Think about your day for a second. You woke up, felt fresh air on your face as you walked out the door, encountered new colleagues and had great discussions and felt in awe when you found something new. But I bet there's something you didn't think about today, something so close to home, you probably don't think about it very often at all. And that's that all those sensations, feelings, decisions and actions are mediated by the computer in your head called your brain.
Pensateci un attimo. Vi alzate al mattino, uscite di casa, aria fresca in viso, incontrate nuovi colleghi e fate avvincenti conversazioni, e provate meraviglia per qualche novità. Ma scommetto che oggi non avete pensato a qualcosa -- qualcosa così vicino a casa vostra che probabilmente non è l'oggetto abituale dei vostri pensieri. Sono tutte quelle sensazioni, sentimenti, decisioni e azioni che vengono mediate da quel computer chiamato cervello.
Now, the brain may not look like much from the outside -- a couple pounds of pinkish-gray flesh, amorphous. But the last 100 years of neuroscience have allowed us to zoom in on the brain and to see the intricacy of what lies within. And they've told us that this brain is an incredibly complicated circuit made out of hundreds of billions of cells called neurons. Now, unlike a human-designed computer, where there's a fairly small number of different parts, and we know how they work because we humans designed them, the brain is made out of thousands of different kinds of cells, maybe tens of thousands. They come in different shapes; they're made out of different molecules; they project and connect to different brain regions. They also change in different ways in different disease states.
A prima vista non sembra quel gran che -- un chilo di materia grigio-rosacea, amorfa -- ma grazie a 200 anni di neuroscienza siamo potuti penetrare al suo interno e ne abbiamo constatato la complessità. Sappiamo che il cervello è un circuito incredibilmente complicato costituito da centinaia di miliardi di cellule chiamate neuroni. Ora al contrario dei computer concepiti dall'uomo, costituiti da un numero limitato di componenti -- e sappiamo come funzionano perché li costruiamo noi -- il cervello è costituito da migliaia di tipi diversi di cellule, forse decine di migliaia. Hanno forme diverse; hanno molecole diverse; e si collegano con aree cerebrali distinte. E si modificano in modi diversi se si hanno differenti patologie.
Let's make it concrete. There's a class of cells, a fairly small cell, an inhibitory cell, that quiets its neighbors. It's one of the cells that seems to be atrophied in disorders like schizophrenia. It's called the basket cell. And this cell is one of the thousands of kinds of cell that we're learning about. New ones are being discovered every day. As just a second example: these pyramidal cells, large cells, can span a significant fraction of the brain. They're excitatory. And these are some of the cells that might be overactive in disorders such as epilepsy. Every one of these cells is an incredible electrical device. They receive inputs from thousands of upstream partners and compute their own electrical outputs, which then, if they pass a certain threshold, will go to thousands of downstream partners. And this process, which takes just a millisecond or so, happens thousands of times a minute in every one of your 100 billion cells, as long as you live and think and feel.
In pratica c'è una classe di cellule, cellule piuttosto piccole, inibitrici, che fanno calmare le loro vicine. Cellule che sembrano essere atrofizzate in patologie come la schizofrenia. Vengono chiamate cellule a canestro. E sono solo alcune delle migliaia di tipi diversi di cellule che stiamo cominciando a conoscere. Se ne scoprono di nuove ogni giorno. Un altro esempio: queste cellule grandi, di forma piramidale, si trovano in ampie sezioni del cervello. Sono le cellule eccitatorie. Sono quelle che potrebbero essere iperattive in patologie come l'epilessia. Ognuna di queste cellule è un incredibile apparato elettrico. Ricevono segnali da migliaia di altre cellule e calcolano la quantità di emissione elettrica che, al superamento di una certa soglia, verrà trasmessa a migliaia di altre cellule. Questo processo dura circa un millisecondo e si ripete per migliaia di volte al minuto in ognuna dei nostri 100 miliardi di cellule per tutta la nostra vita,
So how are we going to figure out what this circuit does?
quando pensiamo e quando sentiamo.
Ideally, we could go through this circuit and turn these different kinds of cell on and off and see whether we could figure out which ones contribute to certain functions and which ones go wrong in certain pathologies. If we could activate cells, we could see what powers they can unleash, what they can initiate and sustain. If we could turn them off, then we could try and figure out what they're necessary for. And that's the story I'm going to tell you about today. And honestly, where we've gone through over the last 11 years, through an attempt to find ways of turning circuits and cells and parts and pathways of the brain on and off, both to understand the science and also to confront some of the issues that face us all as humans.
