Think about your day for a second. You woke up, felt fresh air on your face as you walked out the door, encountered new colleagues and had great discussions and felt in awe when you found something new. But I bet there's something you didn't think about today, something so close to home, you probably don't think about it very often at all. And that's that all those sensations, feelings, decisions and actions are mediated by the computer in your head called your brain.
Brīdi padomājiet par jūsu dienu. Jūs pamodāties, sajutāt uz savas sejas svaigu gaisu, kad izgājāt pa durvīm, satikāt jaunus kolēģus un piedalījāties lieliskās diskusijās, un bijāt izbrīnīti, kad atklājāt kaut ko jaunu. Bet es varu derēt, ka ir kaut kas, par ko jūs šodien nedomājāt -- kaut kas tik tuvs mājām, ka jūs droši vien vispār par to bieži nedomājat. Un tas ir - visas sajūtas, emocijas, lēmumi un darbības ir datora, kurš atrodas jūsu galvā, pārraidītas; to sauc par smadzenēm.
Now, the brain may not look like much from the outside -- a couple pounds of pinkish-gray flesh, amorphous. But the last 100 years of neuroscience have allowed us to zoom in on the brain and to see the intricacy of what lies within. And they've told us that this brain is an incredibly complicated circuit made out of hundreds of billions of cells called neurons. Now, unlike a human-designed computer, where there's a fairly small number of different parts, and we know how they work because we humans designed them, the brain is made out of thousands of different kinds of cells, maybe tens of thousands. They come in different shapes; they're made out of different molecules; they project and connect to different brain regions. They also change in different ways in different disease states.
Smadzenes no ārpuses var izskatīties kā nekas īpašs -- dažas mārciņas rozīgi pelēkas gaļas, bezveidīgas -- bet pēdējie simts neirozinātnes gadi ir ļāvuši mums sīki izpētīt smadzenes, un redzēt sarežģīto, kas atrodas tajās. Un tie mums ir parādījuši, ka smadzenes ir neticami sarežģīta shēma, veidota no simtiem miljardiem šūnu, sauktām par neironiem. Pretēji cilvēku izgudrotam datoram, kurā ir diezgan maz atšķirīgu daļu -- mēs zinām, kā tās darbojas, jo mēs, cilvēki, tās izgudrojām -- smadzenes ir veidotas no tūkstošiem atšķirīgu šūnu veidiem, varbūt pat desmitiem tūkstošu. Tās ir dažādas formas; tās ir veidotas no dažādām molekulām; un tās projicējas un savieno atšķirīgus smadzeņu rajonus. Un tās arī dažādi mainās atšķirīgos slimību stāvokļos.
Let's make it concrete. There's a class of cells, a fairly small cell, an inhibitory cell, that quiets its neighbors. It's one of the cells that seems to be atrophied in disorders like schizophrenia. It's called the basket cell. And this cell is one of the thousands of kinds of cell that we're learning about. New ones are being discovered every day. As just a second example: these pyramidal cells, large cells, can span a significant fraction of the brain. They're excitatory. And these are some of the cells that might be overactive in disorders such as epilepsy. Every one of these cells is an incredible electrical device. They receive inputs from thousands of upstream partners and compute their own electrical outputs, which then, if they pass a certain threshold, will go to thousands of downstream partners. And this process, which takes just a millisecond or so, happens thousands of times a minute in every one of your 100 billion cells, as long as you live and think and feel.
Padarīsim to konkrētāku. Ir šūnu klase, diezgan maza šūna, inhibitorā šūna, kura "apklusina" tās kaimiņus. Tā ir viena no šūnām, kas, šķiet, ir atrofējusies tādos gadījumos kā šizofrēnija. To sauc par groza šūnu. Un šī šūna ir viena no tūkstošiem šūnu veidu, par ko mēs mācāmies. Katru dienu tiek atklātas arvien jaunas. Otrs piemērs: šīs piramidālās šūnas, lielās šūnas, tās var aptvert nozīmīgu smadzeņu daļu. Tās ir kairināmas. Un šīs ir dažas no šūnām, kas var būt pārāk aktīvas tādu traucējumu gadījumos kā, piemēram, epilepsija. Ikviena no šīm šūnām ir neticama elektriska ierīce. Tās saņem stimulu no tūkstošiem augstāk esošiem partneriem un izveido pašas savus elektriskos impulsus, kuri tad, ja tie nokļūs pāri noteiktai robežai, tiks vadīti pie tūkstošiem zemāk esošiem partneriem. Un šis process, kurš ilgst tikai apmēram milisekundi, notiek tūkstošiem reižu minūtē ikvienā no jūsu 100 miljardiem šūnu, tik ilgi, kamēr jūs dzīvojat,
So how are we going to figure out what this circuit does?
un domājat un jūtat.
Ideally, we could go through this circuit and turn these different kinds of cell on and off and see whether we could figure out which ones contribute to certain functions and which ones go wrong in certain pathologies. If we could activate cells, we could see what powers they can unleash, what they can initiate and sustain. If we could turn them off, then we could try and figure out what they're necessary for. And that's the story I'm going to tell you about today. And honestly, where we've gone through over the last 11 years, through an attempt to find ways of turning circuits and cells and parts and pathways of the brain on and off, both to understand the science and also to confront some of the issues that face us all as humans.
