Think about your day for a second. You woke up, felt fresh air on your face as you walked out the door, encountered new colleagues and had great discussions and felt in awe when you found something new. But I bet there's something you didn't think about today, something so close to home, you probably don't think about it very often at all. And that's that all those sensations, feelings, decisions and actions are mediated by the computer in your head called your brain.
Gondolkodjon el egy másodperc erejéig a napjáról. Felkelt, érzékelte a friss levegőt az arcán amint kisétált az ajtón, találkozott új kollegákkal akikkel majd egy jót beszélgetett, és csodálat töltötte el az új dolgok iránt. De lefogadom van valami amiről nem gondolkodott el ma -- valami ami annyira alapvető, hogy talán ezért nem is gondolkodik el rajta nagyon gyakran. És ez az összes érzék, érzés, döntés és cselekedet, amit a fejében lévő, agynak nevezett, számítógép hozott.
Now, the brain may not look like much from the outside -- a couple pounds of pinkish-gray flesh, amorphous. But the last 100 years of neuroscience have allowed us to zoom in on the brain and to see the intricacy of what lies within. And they've told us that this brain is an incredibly complicated circuit made out of hundreds of billions of cells called neurons. Now, unlike a human-designed computer, where there's a fairly small number of different parts, and we know how they work because we humans designed them, the brain is made out of thousands of different kinds of cells, maybe tens of thousands. They come in different shapes; they're made out of different molecules; they project and connect to different brain regions. They also change in different ways in different disease states.
Namármost, az agy talán nem néz ki fontosnak kívülről -- néhány deka rózsaszínes-szürke hús, amorf anyag -- de az utolsó néhány száz év idegtana megengedi, hogy közelebbről is szemügyre vegyük az agyat, és lássuk mi rejlik a bonyolultság mögött. Azt mondták nekünk, hogy az agy egy hihetetlenül komplikált rendszer ami százmilliárdnyi sejtből áll, amiket neuronoknak hívunk. Namármost, nem úgy mint egy ember-tervezte számítógép, ami kevés számú különböző alkatrészből áll -- amikről tudjuk hogyan müküdnek, mert mi terveztük őket -- az agy több ezer különböző fajta sejtből áll, talán több tízezer fajtából. Mindegyik más alakú és különböző molekulákból állnak; és közvetítenek, összekötnek más-más régiókat az agyban. Továbbá, változnak is a különböző kórképeknek megfelelően.
Let's make it concrete. There's a class of cells, a fairly small cell, an inhibitory cell, that quiets its neighbors. It's one of the cells that seems to be atrophied in disorders like schizophrenia. It's called the basket cell. And this cell is one of the thousands of kinds of cell that we're learning about. New ones are being discovered every day. As just a second example: these pyramidal cells, large cells, can span a significant fraction of the brain. They're excitatory. And these are some of the cells that might be overactive in disorders such as epilepsy. Every one of these cells is an incredible electrical device. They receive inputs from thousands of upstream partners and compute their own electrical outputs, which then, if they pass a certain threshold, will go to thousands of downstream partners. And this process, which takes just a millisecond or so, happens thousands of times a minute in every one of your 100 billion cells, as long as you live and think and feel.
Szögezzünk le valamit. Van egy osztálya a sejteknek, egy meglehetősen kicsi sejt, egy gátló sejt, ami csendesíti a szomszédait. Azon sejtek közül való, amelyek elsorvadnak például a skizofrénia esetében. Ezt hívják kosársejtnek. Ez a sejt egy a több ezer féle sejt közül amit tanulmányozunk most. Minden nap új és új fajtákat fedeznek fel. Csak egy másik példa: a piramis sejtek, nagy sejtek, amelyek képesek átfogni egy jelentős részét az agynak. Ők serkentő idegsejtek. Ezek közül valóak azok is melyek talán túlreagálnak olyan rendellenességekben mint az epilepszia. Minden egyes ilyen sejt egy hihetetlen elektromos eszköz. Fogadnak egy beérkező jelet a sok ezer partnertől és kiszámolják a saját elektromos kibocsátásukat, amely aztán, ha elér egy bizonyos küszöböt, továbbhalad a többezer befogadó partner felé. Ez a folyamat, ami a másodperc ezred részéig tart, megtörténik több ezerszer percenként mindegyikében a száz milliárd idegsejtből, amíg csak él
So how are we going to figure out what this circuit does?
és gondolkodik és érez.
Ideally, we could go through this circuit and turn these different kinds of cell on and off and see whether we could figure out which ones contribute to certain functions and which ones go wrong in certain pathologies. If we could activate cells, we could see what powers they can unleash, what they can initiate and sustain. If we could turn them off, then we could try and figure out what they're necessary for. And that's the story I'm going to tell you about today. And honestly, where we've gone through over the last 11 years, through an attempt to find ways of turning circuits and cells and parts and pathways of the brain on and off, both to understand the science and also to confront some of the issues that face us all as humans.