Ma in che modo possiamo capire il funzionamento di questo circuito? Idealmente si potrebbe entrare nel circuito e attivare o disattivare i vari tipi di cellule per cercare di capire quali contribuiscano a certe funzioni e quali non funzionino con certe patologie. Se le potessimo attivare potremmo vedere quale energia possono liberare, ciò che possono iniziare e mantenere. Se le si potesse disattivare, allora si potrebbe capire per cosa sono necessarie. Ecco una storia che vi voglio raccontare. Di fatto quello che è successo negli ultimi 11 anni, cercando di trovare il modo di attivare e disattivare circuiti, cellule, parti e percorsi del cervello, sia per capire la scienza che per affrontare alcune delle tematiche che riguardano il genere umano.
Now, before I tell you about the technology, the bad news is that a significant fraction of us in this room, if we live long enough, will encounter, perhaps, a brain disorder. Already, a billion people have had some kind of brain disorder that incapacitates them. The numbers don't do it justice, though. These disorders -- schizophrenia, Alzheimer's, depression, addiction -- they not only steal away our time to live, they change who we are. They take our identity and change our emotions and change who we are as people.
Ma prima di parlarvi della tecnologia, la cattiva notizia è che molti di noi in questa sala se vivremo abbastanza a lungo, potranno andare incontro a disturbi mentali. Già un miliardo di persone ha avuto un qualche tipo di disturbo che li ha resi disabili. Ma i numeri non sono sufficienti. Questi disturbi - la schizofrenia, l'Alzheimer, la depressione, le dipendenze -- non solo ci rubano la vita, ma anche la nostra identità; cambiano quella e anche le nostre emozioni -- e ci cambiano come persone.
Now, in the 20th century, there was some hope that was generated through the development of pharmaceuticals for treating brain disorders. And while many drugs have been developed that can alleviate symptoms of brain disorders, practically none of them can be considered to be cured. In part, that's because, if you think about it, we're bathing the brain in a chemical -- this elaborate circuit, made of thousands of different kinds of cell -- is being bathed in a substance. That's also why most of the drugs, not all, on the market can present some kind of serious side effect too.
Nel 20° secolo si erano accese delle speranze con lo sviluppo di farmaci per la cura dei disturbi mentali. Ma sebbene molti farmaci abbiano il potere di alleviare i sintomi, in pratica nessuno consente la guarigione. In parte il motivo è che inondiamo il cervello di sostanze chimiche. Questo elaborato circuito costituito da migliaia di cellule differenti viene immerso in una sostanza. E' questo il motivo per cui la maggior parte dei farmaci, se non tutti, possono avere effetti collaterali anche gravi.
Now some people have gotten some solace from electrical stimulators that are implanted in the brain, for Parkinson's disease or cochlear implants. These have indeed been able to bring some kind of remedy to people with certain kinds of disorders. But electricity also will go in all directions -- the path of least resistance -- which is where that phrase, in part, comes from, and will also affect normal circuits, as well as the abnormal ones you want to fix. So again, we're sent back to the idea of ultraprecise control: Could we dial in information precisely where we want it to go?
Alcuni pazienti hanno provato sollievo grazie a stimolatori elettrici impiantati nel cervello. Per il morbo di Parkinson, degli impianti cocleari hanno in qualche modo aiutato dei pazienti con diversi tipi di disturbi. Ma l'elettricità può andare in tutte le direzioni -- segue il percorso di minor resistenza, da cui forse l'origine della parola. E ha ripercussioni sia sui circuiti normali che su quelli anomali che vogliamo curare. Questo ci rimanda al concetto di controllo ad alta precisione. Saremmo in grado di inviare istruzioni esattamente dove vogliamo?
So, when I started in neuroscience 11 years ago -- I had trained as an electrical engineer and a physicist -- the first thing I thought about was, if these neurons are electrical devices, all we need to do is to find some way of driving those electrical changes at a distance. If we could turn on the electricity in one cell but not its neighbors, that'd give us the tool to activate and shut down these different cells to figure out what they do and how they contribute to the networks in which they're embedded. It would also allow us to have the ultraprecise control we need to fix the circuit computations that have gone awry.
Dunque quando ho iniziato la carriera in questo settore 11 anni fa avevo una preparazione da ingegnere elettrico e fisico, e la prima cosa a cui ho pensato era che se questi neuroni erano degli apparati elettrici, allora bastava trovare il modo di stimolare in remoto quei cambiamenti elettrici. Se potessimo attivare l'elettricità in una cellula, e solo in quella, avremmo lo strumento per poter attivare e disattivare cellule diverse, capirne il funzionamento e il loro apporto alle reti di trasmissione di cui fanno parte. E potremmo ottenere quel controllo ultra preciso così da ripristinare la capacità di elaborazione che era stata compromessa.
