwinnen, door dit gebied te fotoactiveren.
Over the last couple years, we've gone back to the tree of life, because we wanted to find ways to turn circuits in the brain off. If we could do that, this could be extremely powerful. If you can delete cells for a few milliseconds or seconds, you can figure out what role they play in the circuits in which they're embedded. We surveyed organisms from all over the tree of life -- every kingdom of life but animals; we see slightly differently. We found molecules called halorhodopsins or archaerhodopsins, that respond to green and yellow light. And they do the opposite of the molecule I told you about before, with the blue light activator, channelrhodopsin.
De afgelopen jaren lag onze focus op de boom des levens, omdat we zochten naar manieren om netwerken in de hersenen uit te schakelen. Als we dat konden doen, zou dit een zeer krachtige methode zijn. Als je cellen een paar milliseconden of seconden kunt uitschakelen, kun je uitzoeken welke noodzakelijke rol ze spelen in de netwerken waarin ze zijn opgenomen. We hebben nu organismen uit alle delen van de boom des levens onderzocht - Ieder koninkrijk van het leven, behalve voor dieren, toont iets anders. We vonden allerlei moleculen zoals halorhodopsinen of archaerhodopsinen die reageren op groen en geel licht. Ze doen net het tegenovergestelde dan het molecuul waar ik eerder over vertelde met de blauw-lichtactivator kanaalrhodopsine.
Let's give an example of where we think this is going to go. Consider, for example, a condition like epilepsy, where the brain is overactive. Now, if drugs fail in epileptic treatment, one of the strategies is to remove part of the brain, but that's irreversible, and there could be side effects. What if we could just turn off that brain for the brief amount of time until the seizure dies away, and cause the brain to be restored to its initial state, like a dynamical system that's being coaxed down into a stable state? This animation tries to explain this concept where we made these cells sensitive to being turned off with light, and we beam light in, and just for the time it takes to shut down a seizure, we're hoping to be able to turn it off. We don't have data to show you on this front, but we're very excited about this.
Ik geef een voorbeeld van waar we denken dat dit naartoe gaat. Denk bijvoorbeeld aan een aandoening zoals epilepsie, waar de hersenen overactief zijn. Als medicijnen niet werken bij epileptische behandeling, bestaat een van de strategieën erin een deel van de hersenen te verwijderen. Dat is natuurlijk onomkeerbaar en er kunnen bijwerkingen optreden. Wat als we de hersenen alleen maar voor een korte tijd konden uitschakelen totdat de aanval zou uitsterven? Dan konden de hersenen misschien in hun oorspronkelijke staat worden hersteld - net zoals een dynamisch systeem dat teruggebracht wordt tot een stabiele toestand. Deze animatie probeert dit concept uit te leggen. We hebben deze cellen gevoelig gemaakt om uitgeschakeld te worden met licht. We bestralen met licht en hopen, zolang de aanval duurt, de cellen uit te kunnen schakelen. We hebben hierover nog geen gegevens maar we zijn erg enthousiast.
I want to close on one story, which we think is another possibility, which is that maybe these molecules, if you can do ultraprecise control, can be used in the brain itself to make a new kind of prosthetic, an optical prosthetic. I already told you that electrical stimulators are not uncommon. Seventy-five thousand people have Parkinson's deep-brain stimulators implanted, maybe 100,000 people have cochlear implants, which allow them to hear. Another thing -- you've got to get these genes into cells. A new hope in gene therapy has been developed, because viruses like the adeno-associated virus -- which probably most of us around this room have; it doesn't have any symptoms -- have been used in hundreds of patients to deliver genes into the brain or the body. And so far, there have not been serious adverse events associated with the virus.