Szóval hogyan is találhatnánk ki, hogy mit csinál ez az áramkör? Ideálisan, mehetnénk akár ezen az áramkörön belül is és ki-be kapcsolhatnánk a különböző sejteket majd meglátnánk, hogy képesek vagyunk e rájönni melyek működnek közre a bizonyos funkcióknál és melyek működnek hibásan bizonyos patológiás eseteknél. Ha képesek lennénk aktiválni ezeket a sejteket, megláthatnánk milyen energiákat szabályoznak, és mit képesek elindítani vagy fenntartani. Ha le tudnánk őket kapcsolni, akkor rájöhetnénk, hogy mihez is kellenek pontosan. És ez az a történet amit most el fogok mondani önöknek ma. Őszintén, ahova jutottunk az elmúlt 11 évben, a próbálkozásokon, hogy megtaláljuk az utat ahhoz, hogy képesek legyünk az áramköröket és sejteket és az agyban lévő pályákat be- és kikapcsolni, azért is, hogy megértsük tudományos szempontból, és azért is, hogy küzdhessünk néhány problémával amivel minden ember szembe kell hogy nézzen.
Now, before I tell you about the technology, the bad news is that a significant fraction of us in this room, if we live long enough, will encounter, perhaps, a brain disorder. Already, a billion people have had some kind of brain disorder that incapacitates them. The numbers don't do it justice, though. These disorders -- schizophrenia, Alzheimer's, depression, addiction -- they not only steal away our time to live, they change who we are. They take our identity and change our emotions and change who we are as people.
Most pedig, mielőtt elmondanám a technológiáját, a rossz hírem az, hogy egy számottevő hányada az itt jelenlévőknek, ha elég hosszú ideig fogunk élni, fogunk talán találkozni egy agyi rendelleneséggel. Már most egy milliárd embernek volt valamilyen fajta ilyen rendellenesége ami munkaképtelenné tette őket. A számok nem is igazolják őket. A rendelleneségek -- skizofrénia, Alzheimer kór, depresszió, függőség -- nem csak az időnket rabolják ez az élettől, de megváltoztatnak minket; elveszik az identitásunkat és megváltoztatják az érzelmeinket -- majd megváltoztatnak minket mint embereket.
Now, in the 20th century, there was some hope that was generated through the development of pharmaceuticals for treating brain disorders. And while many drugs have been developed that can alleviate symptoms of brain disorders, practically none of them can be considered to be cured. In part, that's because, if you think about it, we're bathing the brain in a chemical -- this elaborate circuit, made of thousands of different kinds of cell -- is being bathed in a substance. That's also why most of the drugs, not all, on the market can present some kind of serious side effect too.
Nos, a 20-ik században volt némi remény az agyi problémák kezelésére a gyógyszeripar fejlődése miatt, és mivel sok orvosságot fejlesztettek ki ami enyhítheti a problémák tüneteit, alapvetően egyik sem mondható gyógyulásnak. És ez részben azért van mert kemikáliával árasztjuk el az agyat. Ez egy bonyolult áramkör ami sok ezer különböző sejtből épül fel és egy kémiai anyagban fürdetik. Éppen ezért talán a legtöbb gyógyszer, de persze nem az összes, a piacon okoz valamilyen komoly mellék hatást.
Now some people have gotten some solace from electrical stimulators that are implanted in the brain, for Parkinson's disease or cochlear implants. These have indeed been able to bring some kind of remedy to people with certain kinds of disorders. But electricity also will go in all directions -- the path of least resistance -- which is where that phrase, in part, comes from, and will also affect normal circuits, as well as the abnormal ones you want to fix. So again, we're sent back to the idea of ultraprecise control: Could we dial in information precisely where we want it to go?
Néhány ember vigasztalódást nyert az agyba beültetett elektromos stimulátoroktól. A Parkinzon kórnál, cochlea-implantátumoknál, ezek csakugyan képesek voltak némi orvoslást nyújtani az embereknek bizonyos fajta rendelleneségek esetében. Az elektromoság is halad minden irányban -- a legkisebb ellenállás irányába, amiből az a mondás, legalábbis részben, jön. Ez hatással lesz a normális áramkörökre is, és a nem normálisakra, amiket mi szeretnénk helyrehozni. Szóval mégegyszer, vissza kerültünk az alapötlethez ami egy ultra-precíz kontrol. Képesek lennénk az információt pontosan oda irányítani ahova akarjuk ?
So, when I started in neuroscience 11 years ago -- I had trained as an electrical engineer and a physicist -- the first thing I thought about was, if these neurons are electrical devices, all we need to do is to find some way of driving those electrical changes at a distance. If we could turn on the electricity in one cell but not its neighbors, that'd give us the tool to activate and shut down these different cells to figure out what they do and how they contribute to the networks in which they're embedded. It would also allow us to have the ultraprecise control we need to fix the circuit computations that have gone awry.