Now, how are we going to do that? Well, there are many molecules that exist in nature which are able to convert light into electricity. You can think of them as little proteins that are like solar cells. If we install these molecules in neurons somehow, then these neurons would become electrically drivable with light, and their neighbors, which don't have this molecule, would not. There's one other magic trick you need to make this happen: the ability to get light into the brain. The brain doesn't feel pain. Taking advantage of all the effort that's gone into the internet, telecommunications, etc., you can put optical fibers connected to lasers to activate -- in animal models, for example, in preclinical studies -- these neurons and see what they do.
Ma come ci possiamo riuscire? Beh, in natura esistono molte molecole in grado di convertire la luce in elettricità. Potete immaginarle come piccole proteine che funzionano come le cellule solari. Se potessimo installarle in qualche modo nei neuroni, allora questi neuroni si potrebbero manovrare tramite la luce. Mentre i loro vicini che non hanno quella molecola non ne risentirebbero. Ma c'è bisogno di un'altra magia per poter realizzare tutto questo, ed è la capacità di far giungere la luce al cervello. Per poterlo fare -- il cervello non avverte dolore -- si inseriscono -- sfruttando le potenzialità offerte da Internet e dalla tecnologia delle comunicazioni -- delle fibre ottiche collegate a laser che attivano, ad esempio nelle cavie di laboratorio, negli studi preclinici, dei neuroni, per poterne studiare le reazioni.
So how do we do this? Around 2004, in collaboration with Georg Nagel and Karl Deisseroth, this vision came to fruition. There's a certain alga that swims in the wild, and it needs to navigate towards light in order to photosynthesize optimally. And it senses light with a little eyespot, which works not unlike how our eye works. In its membrane, or its boundary, it contains little proteins that indeed can convert light into electricity. These molecules are called channelrhodopsins. And each of these proteins acts just like that solar cell that I told you about. When blue light hits it, it opens a little hole and allows charged particles to enter the eyespot; that allows this eyespot to have an electrical signal, just like a solar cell charging a battery.
Ma come si fa? Nel 2004, lavorando con Gerhard Nagel e Karl Deisseroth, la nostra visione cominciò a prendere forma. Esiste un tipo di alga che si muove liberamente in acqua, e ha bisogno di navigare verso la luce per poter effettuare la fotosintesi. Recepisce la luce usando un occhiolino che funziona grosso modo come il nostro occhio. Nella membrana che la avvolge contiene piccole proteine che possono tramutare la luce in elettricità. Queste molecole sono le channelrhodopsin. Ognuna di esse si comporta esattamente come una fotocellula. Quando vengono colpite dalla luce blu si apre un forellino che fa entrare le particelle cariche attraverso il piccolo occhio. In questo modo l'occhiolino riceve un segnale elettrico come la fotocellula che carica una batteria.
So what we need to do is take these molecules and somehow install them in neurons. And because it's a protein, it's encoded for in the DNA of this organism. So all we've got to do is take that DNA, put it into a gene therapy vector, like a virus, and put it into neurons. And this was a very productive time in gene therapy, and lots of viruses were coming along, so this turned out to be fairly simple. Early in the morning one day in the summer of 2004, we gave it a try, and it worked on the first try. You take this DNA and put it into the neuron. The neuron uses its natural protein-making machinery to fabricate these little light-sensitive proteins and install them all over the cell, like putting solar panels on a roof. And the next thing you know, you have a neuron which can be activated with light. So this is very powerful.
Dunque basta prendere queste molecole e installarle nei neuroni. E dato che si tratta di una proteina, essa porta con sé il DNA di questo organismo. Perciò è sufficiente prendere quel DNA, inserirlo in una specie di vettore di terapia come un virus, e inocularlo nei neuroni. In quel periodo la terapia genica attraversava una fase molto prolifica, e si stavano scoprendo molti virus. Per cui l'operazione risultava molto semplice. Un giorno dell'estate del 2004, al mattino presto, abbiamo fatto un tentativo che è andato subito bene. Si prende il DNA e si introduce in un neurone. Il neurone usa il suo apparato per la produzione di proteine per fabbricare piccole proteine fotosensibili e le installa su tutta la cellula, proprio come si metterebbero dei pannelli solari sul tetto. A questo punto sapete di avere un neurone che si può attivare con la luce. Un potere enorme.
One of the tricks you have to do is figure out how to deliver these genes to the cells you want and not all the other neighbors. And you can do that; you can tweak the viruses so they hit some cells and not others. And there's other genetic tricks you can play in order to get light-activated cells. This field has now come to be known as "optogenetics." And just as one example of the kind of thing you can do, you can take a complex network, use one of these viruses to deliver the gene just to one kind of cell in this dense network. And then when you shine light on the entire network, just that cell type will be activated.