Tātad, kā mēs noskaidrosim, ko šis riņķojums dara? Ideāli mēs varētu iet cauri riņķojumam un ieslēgt un izslēgt šos dažādos šūnu veidus un redzēt, vai mēs varam noskaidrot, kuras veicina noteiktas funkcijas un kuras nedarbojas pareizi pie noteiktām patoloģijām. Ja mēs varētu aktivēt šūnas, mēs varētu redzēt, kādus spēkus tās var atbrīvot, ko tās var ierosināt un ko stiprināt. Ja mēs tās varētu izslēgt, tad mēs varētu mēģināt izdomāt, kāpēc tās ir vajadzīgas. Un tas ir stāsts, ko es jums šodien pastāstīšu. Un, kad mēs esam izgājuši cauri pēdējiem 11 gadiem, ar mēģinājumu palīdzību cenšoties atrast veidus kā smadzeņu riņķojumus un šūnas, un daļas, un ceļus slēgt iekšā un ārā, gan, lai saprastu zinātni gan arī, lai pretstatītu dažus jautājumus, ar ko saskaramies mēs visi kā cilvēki.
Now, before I tell you about the technology, the bad news is that a significant fraction of us in this room, if we live long enough, will encounter, perhaps, a brain disorder. Already, a billion people have had some kind of brain disorder that incapacitates them. The numbers don't do it justice, though. These disorders -- schizophrenia, Alzheimer's, depression, addiction -- they not only steal away our time to live, they change who we are. They take our identity and change our emotions and change who we are as people.
Tagad, pirms es stāstu jums par tehnoloģiju, sliktās ziņas ir, ka lielai daļai no mums šajā telpā, ja mēs pietiekami ilgi dzīvosim, būs, iespējams, smadzeņu traucējumi. Jau tagad miljardiem cilvēku ir bijis kāds smadzeņu traucējumu veids, kas viņus padara nespējīgus. Lai arī skaitļi nav diez ko precīzi. Šie traucējumi -- šizofrēnija, Alcheimera slimība, depresija, atkarība -- tie ne tikai nozog mūsu dzīves laiku, tie arī izmaina to, kas mēs esam; tie paņem mūsu identitāti un izmaina mūsu emocijas -- un maina to, kas mēs esam kā cilvēki.
Now, in the 20th century, there was some hope that was generated through the development of pharmaceuticals for treating brain disorders. And while many drugs have been developed that can alleviate symptoms of brain disorders, practically none of them can be considered to be cured. In part, that's because, if you think about it, we're bathing the brain in a chemical -- this elaborate circuit, made of thousands of different kinds of cell -- is being bathed in a substance. That's also why most of the drugs, not all, on the market can present some kind of serious side effect too.
20. gadsimtā bija neliela cerība, kura veidojās, attīstoties farmaceitiskajiem līdzekļiem smadzeņu traucējumu ārstēšanai. Un, kaut arī ir tikušas izgudrotas daudzas zāles, kuras spēj atvieglot smadzeņu traucējumu simptomus, praktiski neviens no tiem nevar tikt uzskatīts par ārstējamu. Un tā ir daļēji tādēļ, ka mēs "peldinām" smadzenes ķimikālijās. Šis sarežģītais riņķojums, kas sastāv no tūkstošiem dažāda veida šūnu, tiek izmērcēts dažādas vielās. Tas ir arī tāpēc, ka, iespējams, vairums pieejamo zāļu var arī izraisīt nopietnus blakusefektus.
Now some people have gotten some solace from electrical stimulators that are implanted in the brain, for Parkinson's disease or cochlear implants. These have indeed been able to bring some kind of remedy to people with certain kinds of disorders. But electricity also will go in all directions -- the path of least resistance -- which is where that phrase, in part, comes from, and will also affect normal circuits, as well as the abnormal ones you want to fix. So again, we're sent back to the idea of ultraprecise control: Could we dial in information precisely where we want it to go?
Šobrīd daži cilvēki ir ieguvuši nelielu mierinājumu no elektriskajiem stimulatoriem, kas ir ievietoti smadzenēs. Un Parkinsona slimības gadījumā, auss gliemeža implanti ir patiešām spējīgi sniegt atvieglojumu cilvēkiem ar noteiktiem slimības veidiem. Bet elektrība arī ies visos virzienos -- vismazākās pretestības ceļš, no kurienes šī frāze arī cēlusies. Un tas arī ietekmēs kā normālus, tā arī nenormālus riņkojumus, kurus jūs vēlaties salabot. Tā nu atkal mēs esam nonākuši atpakaļ pie idejas par ļoti precīzu kontroli. Vai mēs varētu ievietot informāciju precīzi, kur mēs to vēlētos?
So, when I started in neuroscience 11 years ago -- I had trained as an electrical engineer and a physicist -- the first thing I thought about was, if these neurons are electrical devices, all we need to do is to find some way of driving those electrical changes at a distance. If we could turn on the electricity in one cell but not its neighbors, that'd give us the tool to activate and shut down these different cells to figure out what they do and how they contribute to the networks in which they're embedded. It would also allow us to have the ultraprecise control we need to fix the circuit computations that have gone awry.
Kad pirms 11 gadiem es sāku nodarboties ar neirozinātni, es biju mācījies par elektrisko inženieri un fiziķi, un pirmā lieta, par ko es domāju, bija, ja šie neironi ir elektriskas ierīces, viss, kas mums jādara, ir jāatrod kāds veids, kā vadīt šīs elektriskās pārmaiņas no attāluma. Ja mēs varētu ieslēgt šūnā elektrību, bet ne tās kaimiņos, tas mums dotu instrumentu, kas vajadzīgs, lai aktivētu un "izslēgtu" šīs dažādās šūnas, izspriestu, ko tās dara un ko tās dod tīkliem, kuros ir iesaistītas. Un tas arī mums ļautu ļoti precīzi kontrolēt, kas mums vajadzīgs, lai salabotu cikla aprēķinus, kas aizgājuši nepareizi.