Amikor én 11 évvel ezelőtt elkezdtem foglalkozni idegtudománnyal, én egy képzett elektromérnök és fizikus voltam, és az első dolog amit gondoltam az az volt, hogy ha ezek az idegsejtek elektromos eszközök, akkor csupán meg kell találnunk a módját annak, hogy messzebbre eljuttassuk azokat az elektromos változásokat. Ha az elektromosságot be tudnánk kapcsolni egy sejtben, a szomszédos sejteket kihagyva, akkor lenne egy szerszámunk amivel be- és kikapcsolhatnánk ezeket a különböző sejteket, kitalálva mit is csinálnak pontosan és hogy működnek közre a hálózatban amiben helyet foglalnak. Továbbá lenne egy ultra-precíz vezérlésünk ahhoz, hogy helyrehozzunk a számításokat amelyek valahogy félresiklottak.
Now, how are we going to do that? Well, there are many molecules that exist in nature which are able to convert light into electricity. You can think of them as little proteins that are like solar cells. If we install these molecules in neurons somehow, then these neurons would become electrically drivable with light, and their neighbors, which don't have this molecule, would not. There's one other magic trick you need to make this happen: the ability to get light into the brain. The brain doesn't feel pain. Taking advantage of all the effort that's gone into the internet, telecommunications, etc., you can put optical fibers connected to lasers to activate -- in animal models, for example, in preclinical studies -- these neurons and see what they do.
Namost, hogyan is csináljuk mindezt? Hát van egy csomó a természetben létező molekula, amely át tudja a fényt változtatni elektromossággá. Úgy is gondolhatunk rájuk mint kis fehérjékre amik olyanok mint a napelemek. Ha installálni tudnánk ezeket a molekulákat az idegsejtekbe valahogy, akkor ezek az idegsejtek fénnyel is stimulálhatók lennének. A molekula nélküli szomszédok pedig nem. És van itt egy másik trükk is amit végre kell hajtanunk, és az lenne a fénynek az agyba juttatása. Mivel az agy nem érez fájdalmat, ezért használhatunk -- kihasználva mindazt az erőfeszitést ami az internetbe és a kommunikációba ment -- lézerhez csatlakoztatott optikai szálakat, amit az idegsejtek aktiválásra használnánk, mint az állatokkal végzett előklinikai kísérletekben, hogy meglássuk mit is csinálnak az idegsejtek.
So how do we do this? Around 2004, in collaboration with Georg Nagel and Karl Deisseroth, this vision came to fruition. There's a certain alga that swims in the wild, and it needs to navigate towards light in order to photosynthesize optimally. And it senses light with a little eyespot, which works not unlike how our eye works. In its membrane, or its boundary, it contains little proteins that indeed can convert light into electricity. These molecules are called channelrhodopsins. And each of these proteins acts just like that solar cell that I told you about. When blue light hits it, it opens a little hole and allows charged particles to enter the eyespot; that allows this eyespot to have an electrical signal, just like a solar cell charging a battery.
Hogyan is menne ez végbe? 2004 körül, Gerhard Nagel és Karl Deisseroth közös munkájának köszönhetően, ez az elképzelés kezdett valóra válni. Létezik egy fajta alga ami szabadon úszik, és a fény felé kell navigálnia, hogy optimálissá tegye a fotoszintézisét. A fényt egy kis szemecskével érzékeli, amely nem úgy működik mint a mi szemünk. A membránjában vagy a külső felületén, egy kevés proteint tartalmaz mely valóban képes fényt elektromossággá konvertálni. Ezeket a bizonyos molekulákat csatorna-rodopszinnak nevezik. Az összes ilyen protein úgy viselkedik mint egy napelem amiről az előbb beszéltem. Amikor kék fény esik rá, akkor kinyit egy kis lyukat mely beengedi a töltött részecskéket a szemecskébe, majd ettől lesz ennek a szemecskének egy elektronikus jele, pontosan úgy mintha egy napelem töltene fel egy elemet.
So what we need to do is take these molecules and somehow install them in neurons. And because it's a protein, it's encoded for in the DNA of this organism. So all we've got to do is take that DNA, put it into a gene therapy vector, like a virus, and put it into neurons. And this was a very productive time in gene therapy, and lots of viruses were coming along, so this turned out to be fairly simple. Early in the morning one day in the summer of 2004, we gave it a try, and it worked on the first try. You take this DNA and put it into the neuron. The neuron uses its natural protein-making machinery to fabricate these little light-sensitive proteins and install them all over the cell, like putting solar panels on a roof. And the next thing you know, you have a neuron which can be activated with light. So this is very powerful.
Ezért annyit kell tennünk, hogy ezeket a molekulákat az idegsejtekbe installáljuk. És mivel egy fehérjéről beszélünk, ennek az organizmusnak a DNS-be van bekódolva. Ezért annyit kell csupán tennünk, hogy vesszük azt a DNS-t, és belehelyezzük egy génterápiás virális vektorba, és az idegsejtbe juttatjuk. Amint kiderült, ez egy nagyon produktív időszak volt a génterápiában, és sok vírust fejlesztettek ki . Tehát ezt nagyon egyszerűen végre lehetett hajtani. 2004 nyarának egyik napján, kora reggel, megpróbáltuk, és működött elsőre. Vesszük ezt a DNS-t és belehelyezzük az idegsejtbe. Az idegsejt használja saját fehérje előállító mechanizmusát, hogy létrehozza ezeket a kis fényérzékeny fehérjéket és installálja őket mindenfelé a sejtben, mint ahogy napelem-paneleket szerelünk a tetőre. A következő lépést már tudják, kapunk egy idegsejtet ami fénnyel aktiválható. Ez egy hatalmas dolog.