Ma dovete fare in modo da convogliare questi geni solo alle cellule che voi volete e non alle altre. Si può fare; basta sollecitare i virus in modo che colpiscano alcune cellule e non altre. Potete fare anche un altro giochetto genetico per attivare le cellule con la luce. Questo campo viene ora chiamato "optogenetica". Solo per farvi un esempio di cosa si possa fare, prendete un sistema complesso, e usate uno di questi virus per trasportare il gene solo a un tipo di cellule nel sistema. E quando convogliate la luce sull'intero sistema si attiveranno solo le cellule di quel tipo.
For example, let's consider that basket cell I told you about earlier, the one that's atrophied in schizophrenia and the one that is inhibitory. If we can deliver that gene to these cells -- they won't be altered by the expression of the gene, of course -- then flash blue light over the entire brain network, just these cells are going to be driven. And when the light turns off, these cells go back to normal; there don't seem to be adverse events. Not only can you study what these cells do, what their power is in computing in the brain, you can also use this to try to figure out if we could jazz up the activity of these cells if indeed, they're atrophied.
Ad esempio, consideriamo la cellula a canestro di cui vi parlavo -- quella che si atrofizza con la schizofrenia e che è di tipo inibente. Se riusciamo a inserire il gene in queste cellule -- che naturalmente non verranno alterate in nessun modo -- e irradiare la luce blu su tutto il sistema neurale, si potranno condizionare esclusivamente quelle cellule. E quando si spegne la luce le cellule tornano alla normalità, quindi non subiscono alcuna alterazione. Questo non serve solo a studiare il comportamento di queste cellule, la loro capacità di calcolo, ma anche a capire -- beh, magari potremmo ravvivare l'attività di queste cellule, nel caso fossero atrofizzate.
I want to tell you some short stories about how we're using this both at the scientific clinical and preclinical levels. One of the questions that we've confronted is: What signals in the brain mediate the sensation of reward? Because if you could find those, those would be some of the signals that could drive learning; the brain will do more of what got that reward. These are also signals that go awry in disorders such as addiction. So if we could figure out what cells they are, we could maybe find new targets for which drugs can be designed or screened against or maybe places where electrodes could be put in for people who have severe disability. To do that, we came up with a very simple paradigm in collaboration with the Fiorillo group, where, if the animal goes to one side of this little box, it gets a pulse of light. And we'll make different cells in the brain sensitive to light. If these cells can mediate reward, the animal should go there more and more. And that's what happens.
Ora vi racconterò un paio di aneddoti su cosa stiamo facendo, sia a livello scientifico che clinico e preclinico. Una delle domande che ci siamo posti era quali fossero i segnali che nel cervello indicano il senso di appagamento. Perché se si riesce ad individuarli, da lì potremmo evidenziare quelli che inducono l'apprendimento. Il cervello ci indurrà a ripetere l'attività che ha causato quella gratifica. E sono gli stessi segnali che vanno in tilt nei disordini da dipendenza. Dunque se scopriamo di quali cellule si tratti potremmo individuare altri obiettivi su cui indirizzare nuovi farmaci o verificare quelli esistenti, o magari capire dove è possibile impiantare elettrodi nelle persone con gravi patologie. Per poterlo realizzare abbiamo sviluppato un semplice schema assieme al Fiorella group, per cui se la cavia si sposta su questo lato della scatola riceverà un impulso luminoso che renderà diverse cellule del cervello sensibili alla luce. Così se queste cellule ingenereranno un senso di gratifica, la cavia sarà incentivata a spostarsi da questa parte. Ecco quel che succede.
The animal goes to the right-hand side and pokes his nose there and gets a flash of blue light every time he does it. He'll do that hundreds of times. These are the dopamine neurons, in some of the pleasure centers in the brain. We've shown that a brief activation of these is enough to drive learning. Now we can generalize the idea. Instead of one point in the brain, we can devise devices that span the brain, that can deliver light into three-dimensional patterns -- arrays of optical fibers, each coupled to its own independent miniature light source. Then we can try to do things in vivo that have only been done to date in a dish, like high-throughput screening throughout the entire brain for the signals that can cause certain things to happen or that could be good clinical targets for treating brain disorders.