Now, how are we going to do that? Well, there are many molecules that exist in nature which are able to convert light into electricity. You can think of them as little proteins that are like solar cells. If we install these molecules in neurons somehow, then these neurons would become electrically drivable with light, and their neighbors, which don't have this molecule, would not. There's one other magic trick you need to make this happen: the ability to get light into the brain. The brain doesn't feel pain. Taking advantage of all the effort that's gone into the internet, telecommunications, etc., you can put optical fibers connected to lasers to activate -- in animal models, for example, in preclinical studies -- these neurons and see what they do.
Kā mēs to panāksim? Ir daudzas dabā pastāvošas molekulas, kuras ir spējīgas pārvērst gaismu elektrībā. Jūs par tām varat domāt kā par maziem proteīniem, kas ir kā saules baterijas. Ja mēs varētu ievietot šīs molekulas kaut kādā veidā neironos, tad šie neironi kļūtu elektriski vadāmi ar gaismu. Un to kaimiņi, kuriem nav šīs molekulas, nekļūtu. Ir vēl viens burvju triks, kas vajadzīgs, lai tas viss kļūtu iespējams, un tā ir spēja nogādāt gaismu smadzenēs. Un, lai to izdarītu -- smadzenes nejūt sāpes -- jūs varat ievietot -- izmantojot priekšrocību, kāda ir internetam un sakariem un tā tālāk -- optiskās šķiedras, kas savienotas ar lāzeriem, kuras jūs varat izmantot, lai aktivētu, piemēram, dzīvnieku modeļos, pirmsklīniskajos pētījumos, šos neironus un redzētu, ko tie dara.
So how do we do this? Around 2004, in collaboration with Georg Nagel and Karl Deisseroth, this vision came to fruition. There's a certain alga that swims in the wild, and it needs to navigate towards light in order to photosynthesize optimally. And it senses light with a little eyespot, which works not unlike how our eye works. In its membrane, or its boundary, it contains little proteins that indeed can convert light into electricity. These molecules are called channelrhodopsins. And each of these proteins acts just like that solar cell that I told you about. When blue light hits it, it opens a little hole and allows charged particles to enter the eyespot; that allows this eyespot to have an electrical signal, just like a solar cell charging a battery.
Kā mēs to darām? Ap 2004. gadu, sadarbībā ar Gerhardu Nagelu un Karlu Deiserotu šī vīzija piepildījās. Ir zināma aļģe, kas peld savvaļā, un tai ir jāpārvietojas uz gaismas pusi, lai tā optimāli varētu veiktu fotosintēzi. Un tā sajūt gaismu ar mazu acs laukumu, kurš nedarbojas tā, kā mūsu acis. Tās membrānā vai tās robežslānī tā satur nelielas proteīnus, kas patiešām spēj pārveidot gaismu elektrībā. Šīs molekulas sauc par kanāla rodopsīniem. Un katrs no šiem proteīniem darbojas tāpat, kā saules baterija, par ko jums stāstīju. Kad to sasniedz zila gaisma, tā atver nelielu caurumiņu un atļauj uzlādētām daļiņām ieiet acs laukumā. Un tas atļauj acs laukumam veidot elektrisku signālu, tāpat kā saules baterijai uzlādēt bateriju.
So what we need to do is take these molecules and somehow install them in neurons. And because it's a protein, it's encoded for in the DNA of this organism. So all we've got to do is take that DNA, put it into a gene therapy vector, like a virus, and put it into neurons. And this was a very productive time in gene therapy, and lots of viruses were coming along, so this turned out to be fairly simple. Early in the morning one day in the summer of 2004, we gave it a try, and it worked on the first try. You take this DNA and put it into the neuron. The neuron uses its natural protein-making machinery to fabricate these little light-sensitive proteins and install them all over the cell, like putting solar panels on a roof. And the next thing you know, you have a neuron which can be activated with light. So this is very powerful.
Tas, kas mums jādara, ir jāpaņem šīs molekulas un kaut kādā veidā jāievieto tās neironos. Un tāpēc, ka tā ir proteīns, tā ir kodēta priekš atrašanās šī organisma DNS. Viss, kas mums jādara, ir jāpaņem šis DNS, jāievieto tas gēnu terapijas vektorā, tāpat kā vīrusu, un jāievieto tas neironos. Tā nu iznāk, ka šis ir bijis ļoti ražīgs laiks gēnu terapijā, ir tikuši atklāti daudzi vīrusi. Tad sanāk, ka ir ļoti viegli to izdarīt. 2004. gada kādā vasaras dienā agri no rīta mēs mēģinājām un tas izdevās pirmajā mēģinājumā. Jūs paņemat DNS un ievietojat to neironā. Neirons izmanto savu dabisko olbaltumvielu veidošanas mehānismu, lai izveidotu šos mazos gaismas jutīgos proteīnus un ievietotu tos viscaur šūnā, tāpat kā novietotu saules paneļus uz jumta. Un nākamā lieta, jums ir neirons, kurš var tikt aktivēts ar gaismu. Tas ir ļoti spēcīgs.