One of the tricks you have to do is figure out how to deliver these genes to the cells you want and not all the other neighbors. And you can do that; you can tweak the viruses so they hit some cells and not others. And there's other genetic tricks you can play in order to get light-activated cells. This field has now come to be known as "optogenetics." And just as one example of the kind of thing you can do, you can take a complex network, use one of these viruses to deliver the gene just to one kind of cell in this dense network. And then when you shine light on the entire network, just that cell type will be activated.
Egy szükséges trükk: ki kell találnunk, hogy milyen módon szállíthatjuk ezeket a géneket a kívánt sejtekhez, nem pedig a többi szomszédhoz. Ezt meg lehet tenni: betudjuk állítani ezeket a vírusokat úgy, hogy csak egyes sejteket támadjanak meg, ne másokat. És van egy másik genetikai trükk amivel játszhatunk azért hogy ilyen fényérzékeny sejteket kapjunk. Ezt a területet most úgy ismerik, hogy optogenetika. És csak egy példa arra, hogy mit lehet elérni, mondjuk vesszük az egész bonyolult hálózatot, használunk egy ilyen vírust ami elszállítja a gént csak az egyik fajta sejthez ebben a sűrű hálóban. Majd amikor megvilágítjuk az egész hálózatot, csak az a bizonyos típusú sejt aktiválódik.
For example, let's consider that basket cell I told you about earlier, the one that's atrophied in schizophrenia and the one that is inhibitory. If we can deliver that gene to these cells -- they won't be altered by the expression of the gene, of course -- then flash blue light over the entire brain network, just these cells are going to be driven. And when the light turns off, these cells go back to normal; there don't seem to be adverse events. Not only can you study what these cells do, what their power is in computing in the brain, you can also use this to try to figure out if we could jazz up the activity of these cells if indeed, they're atrophied.
Például, vegyük a kosár sejtet amiről már korábban beszéltünk -- az amelyik elsorvad a skizofrénia esetében és ugyebár ez egy gátló fajta. Ha eljuttatnánk ezeket a géneket ezekhez a sejtekhez -- és nem fognak módosulni a gének hatására, természetesen -- majd kék fényt bocsájtunk az egész hálózatra, akkor csak ezek a sejtek fognak működésbe lépni. Majd mikor a fény kialszik, a sejtek újra normálisan működnek, szóval nem tűnik úgy mintha idegenkednének. Ez a módszer nem csak a sejtek működésének tanulmányozására használható, vagyis mi a szerepük az agyműködésben, de arra is használható a módszer, hogy kitaláljuk -- sőt talán helyre is hozhatjuk ezen sejtek aktivitását, ha valóban elsorvadtak.
I want to tell you some short stories about how we're using this both at the scientific clinical and preclinical levels. One of the questions that we've confronted is: What signals in the brain mediate the sensation of reward? Because if you could find those, those would be some of the signals that could drive learning; the brain will do more of what got that reward. These are also signals that go awry in disorders such as addiction. So if we could figure out what cells they are, we could maybe find new targets for which drugs can be designed or screened against or maybe places where electrodes could be put in for people who have severe disability. To do that, we came up with a very simple paradigm in collaboration with the Fiorillo group, where, if the animal goes to one side of this little box, it gets a pulse of light. And we'll make different cells in the brain sensitive to light. If these cells can mediate reward, the animal should go there more and more. And that's what happens.
Szeretnék elmondani egy pár rövid történetet arról, hogy miként használjuk ezt, mind a tudományos, a klinikai és a elő-klinikai szinten. Egy kérdés amivel szembe kellett néznünk: milyen jelek segítik elő a jutalom érzését az agyban? Mert ha mi megtaláljuk azokat, akkor azok lennének a jelek amelyek a tanuláshoz vezetnek. Az agy többet is csinál abból amiért jutalmat kap. Ezek azok a jelek amelyek félre mennek bizonyos esetekben, mint például a függőség. Szóval ha rájönnénk melyek ezek a sejtek, akkor talán új célokat találhatnánk amikhez gyógyszereket fejlesztenénk ki, vagy talán helyeket ahová elektródák helyezhetők azon emberek számára akik súlyos rendellenességekkel küzdenek. Ehhez egy nagyon egyszerű paradigmával álltunk elő együttműködésben a Fiorella csoporttal, ahol egy kis doboz egyik oldalán, ha az állat arra megy, egy fény villanás éri azért, hogy különböző sejteket fényérzékennyé tegyen az agyban. Ha ezek a sejtek elősegítik a jutalmat, az állat egyre többször fog arra menni. És pontosan ez történik.