Il topolino si sposta sul lato destro e infila il muso in questo buco, e ogni volta che lo fa riceve un impulso di luce blu. E lo ripeterà per centinaia di volte. Questi sono i neuroni della dopamina, che come forse saprete sono presenti nel cervello, nei centri del piacere. Ora noi abbiamo dimostrato che è sufficiente solo una breve stimolazione per indurre l'apprendimento. Ma potremmo generalizzare l'idea. Invece di concentrarci in un sol punto potremmo creare dispositivi per tutto il cervello, per distribuire la luce con schemi tridimensionali -- fasci di fibre ottiche, ognuna collegata alla propria esclusiva fonte di luce in miniatura. E poi potremmo sperimentare in vivo cose realizzate finora solo in provetta -- come sondare l'intero cervello alla ricerca di segnali che possono stimolare certi comportamenti. Oppure potrebbero rappresentare obiettivi per il trattamento dei disordini mentali.
One story I want to tell you about is: How can we find targets for treating post-traumatic stress disorder, a form of uncontrolled anxiety and fear? One of the things that we did was to adopt a very classical model of fear. This goes back to the Pavlovian days. It's called Pavlovian fear conditioning, where a tone ends with a brief shock. The shock isn't painful, but it's a little annoying. And over time -- in this case, a mouse, which is a good animal model, commonly used in such experiments -- the animal learns to fear the tone. It will react by freezing, sort of like a deer in the headlights. Now the question is: What targets in the brain can we find that allow us to overcome this fear? So we play that tone again, after it's been associated with fear. But we activate different targets in the brain, using that optical fiber array I showed on the previous slide, in order to try and figure out which targets can cause the brain to overcome that memory of fear.
Vi voglio raccontare in che modo possiamo individuare obiettivi per il trattamento dei disordini da stress post-traumatico -- un tipo di ansia e di paura incontrollabili. Una delle cose che abbiamo fatto è stato adottare un modello classico di paura. Andiamo indietro ai tempi di Ivan Pavlov. Si tratta del condizionamento alla paura Pavloviano -- in cui una nota musicale termina con una piccola scossa. La scossa non è dolorosa ma dà fastidio. E col tempo - nel nostro caso la cavia è un topo, animale che si presta molto bene a una gran varietà di esperimenti -- il topo impara a temere il tono musicale. La sua reazione è l'immobilità, come fa un cervo illuminato dai fari. Ora il problema è come individuare nel cervello quegli obiettivi che consentono di reagire alla paura. E allora proviamo a generare nuovamente quel tono associato alla paura. Ma attivando differenti obiettivi nel cervello, usando quelle fibre ottiche cui vi accennavo, per poter capire quali obiettivi possano far superare il ricordo di quella paura.
This brief video shows you one of these targets that we're working on now. This is an area in the prefrontal cortex, a region where we can use cognition to try to overcome aversive emotional states. The animal hears a tone. A flash of light occurs. There's no audio, but you see that the animal freezes -- the tone used to mean bad news. There's a little clock in the lower left-hand corner. You can see the animal is about two minutes into this. This next clip is just eight minutes later. And the same tone is going to play, and the light is going to flash again. OK, there it goes. Right ... now. And now you can see, just 10 minutes into the experiment, that we've equipped the brain, by photoactivating this area, to overcome the expression of this fear memory.
Ecco un breve filmato per mostrarvi uno degli obiettivi a cui stiamo lavorando. Questa è una zona della corteccia prefrontale, con la quale è possibile usare il potere cognitivo per superare stati emozionali avversi. Ed ecco il topo che sta per udire il segnale acustico -- ed ecco l'impulso luminoso. Qui non c'è audio, ma potete vedere come l'animale si immobilizzi. Quel segnale era foriero di cattive notizie. E in basso a sinistra c'è un piccolo timer che indica che sono passati un paio di minuti. Ora il prossimo video, otto minuti dopo. E di nuovo il segnale acustico e quindi l'impulso luminoso. Ecco che parte. Adesso. Come potete vedere, 10 minuti dopo aver provveduto ad attivare questa zona del cervello con la luce, siamo riusciti ad eliminare la memoria di quella paura.
Over the last couple years, we've gone back to the tree of life, because we wanted to find ways to turn circuits in the brain off. If we could do that, this could be extremely powerful. If you can delete cells for a few milliseconds or seconds, you can figure out what role they play in the circuits in which they're embedded. We surveyed organisms from all over the tree of life -- every kingdom of life but animals; we see slightly differently. We found molecules called halorhodopsins or archaerhodopsins, that respond to green and yellow light. And they do the opposite of the molecule I told you about before, with the blue light activator, channelrhodopsin.