One of the tricks you have to do is figure out how to deliver these genes to the cells you want and not all the other neighbors. And you can do that; you can tweak the viruses so they hit some cells and not others. And there's other genetic tricks you can play in order to get light-activated cells. This field has now come to be known as "optogenetics." And just as one example of the kind of thing you can do, you can take a complex network, use one of these viruses to deliver the gene just to one kind of cell in this dense network. And then when you shine light on the entire network, just that cell type will be activated.
Viens no trikiem, kas jums jādara, ir jāsaprot, kā nogādāt šos gēnus uz tām šūnām, kurām jūs vēlaties, bet ne citiem kaimiņiem. Un jūs to varat izdarīt; jūs varat saspiest vīrusus, lai tie trāpa tikai dažas šūnas un ne citas. Un ir citi ģenētiski triki, kurus varat veikt, lai iegūtu gaismas aktivētas šūnas. Šis lauciņš ir kļuvis tagad zināms kā optoģenētika. Un kā viens piemērs, ko varam darīt ir, ka jūs varat paņemt kompleksu tīklu, izmantot vienu no šiem vīrusiem, lai nogādātu gēnu tikai uz viena veida šūnām šajā blīvajā tīklā. Un tad, kad jūs ieslēdzat gaismu visā tīklā, tikai šis šūnu veids tiks aktivēts.
For example, let's consider that basket cell I told you about earlier, the one that's atrophied in schizophrenia and the one that is inhibitory. If we can deliver that gene to these cells -- they won't be altered by the expression of the gene, of course -- then flash blue light over the entire brain network, just these cells are going to be driven. And when the light turns off, these cells go back to normal; there don't seem to be adverse events. Not only can you study what these cells do, what their power is in computing in the brain, you can also use this to try to figure out if we could jazz up the activity of these cells if indeed, they're atrophied.
Tā, piemēram, parunāsim par groza šūnu, par kuru jums stāstīju pirms brīža -- to, kas šizofrēnijas gadījumā atrofējas un kura ir inhibējama. Ja mēs varam nogādāt gēnu šīm šūnām -- un tās netiks gēna izpausmes pārveidotas, protams, -- un tad apgaismosim visu smadzeņu tīklu ar zilu gaismu, tikai šīs šūnas būs vadāmas. Un, kad gaisma izslēgsies, šīs šūnas atgriezīsies normālā stāvoklī, tās nebūs pret to. Jūs ne tikai varat to izmantot, lai izpētītu, ko šīs šūnas dara, kāds ir to spēks smadzenēs, bet jūs arī varat to izmantot, lai saprastu -- iespējams, mēs varam palielināt šo šūnu aktivitāti, ja tās ir atrofējušās.
I want to tell you some short stories about how we're using this both at the scientific clinical and preclinical levels. One of the questions that we've confronted is: What signals in the brain mediate the sensation of reward? Because if you could find those, those would be some of the signals that could drive learning; the brain will do more of what got that reward. These are also signals that go awry in disorders such as addiction. So if we could figure out what cells they are, we could maybe find new targets for which drugs can be designed or screened against or maybe places where electrodes could be put in for people who have severe disability. To do that, we came up with a very simple paradigm in collaboration with the Fiorillo group, where, if the animal goes to one side of this little box, it gets a pulse of light. And we'll make different cells in the brain sensitive to light. If these cells can mediate reward, the animal should go there more and more. And that's what happens.
Tagad es vēlos jums pastāstīt pāris īsus stāstus par to, kā mēs to izmantojam gan zinātniskajā, gan klīniskajā un pirmsklīniskajā līmenī. Viens no jautājumiem, ar ko esam saskārušies, ir, kādi ir signāli smadzenēs, kas pārraida atalgojuma sajūtu? Jo, ja jūs varat tos atrast, tie var būt daži no signāliem, kas var sekmēt mācīšanos. Smadzenes darīs visu, lai iegūtu šo atalgojumu. Un tie ir arī signāli, kas ir nepareizi traucējumu, kā, piemēram, atkarību, gadījumos. Ja mēs varētu izspriest, kas tās ir par šūnām, mēs, iespējams, varētu atrast jaunus mērķus, pret kuriem varētu tikt izgudrotas vai pārbaudītas zāles, vai varbūt vietas, kurās varētu tikt ievietoti elektrodi cilvēkiem, kuriem ir ļoti smaga invaliditāte. Lai to izdarītu, mēs nonācām pie ļoti vienkārša piemēra sadarbībā ar Fiorella grupu, kur vienā mazās kastītes pusē, ja dzīvnieks pieiet pie tās, viņš saņem gaismas impulsu, lai padarītu dažādas smadzeņu šūnas jutīgas pret gaismu. Ja šīs šūnas spēj dot atbildes reakciju, dzīvniekam vajadzētu iet tur vēl un vēl. Un tas ir tas, kas notiek.
The animal goes to the right-hand side and pokes his nose there and gets a flash of blue light every time he does it. He'll do that hundreds of times. These are the dopamine neurons, in some of the pleasure centers in the brain. We've shown that a brief activation of these is enough to drive learning. Now we can generalize the idea. Instead of one point in the brain, we can devise devices that span the brain, that can deliver light into three-dimensional patterns -- arrays of optical fibers, each coupled to its own independent miniature light source. Then we can try to do things in vivo that have only been done to date in a dish, like high-throughput screening throughout the entire brain for the signals that can cause certain things to happen or that could be good clinical targets for treating brain disorders.