Ik wil afsluiten met nog een voorbeeld, waarvan wij denken dat het nog een andere mogelijkheid is. Misschien kunnen deze moleculen, als je ze ultra-nauwkeurig kunt controleren, gebruikt worden in de hersenen zelf om een nieuw soort prothese, een optische prothese, te maken. Ik heb je al verteld dat elektrische stimulatoren niet ongewoon zijn. Bij 75.000 mensen werd een Parkinson-deep-brainstimulator geïmplanteerd. Misschien 100.000 mensen hebben al cochleaire implantaten die hen in staat stellen om te horen. Nog een probleem is dat je deze genen in de cellen moet krijgen. Er is nieuwe hoop op gentherapie omdat virussen zoals het adeno-geassocieerd virus, waarvan de meesten van ons waarschijnlijk drager zijn, en dat geen symptomen geeft, bij honderden patiënten is aangewend om genen in de hersenen of het lichaam af te leveren. Tot nu toe zijn er geen ernstige bijwerkingen geassocieerd met dit virus.
There's one last elephant in the room: the proteins themselves, which come from algae, bacteria and funguses and all over the tree of life. Most of us don't have funguses or algae in our brains, so what will our brain do if we put that in? Will the cells tolerate it? Will the immune system react? It's early -- these haven't been done in humans yet -- but we're working on a variety of studies to examine this. So far, we haven't seen overt reactions of any severity to these molecules or to the illumination of the brain with light. So it's early days, to be upfront, but we're excited about it.
Er is nog een laatste olifant in de kamer, de eiwitten zelf, die afkomstig zijn van algen, bacteriën, schimmels en uit de rest van de boom des levens. Wij hebben geen schimmels of algen in onze hersenen. Wat gaan onze hersenen doen als we die erin brengen? Gaan de cellen het verdragen? Zal het immuunsysteem reageren? We zijn nog maar in het beginstadium, dit is nog niet op mensen uitgetest. We werken aan een groot aantal studies om dit uit te proberen en te onderzoeken. Tot nu toe hebben we nog geen duidelijke reacties van enige ernst op deze moleculen gezien of van de bestraling van de hersenen met licht. Het is nog te vroeg om besluiten te trekken, maar we zijn er erg enthousiast over.
I wanted to close with one story, which we think could potentially be a clinical application. Now, there are many forms of blindness where the photoreceptors -- light sensors in the back of our eye -- are gone. And the retina is a complex structure. Let's zoom in on it so we can see it in more detail. The photoreceptor cells are shown here at the top. The signals that are detected by the photoreceptors are transformed via various computations until finally, the layer of cells at the bottom, the ganglion cells, relay the information to the brain, where we see that as perception. In many forms of blindness, like retinitis pigmentosa or macular degeneration, the photoreceptor cells have atrophied or been destroyed. Now, how could you repair this? It's not even clear that a drug could cause this to be restored, since there's nothing for the drug to bind to. On the other hand, light can still get into the eye. The eye is still transparent and you can get light in. So what if we could take these channelrhodopsins and other molecules and install them on some of these other spared cells and convert them into little cameras? And because there are so many of these cells in the eye, potentially, they could be very high-resolution cameras.
Ik wilde afsluiten met een verhaal waarvan wij denken dat het zou kunnen leiden tot een klinische toepassing. Er zijn vele vormen van blindheid waarbij de fotoreceptoren, onze lichtsensoren aan de achterkant van ons oog, zijn verdwenen. Het netvlies is uiteraard een complexe structuur. Laten we nu hier op inzoomen, zodat we het meer in detail kunnen zien. De fotoreceptorcellen zitten bovenaan. Vervolgens worden de signalen gedetecteerd door de fotoreceptoren en getransformeerd via verschillende berekeningen. Uiteindelijk gaat de laag cellen aan de onderkant, de ganglioncellen, de informatie naar de hersenen doorgeven. Daar komt de waarneming tot stand. In veel vormen van blindheid, zoals retinitis pigmentosa, of maculadegeneratie, zijn de fotoreceptorcellen geatrofieerd of vernietigd. Hoe kan je dit repareren? Het is zelfs niet eens duidelijk of een geneesmiddel dit zou kunnen herstellen, omdat er niets is waar het medicijn zich aan kan binden. Aan de andere kant kan het licht nog steeds in het oog binnendringen. Het oog is nog steeds transparant en licht kan erin. Wat zou er gebeuren als we deze kanaalrhodopsinen en andere moleculen zouden installeren op een aantal van deze andere reservecellen en er kleine camera's van maken? Omdat er zich zo veel van deze cellen in het oog bevinden, kunnen het potentieel zeer hoge resolutie camera's worden.