The animal goes to the right-hand side and pokes his nose there and gets a flash of blue light every time he does it. He'll do that hundreds of times. These are the dopamine neurons, in some of the pleasure centers in the brain. We've shown that a brief activation of these is enough to drive learning. Now we can generalize the idea. Instead of one point in the brain, we can devise devices that span the brain, that can deliver light into three-dimensional patterns -- arrays of optical fibers, each coupled to its own independent miniature light source. Then we can try to do things in vivo that have only been done to date in a dish, like high-throughput screening throughout the entire brain for the signals that can cause certain things to happen or that could be good clinical targets for treating brain disorders.
Az állat megy a jobb oldalra és az orrával bökdösi azt, és akkor kap egy adag kék fényt minden egyes alkalommal. Majd ő ezt ismételgeti több százszor. Ezek a dopamin neuronjai, amelyekről talán hallottak már, az agy örömkeltő központjaiban vannak. Megmutattuk, hogy ezeknek egy rövid aktiválása elég, hogy segítse a tanulást. Általánosíthatjuk az ötletet. Az agy egy bizonyos pontja helyett, tervezhetünk eszközöket melyek átfogják az agyat, és képesek három dimenzióban fényt közvetíteni -- a tömbbe rendezett optikai szálak, mindegyik a saját miniatűr fényforrásával. Megpróbálhatunk olyan dolgokat élőben amiket eddig csakis csészében tudtunk -- mint egy mélyreható átvilágitása az egész agynak, olyan jelek után amik bizonyos dolgokat okoznak. Vagy lehetnének jó klinikai célpontok is az agyi rendellenességek kezelésénél.
One story I want to tell you about is: How can we find targets for treating post-traumatic stress disorder, a form of uncontrolled anxiety and fear? One of the things that we did was to adopt a very classical model of fear. This goes back to the Pavlovian days. It's called Pavlovian fear conditioning, where a tone ends with a brief shock. The shock isn't painful, but it's a little annoying. And over time -- in this case, a mouse, which is a good animal model, commonly used in such experiments -- the animal learns to fear the tone. It will react by freezing, sort of like a deer in the headlights. Now the question is: What targets in the brain can we find that allow us to overcome this fear? So we play that tone again, after it's been associated with fear. But we activate different targets in the brain, using that optical fiber array I showed on the previous slide, in order to try and figure out which targets can cause the brain to overcome that memory of fear.
Egy történet amit szeretnék elmondani arról, hogy hogyan találhatnánk meg a módját a poszttraumatikus stressz szindróma kezelésének -- ami egy nem kontrollált idegesség és félelem forma. És egy dolog amit megtettünk az az volt, hogy egy nagyon klasszikus félelem-modelt használtunk. Ez visszanyúlik a Pavlovi időkbe. Úgy hívják, hogy Pavlovi félelem kondicionálás -- ahol a hangot egy rövid elektrosokk követ. Az elektrosokk nem fájdalmas, inkább csak idegesítő. Majd később -- ebben az esetben az egér, amely nagyon jó állat-modell, gyakran használt ilyen kísérletekben -- az állat megtanul félni a hangtól. Az állat megdermed a hangtól, ahogy a szarvas a fényszórótól. A kérdés az, hogy miféle célpontot találhatunk az agyban ami segít leküzdeni ezt a félelmet? Tehát lejátszuk azt a hangot megint miután az asszociálódott a félelemmel. Ugyanakkor aktiváljuk a különféle célterületeket az agyban, használva a tömbbe rendezett optikai szálakat, azért, hogy megtudjuk melyik célterület okozhatja az agyban a félelem emlékének legyőzését.
This brief video shows you one of these targets that we're working on now. This is an area in the prefrontal cortex, a region where we can use cognition to try to overcome aversive emotional states. The animal hears a tone. A flash of light occurs. There's no audio, but you see that the animal freezes -- the tone used to mean bad news. There's a little clock in the lower left-hand corner. You can see the animal is about two minutes into this. This next clip is just eight minutes later. And the same tone is going to play, and the light is going to flash again. OK, there it goes. Right ... now. And now you can see, just 10 minutes into the experiment, that we've equipped the brain, by photoactivating this area, to overcome the expression of this fear memory.
Ez a rövid videó megmutatja az egyik ilyen célterületet amin éppen dolgozunk. Ez a terület a prefrontális agykéregben van, ahol az ismeretet használva próbáljuk legyőzni az ellenséges érzelmi állapotokat. Az állat hallani fogja a hangot -- majd ott felvillant a fény. Itt most nem lesz hang, de láthatják, hogy az állat megdermed. Ez a hang rosszat szokott jelenteni. És van egy kicsi óra az bal alsó sarokban, és láthatják, hogy az állat két perce van így. Most pedig itt van a következő klipp, csak nyolc perccel később. Ugyanaz a hang fog szólni most is, és a fény is fel fog villanni. Rendben, most indul. Éppen most. És láthatják is, csak tíz perce megy a kísérlet, ahol a fénnyel való aktiválás folyik az agynak eme területén, hogy legyőzzük a a félelem emlékének kifejeződését.