Šis dzīvnieks iet uz labo pusi un pabāž savu degunu tur, un katru reizi, kad viņš to izdara, saņem zilas gaismas uzliesmojumu. Un viņš to darīs simtiem reižu. Šie ir dopamīna neironi, par kuriem daži no jums varētu būt dzirdējuši, dažos smadzeņu baudas centros. Mēs esam parādījuši, ka neliela to aktivācija ir pietiekama, lai veicinātu mācīšanos. Tagad mēs varam vispārināt ideju. Tā vietā, lai tikai vienā smadzeņu punktā, mēs varam izgudrot ierīces, kas aptver visas smadzenes, kuras var nogādāt gaismu trīsdimensionālos modeļos -- optisko šķiedru rindās, kur katra no tām savienota ar neatkarīgu mazu gaismas avotu. Un tad mēs varam mēģināt izdarīt lietas organisma iekšienē, kas līdz šodienai ir darīts tikai ārpus tā -- kā augstas caurspiešanās spējas caurskate cauri visām smadzenēm, lai atrastu signālus, kas var būt par cēloni noteiktām lietām. Vai arī tie varētu būt labi klīniskie objekti, lai ārstētu smadzeņu slimības.
One story I want to tell you about is: How can we find targets for treating post-traumatic stress disorder, a form of uncontrolled anxiety and fear? One of the things that we did was to adopt a very classical model of fear. This goes back to the Pavlovian days. It's called Pavlovian fear conditioning, where a tone ends with a brief shock. The shock isn't painful, but it's a little annoying. And over time -- in this case, a mouse, which is a good animal model, commonly used in such experiments -- the animal learns to fear the tone. It will react by freezing, sort of like a deer in the headlights. Now the question is: What targets in the brain can we find that allow us to overcome this fear? So we play that tone again, after it's been associated with fear. But we activate different targets in the brain, using that optical fiber array I showed on the previous slide, in order to try and figure out which targets can cause the brain to overcome that memory of fear.
Un viens stāsts, ko vēlos jums pastāstīt, ir, kā mēs atrodam objektus, lai ārstētu pēctraumatiskā stresa sindromu -- tas ir nekontrolēta nemiera un baiļu forma. Un viena no lietām, ko mēs darījām, bija pieņemt ļoti klasisku baiļu modeli. Ir jāatgriežas Pavlova dienās. To sauc par Pavlova baiļu noteikšanu -- kur signāls beidzas ar neilgu šoku. Šoks nav sāpīgs, bet tas ir nedaudz nepatīkams. Un visos laikos -- šajā gadījumā pele, kura ir labs dzīvnieka objekts, bieži izmantota šādos eksperimentos -- dzīvnieks iemācās baidīties no signāla. Dzīvnieks reaģēs uz to sastingstot, līdzīgi kā briedis, redzot mašīnas gaismas. Tagad jautājums ir, kādus modeļus smadzenēs mēs varam atrast, kas ļauj mums pārvarēt šīs bailes? Tas, ko mēs darām, ir, ka mēs atskaņojam šo skaņu vēlreiz, pēc tam, kad tā bijusi saistīta ar bailēm. Bet mēs aktivējam dažādus modeļus smadzenēs, izmantojot optisko šķiedru rindu, par ko jums stāstīju iepriekšējā slīdā, lai tādā veidā noskaidrotu, kuri modeļi var izraisīt to, ka smadzenes pārvar baiļu atmiņu.
This brief video shows you one of these targets that we're working on now. This is an area in the prefrontal cortex, a region where we can use cognition to try to overcome aversive emotional states. The animal hears a tone. A flash of light occurs. There's no audio, but you see that the animal freezes -- the tone used to mean bad news. There's a little clock in the lower left-hand corner. You can see the animal is about two minutes into this. This next clip is just eight minutes later. And the same tone is going to play, and the light is going to flash again. OK, there it goes. Right ... now. And now you can see, just 10 minutes into the experiment, that we've equipped the brain, by photoactivating this area, to overcome the expression of this fear memory.
Un šis īsais video parāda jums vienu no šiem modeļiem, pie kā mēs pašlaik strādājam. Šis ir rajons prefrontālajā smadzeņu garozā, reģions, kur mēs varam izmantot izzināšanas spējas, lai pārvarētu nepatīkamus emocionālos stāvokļus. Un dzīvnieks dzirdēs skaņu -- un notika gaismas uzliesmojums. Šeit nav skaņas, taču jūs varat redzēt dzīvnieku sastingstam. Šī skaņa nozīmē sliktas ziņas. Ir mazs pulkstenītis apakšējā kreisajā stūrī, tāpēc jūs varat redzēt, ka dzīvnieks tajā ir apmēram divas minūtes. Un nākamais klips ir tikai astoņas minūtes vēlāk. Un nākamā skaņa tiks atskaņota, un gaisma atkal ieslēgsies. Labi, te tas ir. Tieši tagad. Un tagad jūs varat redzēt, tikai 10 minūtes veicot eksperimentu, ka mēs esam sagatavojuši smadzenes, fotoaktivējot šo rajonu, lai pārvarētu baiļu atmiņas izpausmi.
Over the last couple years, we've gone back to the tree of life, because we wanted to find ways to turn circuits in the brain off. If we could do that, this could be extremely powerful. If you can delete cells for a few milliseconds or seconds, you can figure out what role they play in the circuits in which they're embedded. We surveyed organisms from all over the tree of life -- every kingdom of life but animals; we see slightly differently. We found molecules called halorhodopsins or archaerhodopsins, that respond to green and yellow light. And they do the opposite of the molecule I told you about before, with the blue light activator, channelrhodopsin.