Negli ultimi due anni abbiamo analizzato l'albero della vita perché volevamo trovare il modo di spegnere alcuni circuiti nel cervello. Poterlo fare sarebbe estremamente importante. Se potete disattivare delle cellule per alcuni millisecondi riuscireste a capire quale sia il loro ruolo nei circuiti di cui fanno parte. Finora abbiamo studiato organismi appartenenti a tutti gli ambiti della vita -- ogni ambito, tranne quello animale, lo vediamo in modo leggermente diverso. Abbiamo trovato tutte quelle molecole, le cosiddette halorhodopsin e archaerodopsin, che reagiscono alla luce verde e a quella gialla. Si comportano in modo opposto alla molecola cui vi accennavo con l'attivatore di luce blu channelrhodopsin.
Let's give an example of where we think this is going to go. Consider, for example, a condition like epilepsy, where the brain is overactive. Now, if drugs fail in epileptic treatment, one of the strategies is to remove part of the brain, but that's irreversible, and there could be side effects. What if we could just turn off that brain for the brief amount of time until the seizure dies away, and cause the brain to be restored to its initial state, like a dynamical system that's being coaxed down into a stable state? This animation tries to explain this concept where we made these cells sensitive to being turned off with light, and we beam light in, and just for the time it takes to shut down a seizure, we're hoping to be able to turn it off. We don't have data to show you on this front, but we're very excited about this.
Ora vi dirò a cosa crediamo che tutto questo ci possa condurre. Prendiamo ad esempio l'epilessia, condizione in cui il cervello è iperattivo. Ora se i farmaci falliscono, uno dei possibili rimedi è la rimozione di parte del cervello. Ma chiaramente è un intervento irreversibile che potrebbe causare dei danni. Pensate se riuscissimo a spegnere per un attimo quel cervello finché non sia passata la crisi, e poi a ripristinare lo stato di normalità del cervello -- come un sistema dinamico che venga persuaso a tornare alla stabilità. Questa animazione tenta di spiegare il concetto di queste cellule sensibili che si disattivano con la luce, e la luce che entra, e la possibilità di riuscire a disattivarle per la sola durata della crisi. Su questo fronte non disponiamo ancora di dati, ma nell'ambiente c'è molta eccitazione.
I want to close on one story, which we think is another possibility, which is that maybe these molecules, if you can do ultraprecise control, can be used in the brain itself to make a new kind of prosthetic, an optical prosthetic. I already told you that electrical stimulators are not uncommon. Seventy-five thousand people have Parkinson's deep-brain stimulators implanted, maybe 100,000 people have cochlear implants, which allow them to hear. Another thing -- you've got to get these genes into cells. A new hope in gene therapy has been developed, because viruses like the adeno-associated virus -- which probably most of us around this room have; it doesn't have any symptoms -- have been used in hundreds of patients to deliver genes into the brain or the body. And so far, there have not been serious adverse events associated with the virus.
Vorrei concludere con una storia che crediamo rappresenti un'altra possibilità -- che forse queste molecole, potendo esercitare un controllo di alta precisione, possono essere utilizzate all'interno del cervello stesso per creare un nuovo tipo di protesi, protesi visive. Vi ho già spiegato che gli stimolatori elettrici non sono merce rara. 75.000 persone affette da Parkinson hanno impianti di stimolazione cerebrale profonda. Forse 100.000 hanno impianti cocleari che consentono loro di udire. C'è un altro problema, ed è come trasportare questi geni nelle cellule. Ci sono nuove speranze provenienti dalla terapia genica, dei virus come i virus adeno-associati che forse affliggono la maggior parte dei presenti ma che non causano alcun sintomo, che sono stati usati con centinaia di pazienti per trasportare geni nel cervello o nel corpo. Finora non si sono riscontrate reazioni gravi in concomitanza con questi virus.
There's one last elephant in the room: the proteins themselves, which come from algae, bacteria and funguses and all over the tree of life. Most of us don't have funguses or algae in our brains, so what will our brain do if we put that in? Will the cells tolerate it? Will the immune system react? It's early -- these haven't been done in humans yet -- but we're working on a variety of studies to examine this. So far, we haven't seen overt reactions of any severity to these molecules or to the illumination of the brain with light. So it's early days, to be upfront, but we're excited about it.
Ma c'è un altro problema a cui non si pensa, e sono le proteine provenienti da alghe, batteri e funghi, in tutti i vari ambiti della vita. Credo nessuno di noi abbia dei funghi o delle alghe nel cervello, ma come reagirebbe il cervello se ve li introducessimo? Saranno tollerati dalle cellule? Come reagirà il sistema immunitario? Stiamo solo all'inizio -- ancora non abbiamo fatto esperimenti sulle persone -- ma abbiamo condotto diversi studi in questa direzione. Finora non abbiamo constatato reazioni preoccupanti all'inserimento di queste molecole o all'illuminazione indotta nel cervello. Dunque stiamo ancora all'inizio, ma c'è una grande eccitazione.