Over the last couple years, we've gone back to the tree of life, because we wanted to find ways to turn circuits in the brain off. If we could do that, this could be extremely powerful. If you can delete cells for a few milliseconds or seconds, you can figure out what role they play in the circuits in which they're embedded. We surveyed organisms from all over the tree of life -- every kingdom of life but animals; we see slightly differently. We found molecules called halorhodopsins or archaerhodopsins, that respond to green and yellow light. And they do the opposite of the molecule I told you about before, with the blue light activator, channelrhodopsin.
Az elmúlt néhány évben visszatértünk az élet fájához, mert kerestünk módokat az agyi áramkörök kikapcsolására. Ha ezt meg tudnánk tenni, akkor ez hatalmas dolog lenne. Ha tudnánk sejteket kikapcsolni , akár néhány ezredmásodpercre vagy másodpercre, akkor rájöhetnénk, hogy milyen szerepet játszanak az áramkörökben, ahova be vannak épülve. És most már felmértük az organizmusokat az egész életfáról -- és az élet minden területét egy kicsit másként látjuk, kivéve az állatokét. És találtunk mindenféle molekulát, halorhodopsinokat vagy archaerhodopsinokat, amik a zöld és sárga fényre reagálnak. Pontosan az ellenkezőjét csinálják mint az előbb említett molekula, a kék fény aktiválására képes csatorna-rodopszin.
Let's give an example of where we think this is going to go. Consider, for example, a condition like epilepsy, where the brain is overactive. Now, if drugs fail in epileptic treatment, one of the strategies is to remove part of the brain, but that's irreversible, and there could be side effects. What if we could just turn off that brain for the brief amount of time until the seizure dies away, and cause the brain to be restored to its initial state, like a dynamical system that's being coaxed down into a stable state? This animation tries to explain this concept where we made these cells sensitive to being turned off with light, and we beam light in, and just for the time it takes to shut down a seizure, we're hoping to be able to turn it off. We don't have data to show you on this front, but we're very excited about this.
Nézzünk meg egy példát arra, hogy ez az egész merre tarthat. Vegyünk például egy állapotot mint az epilepszia, amikor az agy túlzottan tevékeny. Ha a gyógyszer nem hat az epilepszia kezelése során, egy stratégia lehet az agy egy részének eltávolítása. Ez természetesen egy visszafordíthatatlan folyamat, és lehetnek mellékhatásai. Mi lenne, ha ki tudnánk kapcsolni az agy azon részét egy rövid időre, amíg a roham meg nem szűnik, és az agy vissza állítódna az eredeti állapotába -- mint egyfajta dinamikus rendszer ami visszakerülne a stabil állapotába. Ez az animáció megpróbálja elmagyarázni ezt a koncepciót, amiben ezeket a sejteket fényérzékennyé tettük, majd fényt irányítottunk rá, csak arra az időre amíg a roham megszűnik, reméljük, hogy ki tudnánk kapcsolni őket. Sajnos nincsen adatunk amit itt most meg tudnánk mutatni, de már nagyon izgatottak vagyunk ez ügyben.
I want to close on one story, which we think is another possibility, which is that maybe these molecules, if you can do ultraprecise control, can be used in the brain itself to make a new kind of prosthetic, an optical prosthetic. I already told you that electrical stimulators are not uncommon. Seventy-five thousand people have Parkinson's deep-brain stimulators implanted, maybe 100,000 people have cochlear implants, which allow them to hear. Another thing -- you've got to get these genes into cells. A new hope in gene therapy has been developed, because viruses like the adeno-associated virus -- which probably most of us around this room have; it doesn't have any symptoms -- have been used in hundreds of patients to deliver genes into the brain or the body. And so far, there have not been serious adverse events associated with the virus.
Most szeretném lezárni az egyik történetet, ami szerintünk egy másik lehetőség -- ahol ezek a molekulák, ha képesek vagyunk az ultra-precíz kontrollra, használhatóak lennének magában az agyban, mint egy új fajta protézis, egy optikai protézis. Már mondtam, hogy az elektromos stimulálás egyáltalán nem ritka. 75,000 Parkinson kóros embernek van mélyagyi stimulátor beultetve. Talán 100,000 embernek van Cochlear implantátuma, ami lehetővé teszi, hogy halljanak. És van egy másik haszna annak, hogy ezeket a géneket bejuttatjuk a sejtekbe. És kifejlődött egy új remény a gén terápiában mert olyan vírusokat mint például az adeno-asszociált vírus -- ami talán többségünknek megvan itt a teremben, és nincs semmi tünete -- több száz páciensnél használtak már, hogy géneket jutassanak az agyba vagy a testbe. Ezidáig, nem volt semmilyen súlyos ellenhatás ezzel a vírussal kapcsolatosan.
There's one last elephant in the room: the proteins themselves, which come from algae, bacteria and funguses and all over the tree of life. Most of us don't have funguses or algae in our brains, so what will our brain do if we put that in? Will the cells tolerate it? Will the immune system react? It's early -- these haven't been done in humans yet -- but we're working on a variety of studies to examine this. So far, we haven't seen overt reactions of any severity to these molecules or to the illumination of the brain with light. So it's early days, to be upfront, but we're excited about it.