Pēdējos pāris gadus mēs esam atgriezušies pie dzīvības koka, jo mēs gribējām atrast veidus kā varētu izslēgt riņķojumus smadzenēs. Ja mēs to varētu izdarīt, tas būtu ļoti spēcīgi. Ja jūs varat izdzēst šūnas tikai dažas milisekundes vai sekundes, jūs varat saprast, kādu svarīgu lomu tās spēlē riņķojumos, kuros tās ir iesaistītas. Un tagad mēs esam apskatījuši organismus visapkārt dzīvības kokam -- katru dzīvo būtņu valsti, izņemot dzīvniekus, kurus mēs redzam nedaudz citādāk. Un mēs atradām visu veidu molekulas, tos sauc par halorodopsīniem vai arherodopsīniem, kuri reaģē uz zaļu un dzeltenu gaismu. Un tie dara pretēju lietu, nekā molekula, par ko jums iepriekš stāstīju, kam ir zilās gaismas aktivators kanāla rodopsīns.
Let's give an example of where we think this is going to go. Consider, for example, a condition like epilepsy, where the brain is overactive. Now, if drugs fail in epileptic treatment, one of the strategies is to remove part of the brain, but that's irreversible, and there could be side effects. What if we could just turn off that brain for the brief amount of time until the seizure dies away, and cause the brain to be restored to its initial state, like a dynamical system that's being coaxed down into a stable state? This animation tries to explain this concept where we made these cells sensitive to being turned off with light, and we beam light in, and just for the time it takes to shut down a seizure, we're hoping to be able to turn it off. We don't have data to show you on this front, but we're very excited about this.
Pateikšu piemēru, kā mēs domājam, kur tas nonāks. Uzskatiet par piemēru stāvokli kā epilepsija, kuras gadījumā smadzenes ir pārāk aktīvas. Ja zāles epilepsijas ārstēšanā nedarbojas, viena no stratēģijām ir noņemt daļu smadzeņu. Bet tas ir pilnīgi neatgriezeniski, un tam var būt blakus efekti. Ja nu mēs varētu vienkārši izslēgt smadzenes uz kādu īsu laiku, kamēr lēkme beidzas, un likt smadzenēm atjaunoties savā iepriekšējā stāvoklī -- sava veida dinamiska sistēma, kas ir novesta stabilā stāvoklī. Šī animācija tikai cenšas izskaidrot šo koncepciju, kad mēs padarījām šīs šūnas jutīgas pret izslēgšanu ar gaismu, un mēs ieslēdzām gaismu, un laikā, kas vajadzīgs, lai novērstu lēkmi, mēs ceram, ka spēsim to izslēgt. Mums nav datu, lai parādītu no šīs puses, bet mēs esam ļoti priecīgi par to.
I want to close on one story, which we think is another possibility, which is that maybe these molecules, if you can do ultraprecise control, can be used in the brain itself to make a new kind of prosthetic, an optical prosthetic. I already told you that electrical stimulators are not uncommon. Seventy-five thousand people have Parkinson's deep-brain stimulators implanted, maybe 100,000 people have cochlear implants, which allow them to hear. Another thing -- you've got to get these genes into cells. A new hope in gene therapy has been developed, because viruses like the adeno-associated virus -- which probably most of us around this room have; it doesn't have any symptoms -- have been used in hundreds of patients to deliver genes into the brain or the body. And so far, there have not been serious adverse events associated with the virus.
Tagad es vēlos nobeigt ar vienu stāstu, kurš, kā mēs domājam, ir vēl viena iespēja -- kas ir tāda, ka, iespējams, šīs molekulas, ja jūs varat veikt ļoti precīzu kontroli, var tikt pašu smadzeņu izmantotas, lai izveidotu jauna veida protēzes, optiskās protēzes. Es jau jums stāstīju, ka elektriskie stimulatori nav nekas neparasts. 75,000 cilvēkiem ir ievietoti Parkinsona dziļie smadzeņu stimulatori. Iespējams, 100,000 cilvēku ir auss gliemeža implanti, kas ļauj tiem dzirdēt. Ir cita lieta, kas ir tāda, ka jums jādabū šie gēni iekšā šūnās. Un gēnu terapijā tiek attīstīta jauna cerība, jo vīrusi, kā piemēram, adenovīruss, kurš, iespējams, ir lielākajai daļai no mums šajā telpā, tam nav nekādu simptomu, tas ir lietots simtiem pacientu, lai gēnus nogādātu smadzenēs vai ķermenī. Un līdz šim tam nav bijusi nopietna nelabvēlīga ietekme, kas saistīti ar vīrusu.
There's one last elephant in the room: the proteins themselves, which come from algae, bacteria and funguses and all over the tree of life. Most of us don't have funguses or algae in our brains, so what will our brain do if we put that in? Will the cells tolerate it? Will the immune system react? It's early -- these haven't been done in humans yet -- but we're working on a variety of studies to examine this. So far, we haven't seen overt reactions of any severity to these molecules or to the illumination of the brain with light. So it's early days, to be upfront, but we're excited about it.
Ir lieta, ko visi labi apzinās, taču par to nerunā, proti pašas olbaltumvielas, kuras nāk no aļģēm un baktērijām, un sēnēm, un no visa dzīvības koka. Lielākajai daļai no mums sēnes vai aļģes nav smadzenēs, tad ko mūsu smadzenes darīs, kad mēs tos tur ievietosim? Vai šūnas to pieņems? Vai imūnsistēma reaģēs? No sākuma -- tas vēl nav veikts cilvēkam -- bet mēs strādājam pie dažādiem pētījumiem, lai to izmēģinātu un izpētītu. Un līdz šim mēs neesam redzējuši nevienas smaguma pakāpes redzamas reakcijas šajās molekulās, vai arī smadzeņu izgaismošanā. Šis ir tikai sākums, būšu godīgs, bet mēs esam par to priecīgi.