I wanted to close with one story, which we think could potentially be a clinical application. Now, there are many forms of blindness where the photoreceptors -- light sensors in the back of our eye -- are gone. And the retina is a complex structure. Let's zoom in on it so we can see it in more detail. The photoreceptor cells are shown here at the top. The signals that are detected by the photoreceptors are transformed via various computations until finally, the layer of cells at the bottom, the ganglion cells, relay the information to the brain, where we see that as perception. In many forms of blindness, like retinitis pigmentosa or macular degeneration, the photoreceptor cells have atrophied or been destroyed. Now, how could you repair this? It's not even clear that a drug could cause this to be restored, since there's nothing for the drug to bind to. On the other hand, light can still get into the eye. The eye is still transparent and you can get light in. So what if we could take these channelrhodopsins and other molecules and install them on some of these other spared cells and convert them into little cameras? And because there are so many of these cells in the eye, potentially, they could be very high-resolution cameras.
Concludo con una storia che crediamo potrebbe trovare applicazioni cliniche. Ora esistono diverse forme di cecità in cui i fotoricettori, i sensori che si trovano dietro gli occhi, non funzionano più. La retina è certamente una struttura complessa. Ora proviamo a ingrandire per vedere i dettagli. I fotoricettori si trovano in cima, e i segnali rilevati dai fotoricettori vengono elaborati finché lo strato di cellule in basso, i ganglioni, trasmettono le informazioni al cervello in cui si forma la percezione delle immagini. In molte forme di cecità, come la retinite pigmentosa o la degenerazione maculare, i fotoricettori sono atrofizzati o distrutti. Come possiamo ripararli? Non è neppure sicuro che un farmaco possa ricostituirli, dato che non ci sarebbe nulla a cui potersi legare. Ma d'altro canto la luce può ancora penetrare attraverso l'occhio. La luce è ancora trasparente e la si può trasportare all'interno. Forse potremmo prendere queste channelrhodopsin e altre molecole e installarle su alcune di queste cellule e trasformarle in mini fotocamere. E dato che nell'occhio esistono molte di queste cellule, potrebbero tutte trasformarsi in fotocamere ad alta risoluzione.
This is some work that we're doing, led by one of our collaborators, Alan Horsager at USC, and being sought to be commercialized by a start-up company, Eos Neuroscience, which is funded by the NIH. What you see here is a mouse trying to solve a six-arm maze. There's a bit of water to motivate the mouse to move or he'll just sit there. The goal of this maze is to get out of the water and go to a little platform that's under the lit top port. Mice are smart, so this one solves the maze eventually, but he does a brute-force search. He's swimming down every avenue until he finally gets to the platform. He's not using vision to do it. These different mice are different mutations that recapitulate different kinds of blindness that affect humans. So we're being careful in trying to look at these different models so we come up with a generalized approach.
Dunque queste sono alcune delle nostre attività. Sono dirette da uno dei nostri collaboratori, Alan Horsager della USC (Università della Bassa California), e stiamo pensando alla commercializzazione con la start up Eos Neuroscience, sovvenzionata dal NIH (Istituto Nazionale della Salute). Qui vediamo un topo che cerca di risolvere un rompicapo. E' un labirinto a sei bracci. All'interno c'è un po' d'acqua per invogliarlo a muoversi anziché rimanere fermo. Naturalmente l'obiettivo è uscire dall'acqua e raggiungere una piccola piattaforma sotto il varco illuminato in alto. Ora i topi sono scaltri, e alla fine riescono nel loro intento, ma lo fanno in modo rozzo. Il topo nuota lungo ogni tratto finché non arriva alla piattaforma. Non fa un ragionamento d'insieme. Questi topi sono il risultato di differenti mutazioni che replicano diversi tipi di cecità umana. Dovevamo trovare il modo di usare un approccio generico per tutti i modelli.
So how can we solve this? We'll do exactly what we outlined in the previous slide. We'll take these blue light photo sensors and install them onto a layer of cells in the middle of the retina in the back of the eye and convert them into a camera -- just like installing solar cells all over those neurons to make them light-sensitive. Light is converted to electricity on them. So this mouse was blind a couple weeks before this experiment and received one dose of this photosensitive molecule on a virus. And now you can see, the animal can indeed avoid walls and go to this little platform and make cognitive use of its eyes again. And to point out the power of this: these animals can get to that platform just as fast as animals that have seen their entire lives. So this preclinical study, I think, bodes hope for the kinds of things we're hoping to do in the future.