Van egy utolsó nyilvánvaló igazság: maguk a fehérjék, amik algákból és baktériumokból és gombákból származnak, meg mindenhonnan az életfáról. A többségünknek nincs gomba vagy alga az agyában, vajon mit fog csinálni az agyunk ha ilyeneket teszünk bele? Fogják-e a sejtek tolerálni? Fog-e az immunrendszer reagálni? A kezdeti szakaszban -- ez még nem lett végrehajtva embereken -- de különböző tanulmányokon dolgozunk, hogy megvizsgálhassuk ezt. Mostanáig nem láttunk semmi komolyabb nyilvánvaló reakciót ezen molekulák ellen vagy az agy megvilágítása ellen. Még korai, hogy végleges véleményt mondjunk, de nagyon izgatottak vagyunk miatta.
I wanted to close with one story, which we think could potentially be a clinical application. Now, there are many forms of blindness where the photoreceptors -- light sensors in the back of our eye -- are gone. And the retina is a complex structure. Let's zoom in on it so we can see it in more detail. The photoreceptor cells are shown here at the top. The signals that are detected by the photoreceptors are transformed via various computations until finally, the layer of cells at the bottom, the ganglion cells, relay the information to the brain, where we see that as perception. In many forms of blindness, like retinitis pigmentosa or macular degeneration, the photoreceptor cells have atrophied or been destroyed. Now, how could you repair this? It's not even clear that a drug could cause this to be restored, since there's nothing for the drug to bind to. On the other hand, light can still get into the eye. The eye is still transparent and you can get light in. So what if we could take these channelrhodopsins and other molecules and install them on some of these other spared cells and convert them into little cameras? And because there are so many of these cells in the eye, potentially, they could be very high-resolution cameras.
Egy történettel akartam befejezni, ami szerintünk lehetne egy klinikai jellegű felhasználás. Sokféle vakság létezik ahol a fényérzékelők amik a szemünkben vannak hátul, elhalnak. És a retina, természetesen, egy bonyolult struktúra. Most közelítsünk rá, hogy részletesebben is lássuk. A fényérzékelő sejtek itt vannak felül, majd a fényérzékelők által észlelt jeleket változatos számításokkal átváltoztatják, amíg végül az az alsó sejtréteg, a ganglion sejtek, közvetítik az információt az agynak, ahol mi érzékeljuk azt. Sokféle vakság esetében, mint például a retinitis pigmentosa, vagy a sárgafolt elfajulás, a fényérzékelő sejtek sorvadnak vagy pusztulnak el. Hogyan lehetne megjavítani ezeket? Még az sem világos hogy egy gyógyszer képes lenne-e helyrehozni, mert nincs semmi amihez a gyógyszer kötődni tudna. Másrészről, a fény még képes bejutni a szembe. A szem még mindig átlátszó és így a fény behatolhat. Mi történne, ha fognánk ezeket a csatorna-rodopszinokat és más molekulákat és elhelyeznénk őket ezekbe a megmaradt sejtekbe és átalakítanánk őket kicsi fényképezőgépekké. És mert olyan sok van belőlük a szemben, elvileg alkothatnának akár egy magas felbontású fényképezőgépet.
This is some work that we're doing, led by one of our collaborators, Alan Horsager at USC, and being sought to be commercialized by a start-up company, Eos Neuroscience, which is funded by the NIH. What you see here is a mouse trying to solve a six-arm maze. There's a bit of water to motivate the mouse to move or he'll just sit there. The goal of this maze is to get out of the water and go to a little platform that's under the lit top port. Mice are smart, so this one solves the maze eventually, but he does a brute-force search. He's swimming down every avenue until he finally gets to the platform. He's not using vision to do it. These different mice are different mutations that recapitulate different kinds of blindness that affect humans. So we're being careful in trying to look at these different models so we come up with a generalized approach.
Szóval ilyenfajta dolgokon munkálkodunk. Egy munkatársunk vezeti mindezt, Alan Horsager az USC-nél, és kereskedelmi forgalomba hozná majd egy induló cég, az Eos Neuroscience, amit a NIH támogat. Itt egy egér megpróbál megoldani egy labirintus-problémát. Ez egy hat ágú labirintus. És van egy kis víz is ebben a labirintusban, hogy az egeret motíválja valami, különben csak ülne ott. A célja ennek a labirintusnak, természetesen, az hogy kikerüljön a vízből a szárazra, ami a fény alatti rész. Nos, az egerek okosak, ezért ő megoldja a labirintust végül, de végig próbálva az összes lehetőséget. Leúszik mindegyik ágon amíg meg nem találja a száraz alapzatot. Szóval nem használja a látását ehhez. Ezek a különböző egerek különböző mutációk, amik különböző fajta, az embereket is érintő, vakságtól szenvednek. Tehát óvatosak próbálunk lenni amikor nézegetjük ezeket a különböző modelleket, és végül találtunk egy általános megközelítést.