This is some work that we're doing, led by one of our collaborators, Alan Horsager at USC, and being sought to be commercialized by a start-up company, Eos Neuroscience, which is funded by the NIH. What you see here is a mouse trying to solve a six-arm maze. There's a bit of water to motivate the mouse to move or he'll just sit there. The goal of this maze is to get out of the water and go to a little platform that's under the lit top port. Mice are smart, so this one solves the maze eventually, but he does a brute-force search. He's swimming down every avenue until he finally gets to the platform. He's not using vision to do it. These different mice are different mutations that recapitulate different kinds of blindness that affect humans. So we're being careful in trying to look at these different models so we come up with a generalized approach.
Daar zijn we ook mee bezig. Het onderzoek wordt geleid door een van onze medewerkers, Alan Horsager van USC. Een beginnende onderneming, Eos Neuroscience, gefinancierd door de NIH, gaat het commercialiseren. Hier een muis die een doolhof probeert op te lossen. Het is een zesarmig doolhof. Er staat een beetje water in het doolhof om de muis te motiveren om te bewegen. Anders blijft ze gewoon zitten. Het doel, uiteraard, van dit doolhof is om uit het water op een klein platform te geraken dat zich onder de verlichte poort daarboven bevindt. Muizen zijn slim. Deze muis lost uiteindelijk het doolhof op, maar hij doet dat door gissen en missen. Hij probeert al zwemmend alle mogelijkheden uit tot hij uiteindelijk op het platform geraakt. Hij maakt daarvoor geen gebruik van zijn ogen. Deze muizen zijn verschillende mutaties die verschillende soorten blindheid, die ook bij mensen voor komen, simuleren. We moeten deze verschillende modellen zorgvuldig onderzoeken om te komen tot een algemene aanpak.
So how can we solve this? We'll do exactly what we outlined in the previous slide. We'll take these blue light photo sensors and install them onto a layer of cells in the middle of the retina in the back of the eye and convert them into a camera -- just like installing solar cells all over those neurons to make them light-sensitive. Light is converted to electricity on them. So this mouse was blind a couple weeks before this experiment and received one dose of this photosensitive molecule on a virus. And now you can see, the animal can indeed avoid walls and go to this little platform and make cognitive use of its eyes again. And to point out the power of this: these animals can get to that platform just as fast as animals that have seen their entire lives. So this preclinical study, I think, bodes hope for the kinds of things we're hoping to do in the future.
Hoe gaan we dit oplossen? We gaan precies doen wat we beschreven in de vorige dia. We gaan deze blauwlichtfotosensoren installeren op een laag cellen in het midden van het netvlies aan de achterkant van het oog en er een camera van maken. Net als het installeren van zonnecellen op de neuronen om ze gevoelig te maken voor licht. Licht wordt dan omgezet in elektriciteit. Deze muis was een paar weken voor dit experiment blind en kreeg een dosis van dit lichtgevoelige molecuul via een virus toegediend. Je kunt zien dat het dier nu wel degelijk de muren kan vermijden, naar dit kleine platform gaan en opnieuw cognitief gebruik maken van haar ogen. Om nog maar eens te wijzen op het buitengewone resultaat: deze dieren zijn in staat om net zo snel naar dat platform te gaan als dieren die dat hun hele leven hebben gedaan. Deze preklinische studie, denk ik, houdt hoop in voor de toekomst.