I wanted to close with one story, which we think could potentially be a clinical application. Now, there are many forms of blindness where the photoreceptors -- light sensors in the back of our eye -- are gone. And the retina is a complex structure. Let's zoom in on it so we can see it in more detail. The photoreceptor cells are shown here at the top. The signals that are detected by the photoreceptors are transformed via various computations until finally, the layer of cells at the bottom, the ganglion cells, relay the information to the brain, where we see that as perception. In many forms of blindness, like retinitis pigmentosa or macular degeneration, the photoreceptor cells have atrophied or been destroyed. Now, how could you repair this? It's not even clear that a drug could cause this to be restored, since there's nothing for the drug to bind to. On the other hand, light can still get into the eye. The eye is still transparent and you can get light in. So what if we could take these channelrhodopsins and other molecules and install them on some of these other spared cells and convert them into little cameras? And because there are so many of these cells in the eye, potentially, they could be very high-resolution cameras.
Es vēlējos nobeigt ar vienu stāstu, kuram, mūsuprāt, ir potenciāli klīnisks pielietojums. Ir daudzas akluma formas, kad fotoreceptori, mūsu gaismas sensori, kas atrodas acs mugurējā daļā, pazūd. Un tīklene, protams, ir sarežģīta struktūra. Tagad pievilksim to šeit tuvāk, tā mēs varam redzēt detalizētāk. Fotoreceptoru šūnas ir parādītas augšā, un tad signāli, kurus uztver fotoreceptori, tiek pārveidoti dažādos aprēķinos, līdz kamēr beidzot šūnu slānis apakšā, ganglija šūnas, nodod informāciju smadzenēm, kur mēs to redzam kā uztveri. Daudzās akluma formās, kā, piemēram, retinitis pigmentosa vai makulārajā deģenerācijā, fotoreceptoru šūnas ir atrofējušās vai tikušas iznīcinātas. Kā tās var atjaunot? Nav pat skaidrs, vai zāles var to atjaunot, jo nav nekas, pie kā zāles var saistīties. No otras puses, gaisma vēl joprojām var iekļūt acī. Acs vēl joprojām ir caurspīdīga un gaisma var iekļūt. Ja nu mēs varētu paņemt šos kanāla rodopsīnus un citas molekulas un ievietot tās dažās no rezerves šūnām un pārveidot tās mazās kamerās. Un tāpēc, ka acī ir tik daudz šo šūnu, potenciāli tās varētu būt ļoti augstas izšķirtspējas kameras.
This is some work that we're doing, led by one of our collaborators, Alan Horsager at USC, and being sought to be commercialized by a start-up company, Eos Neuroscience, which is funded by the NIH. What you see here is a mouse trying to solve a six-arm maze. There's a bit of water to motivate the mouse to move or he'll just sit there. The goal of this maze is to get out of the water and go to a little platform that's under the lit top port. Mice are smart, so this one solves the maze eventually, but he does a brute-force search. He's swimming down every avenue until he finally gets to the platform. He's not using vision to do it. These different mice are different mutations that recapitulate different kinds of blindness that affect humans. So we're being careful in trying to look at these different models so we come up with a generalized approach.
Tā ir daļa no darba, ko mēs veicam. To vada viens no mūsu darbiniekiem, Alans Horseidžers Dienvidkalifornijas universitātē, un tas tiek mēģināts laist tirgū ar jauna uzņēmuma Eos Neuroscience palīdzību, kuru finansē Nacionālais veselības institūts. Un tas, ko jūs šeit redzat, ir pele, kas cenšas izkļūt no labirinta. Tas ir sešstūru labirints. Un tajā ir nedaudz ūdens, lai motivētu peli kustēties, citādi tā vienkārši nekustēsies. Un šī labirinta mērķis, protams, ir izkļūt no ūdens un tikt uz mazu platformiņu, kas ir zem izgaismotas ejas. Pele ir gudra, tā nu viņa beidzot izpēta šo labirintu, bet tā veic meklēšanu ar brutālu spēku. Tā peld pa katru ceļu, līdz beidzot nokļūst līdz platformai. Tā neizmanto redzi, lai to izdarītu. Šīs dažādās peles ir dažādas mutācijas, kas parāda dažādus akluma veidus, kas ietekmē cilvēkus. Un mēs esam piesardzīgi, cenšoties skatīties uz šiem dažādajiem modeļiem, tā nu mēs nonākam pie vispārinātas pieejas.
So how can we solve this? We'll do exactly what we outlined in the previous slide. We'll take these blue light photo sensors and install them onto a layer of cells in the middle of the retina in the back of the eye and convert them into a camera -- just like installing solar cells all over those neurons to make them light-sensitive. Light is converted to electricity on them. So this mouse was blind a couple weeks before this experiment and received one dose of this photosensitive molecule on a virus. And now you can see, the animal can indeed avoid walls and go to this little platform and make cognitive use of its eyes again. And to point out the power of this: these animals can get to that platform just as fast as animals that have seen their entire lives. So this preclinical study, I think, bodes hope for the kinds of things we're hoping to do in the future.