Ma come riuscirci? Esattamente come vi ho fatto vedere nella diapositiva precedente. Prendiamo i fotosensori di luce blu e li mettiamo su uno strato di cellule al centro della retina retrostante l'occhio, e li trasformiamo in micro fotocamere. Proprio come installare cellule fotovoltaiche sui neuroni per renderli fotosensibili. La luce viene trasformata in elettricità. Ebbene questo topolino era cieco due settimane prima dell'esperimento e ha ricevuto una di queste molecole fotosensibili tramite un virus. Come vedete, l'animale riesce ad evitare i muri e a raggiungere la piattaforma con l'uso cognitivo dei suoi occhi. Una nota importante: questi animali sono in grado di raggiungere la piattaforma altrettanto velocemente di quelli che non hanno mai perduto la vista. Credo che questo studio preclinico sia di buon auspicio per le attività che vogliamo svolgere in futuro.
We're also exploring new business models for this new field of neurotechnology. We're developing tools and sharing them freely with hundreds of groups all over the world for them to study and try to treat different disorders. Our hope is that by figuring out brain circuits at a level of abstraction that lets us repair them and engineer them, we can take some of these intractable disorders I mentioned earlier, practically none of which are cured, and in the 21st century, make them history.
Per concludere voglio dirvi che stiamo elaborando anche altri modelli di commercio per questa area delle neurotecnologie. Stiamo sviluppando strumenti che condividiamo con centinaia di altri gruppi in tutto il mondo, così che si possano studiare soluzioni anche per altri tipi di disordini. La nostra speranza è che, riuscendo a comprendere i circuiti neurali tanto da ripararli e ristrutturarli, possiamo arrivare ad affrontare alcune delle patologie inguaribili cui accennavo, tuttora senza cura, e trasformarle in un lontano ricordo.
Thank you.
Grazie.
(Applause)
(Applausi)
Juan Enriquez: So some of this stuff is a little dense.
Juan Enriquez: Beh, è un po' difficile capire tutto quanto.
(Laughter)
(Risate)
But the implications of being able to control seizures or epilepsy with light instead of drugs and being able to target those specifically is a first step. The second thing that I think I heard you say is you can now control the brain in two colors, like an on-off switch.
Ma le implicazioni di riuscire a controllare varie crisi o l'epilessia con la luce al posto dei farmaci, e in modo così preciso, è un passo avanti. La seconda cosa che credo tu abbia detto è che è possibile controllare il cervello con due colori. Come usare un interruttore. Ed Boyden: Corretto.
Ed Boyden: That's right.
JE: Il che rende ogni impulso che attraversa il cervello un codice binario.
JE: Which makes every impulse going through the brain a binary code.
EB: Sì, giusto.
EB: Right. With blue light, we can drive information, and it's in the form of a one. And by turning things off, it's more or less a zero. Our hope is to eventually build brain coprocessors that work with the brain so we can augment functions in people with disabilities.
Così la luce blu, che convoglia le informazioni, è come un 1. E quando si spegne abbiamo uno zero. Quindi la nostra speranza è costruire dei coprocessori che lavorino a sostegno del cervello, per ripristinare alcune funzionalità nelle persone disabili.
JE: And in theory, that means that, as a mouse feels, smells, hears, touches, you can model it out as a string of ones and zeros.
JE: E in teoria questo vuol dire che, man mano che un topo sente, annusa, ode, tocca, si possono estrapolare delle serie di uno e zero.
EB: Yeah. We're hoping to use this as a way of testing what neural codes can drive certain behaviors and certain thoughts and certain feelings and use that to understand more about the brain.
EB: Certo, sì. Speriamo di utilizzarlo per poter verificare quali codici neurali inducano quali comportamenti, pensieri o sensazioni, e usarli per capirne di più sul funzionamento del cervello.
JE: Does that mean that someday you could download memories and maybe upload them?
JE: Significa che un giorno si potranno scaricare informazioni memorizzate e magari ricaricarne altre?
EB: That's something we're starting to work on very hard. We're now working on trying to tile the brain with recording elements, too, so we can record information and then drive information back in -- sort of computing what the brain needs in order to augment its information processing.
EB: Beh, è un settore in cui ci stiamo impegnando molto. In questo momento stiamo cercando di inserire nel cervello anche degli elementi di registrazione. Così da registrare le informazioni e poterle reinserire -- capire ciò di cui il cervello ha bisogno per incrementare il processo di elaborazione delle informazioni.
JE: Well, that might change a couple things. Thank you.
JE: Bene, forse ora c'è la possibilità di cambiare alcune cosette. Grazie (EB: Grazie)
EB: Thank you.
(Applausi)
(Applause)