We're also exploring new business models for this new field of neurotechnology. We're developing tools and sharing them freely with hundreds of groups all over the world for them to study and try to treat different disorders. Our hope is that by figuring out brain circuits at a level of abstraction that lets us repair them and engineer them, we can take some of these intractable disorders I mentioned earlier, practically none of which are cured, and in the 21st century, make them history.
Tot slot wil ik erop wijzen dat we ook nieuwe businessmodellen uitproberen voor dit nieuwe gebied van neurotechnologie. Wij ontwikkelen deze tools, maar we delen ze vrijelijk met honderden groepen over de hele wereld, zodat mensen eruit kunnen leren en proberen verschillende stoornissen te behandelen. Door uit te zoeken hoe we deze hersennetwerken kunnen herstellen en bewerken op abstract niveau, hopen we ertoe te komen enkele van deze hardnekkige aandoeningen waar ik het eerder over had en die nu ongeneeslijk zijn, in de 21ste eeuw uit de wereld te helpen.
Thank you.
Dank u.
(Applause)
(Applaus)
Juan Enriquez: So some of this stuff is a little dense.
Juan Enriquez: Een deel van dit spul is nogal zwaar op de hand.
(Laughter)
(Gelach)
But the implications of being able to control seizures or epilepsy with light instead of drugs and being able to target those specifically is a first step. The second thing that I think I heard you say is you can now control the brain in two colors, like an on-off switch.
Maar de implicaties om epilepsieaanvallen onder controle te krijgen met licht in plaats van met geneesmiddelen, en de mogelijkheid om zich specifiek hierop te richten is een eerste stap. Het tweede ding dat ik denk dat ik je hoorde zeggen is dat je de hersenen in twee kleuren kan controleren. Net als een aan/uit-schakelaar. Ed Boyden: Dat klopt.
Ed Boyden: That's right.
JE: Dat maakt dat elke impuls die door de hersenen gaat een binaire code is.
JE: Which makes every impulse going through the brain a binary code.
EB: Juist, ja.
EB: Right. With blue light, we can drive information, and it's in the form of a one. And by turning things off, it's more or less a zero. Our hope is to eventually build brain coprocessors that work with the brain so we can augment functions in people with disabilities.
Dus met blauw licht kunnen we informatie invoeren in de vorm van een één. En door uit te schakelen krijgen we min of meer een nul. Dus hopen we om uiteindelijk voor de hersenen co-processoren te bouwen die werken met de hersenen, waardoor we functionaliteit kunnen vergroten bij mensen met een handicap.
JE: And in theory, that means that, as a mouse feels, smells, hears, touches, you can model it out as a string of ones and zeros.
JE: in theorie betekent dit dat als een muis voelt, ruikt, hoort, raakt, je dat kan modelleren als een reeks enen en nullen.
EB: Yeah. We're hoping to use this as a way of testing what neural codes can drive certain behaviors and certain thoughts and certain feelings and use that to understand more about the brain.
EB: Natuurlijk, ja. We hopen om dit te gebruiken om uit te testen welke neurale codes bepaalde gedragingen kunnen aansturen, alsook bepaalde gedachten en bepaalde gevoelens, en dat gebruiken om meer over de hersenen te weten te komen.
JE: Does that mean that someday you could download memories and maybe upload them?
JE: Betekent dit dat je ooit je herinneringen zou kunnen downloaden en misschien uploaden?
EB: That's something we're starting to work on very hard. We're now working on trying to tile the brain with recording elements, too, so we can record information and then drive information back in -- sort of computing what the brain needs in order to augment its information processing.
EB: Dat is iets waar we al mee bezig zijn. We proberen nu de hersenen te bedekken met opname-elementen. Zo kunnen we gegevens registreren en vervolgens de informatie terug invoeren - een beetje uitrekenen wat de hersenen nodig hebben om de verwerking van informatie te vergroten.
JE: Well, that might change a couple things. Thank you.
JE: Nou, dat zou een paar dingen kunnen veranderen. Dank je. (EB: Dank je wel.)
EB: Thank you.
(Applaus)
(Applause)