Kā mēs to atrisināsim? Mēs darīsim tieši to, ko pieminējām iepriekšējā slīdā. Mēs paņemsim šos zilās gaismas fotosensorus un ievietosim tos šūnu slānī tīklenes vidusdaļā acs aizmugurē un pārveidosim tos kamerā. Tāpat kā ievietojot saules baterijas viscaur šajos neironos, lai tos padarītu gaismas jutīgus, gaisma tajos ir pārveidota par elektrību. Šī pele bija akla pāris nedēļas pirms šī eksperimenta un saņēma vienu devu gaismjutīgās molekulas, kas atradās vīrusā. Un tagad jūs varat redzēt, ka dzīvnieks var izvairīties no sienām un nokļūt līdz šai mazajai platformai un izmantot atkal savas acis, lai orientētos. Un, lai izskaidrotu tā spēku: šie dzīvnieki spēj nokļūt līdz platformai tikpat ātri, kā dzīvnieki, kas ir spējīgi redzēt visu laiku. Šie pirmsklīniskie pētījumi, manuprāt, sola cerību daudzām lietām, kuras mēs ceram darīt nākotnē.
We're also exploring new business models for this new field of neurotechnology. We're developing tools and sharing them freely with hundreds of groups all over the world for them to study and try to treat different disorders. Our hope is that by figuring out brain circuits at a level of abstraction that lets us repair them and engineer them, we can take some of these intractable disorders I mentioned earlier, practically none of which are cured, and in the 21st century, make them history.
Noslēgumā es vēlos pateikt, ka mēs izpētām arī jaunus biznesa modeļus šim jaunajam neirotehnoloģijas lauciņam. Mēs attīstām šos rīkus, bet mēs ar tiem brīvi dalāmies ar simtiem grupām visā pasaulē, tā cilvēki var izpētīt un censties izārstēt dažādas slimības. Un mūsu cerība ir, ka, abstrakcijas līmenī saprotot mūsu smadzeņu ciklus, kas ļauj mums tos atjaunot un veidot, mēs varam paņemt dažas no šīm neārstējamām slimībām, par kurām jums stāstīju agrāk, no kurām praktiski neviena nav ārstējama, un 21. gadsimtā padarīt tās par vēsturi.
Thank you.
Paldies jums.
(Applause)
(Aplausi)
Juan Enriquez: So some of this stuff is a little dense.
Huans Enrikess: Dažas no lietām ir nedaudz pagrūtas.
(Laughter)
(Smiekli)
But the implications of being able to control seizures or epilepsy with light instead of drugs and being able to target those specifically is a first step. The second thing that I think I heard you say is you can now control the brain in two colors, like an on-off switch.
Bet spēt kontrolēt epilepsijas lēkmes ar gaismas palīdzību zāļu vietā, un spēt sasniegt mērķi ir pirmais solis. Otra lieta, kuru, es domāju, dzirdēju jūs sakot ir, ka jūs tagad varat kontrolēt smadzenes divās krāsās. Kā ieslēgšanas un izslēgšanas slēdzi. Eds Boidens: Tā ir taisnība.
Ed Boyden: That's right.
HE: Kas pārveido katru impulsu, ejot caur smadzenēm, par bināro kodu.
JE: Which makes every impulse going through the brain a binary code.
EB: Pareizi, jā.
EB: Right. With blue light, we can drive information, and it's in the form of a one. And by turning things off, it's more or less a zero. Our hope is to eventually build brain coprocessors that work with the brain so we can augment functions in people with disabilities.
Ar zilu gaismu mēs varam vadīt informāciju, un tā ir vienotā formā. Un izslēdzot lietas, tā vairāk vai mazāk ir nulle. Mēs ceram beidzot uzbūvēt smadzeņu līdzprocesorus, kuri darbojas ar smadzenēm, tā mēs varētu palielināt cilvēku ar invaliditāti funkcijas.
JE: And in theory, that means that, as a mouse feels, smells, hears, touches, you can model it out as a string of ones and zeros.
HE: Un teorētiski tas nozīmē to, ka tad, kad pele sajūt, saož, dzird, pieskaras, jūs varat uzmodelēt to kā vieninieku un nuļļu virkni.
EB: Yeah. We're hoping to use this as a way of testing what neural codes can drive certain behaviors and certain thoughts and certain feelings and use that to understand more about the brain.
EB: Protams, jā. Mēs ceram lietot šo, lai pārbaudītu, kādi nervu kodi var vadīt noteiktu uzvedību un noteiktas domas, un noteiktas sajūtas, un lietot to, lai saprastu par smadzenēm daudz vairāk.
JE: Does that mean that someday you could download memories and maybe upload them?
HE: Vai tas nozīmē, ka kādu dienu jūs varēsiet lejuplādēt atmiņas un iespējams augšuplādēt tās?
EB: That's something we're starting to work on very hard. We're now working on trying to tile the brain with recording elements, too, so we can record information and then drive information back in -- sort of computing what the brain needs in order to augment its information processing.
EB: Tas ir kaut kas, pie kā mēs ļoti smagi esam sākuši strādāt. Mēs pašlaik strādājam pie kāda darba, kurā mēs cenšamies izvietot smadzenēs datu ierakstīšanas elementus. Tā mēs varam ierakstīt informāciju un tad to ievietot atpakaļ -- sava veida izskaitļošana, ko smadzenēm vajag, lai pieaugtu tās informācijas apstrāde.
JE: Well, that might change a couple things. Thank you.
HE: Labi, tas varētu mainīt pāris lietas. Paldies jums. (EB: Paldies.)
EB: Thank you.
(Aplausi)
(Applause)