So how can we solve this? We'll do exactly what we outlined in the previous slide. We'll take these blue light photo sensors and install them onto a layer of cells in the middle of the retina in the back of the eye and convert them into a camera -- just like installing solar cells all over those neurons to make them light-sensitive. Light is converted to electricity on them. So this mouse was blind a couple weeks before this experiment and received one dose of this photosensitive molecule on a virus. And now you can see, the animal can indeed avoid walls and go to this little platform and make cognitive use of its eyes again. And to point out the power of this: these animals can get to that platform just as fast as animals that have seen their entire lives. So this preclinical study, I think, bodes hope for the kinds of things we're hoping to do in the future.
Hogyan is fogjuk megoldani ezt? Pontosan azt csináljuk amit vázoltunk az előző képen. Fogjuk ezeket a kék fény érzékelőket és telepítjük őket egy sejtrétegbe a retina középen, a szem belsejében és fényképezőgéppé változtatjuk őket. Pont úgy mintha napelemeket telepítenénk mindenfele az idegsejtekben, hogy fényérzékenyekké váljanak. A fény elektromossággá alakul bennük. Szóval ez az egér vak volt néhány héttel a kísérlet előtt és kapott egy dózis fényérzékeny molekulákat tartalmazó vírust. És most már látható, hogy az állat képes elkerülni a falakat és megy egyenesen a száraz területre és kognitiv módon használja újra a szemét. És a módszer ereje abban van, hogy ezek az állatok képesek a platformra jutni éppoly gyorsan mint az állatok akik egész életükben láttak. Szerintem ezek az elő-klinikai tanulmány reményt jósolhat azoknak a dolgoknak amiket remélünk, hogy végre tudunk hajtani a jövőben.
We're also exploring new business models for this new field of neurotechnology. We're developing tools and sharing them freely with hundreds of groups all over the world for them to study and try to treat different disorders. Our hope is that by figuring out brain circuits at a level of abstraction that lets us repair them and engineer them, we can take some of these intractable disorders I mentioned earlier, practically none of which are cured, and in the 21st century, make them history.
Végül, szeretném kiemelni, hogy szintén próbálunk találni új üzleti modelleket ehhez az új neurotechnológiai területhez. Fejlesztjük ezeket a módszereket, de megosztjuk őket szabadon több száz csapattal mindenfelé a világon, így az emberek kipróbálhatják a különböző gyógymódokat a rendelleneségekre. Reményünk az, hogy megértvén az agyunkban lévő áramköröket egy elvont szinten ami lehetővé teszi számunkra, hogy megjavítsuk és tervezzük őket, és vehetjük ezeket a konok betegségeket amikről beszéltünk már korábban, melyek gyakorlatilag gyógyíthatatlanok, és a 21-ik században múlttá tegyük őket.
Thank you.
Köszönöm.
(Applause)
(Taps)
Juan Enriquez: So some of this stuff is a little dense.
Juan Enriquesz: Szóval néhány dolog elég sűrű volt.
(Laughter)
(Nevetés)
But the implications of being able to control seizures or epilepsy with light instead of drugs and being able to target those specifically is a first step. The second thing that I think I heard you say is you can now control the brain in two colors, like an on-off switch.
De a jelentősége a képességnek, hogy a szélütés vagy az epilepszia kontrollálható lenne gyógyszerek helyett fény által, és képessé válni arra, hogy ezeket specifikusan megcélozhassuk, az egy első lépés. A második dolog amit gondolom mondtál, hogy az agy kontrolálható két fény által, mint egy ki/be kapcsoló. Ed Boyden: Így van.
Ed Boyden: That's right.
JE: Ami minden minden agyi impulzust bináris kóddá tesz.
JE: Which makes every impulse going through the brain a binary code.
EB: Pontosan.
EB: Right. With blue light, we can drive information, and it's in the form of a one. And by turning things off, it's more or less a zero. Our hope is to eventually build brain coprocessors that work with the brain so we can augment functions in people with disabilities.
Szóval a kék fénnyel, információt vezetünk, ami az egyes formája. A kikapcsolásával pedig többé-kevésbé zéró. Reményünk szerint végül is építenénk egy kisegítő agy-processzort ami az aggyal együtt dolgozna, szóval így tudnánk fokozni a funkciókat a rokkantakban.
JE: And in theory, that means that, as a mouse feels, smells, hears, touches, you can model it out as a string of ones and zeros.
JE: És elméletben ez azt jelenti, hogy amit egy egér érez, szagol, hall, tapogat, lemodellezhetjük mint egyesek és zérók sorozata.
EB: Yeah. We're hoping to use this as a way of testing what neural codes can drive certain behaviors and certain thoughts and certain feelings and use that to understand more about the brain.
EB: Úgy van. Reméljük, hogy ezt használva kiderítjük melyik idegi kódok vezérelnek bizonyos viselkedéseket és bizonyos gondolatokat és bizonyos érzéseket, és ezt arra használni hogy jobban megértsük az agy müködését.
JE: Does that mean that someday you could download memories and maybe upload them?
JE: Ez jelentheti-e vajon azt, hogy egy nap le tudnánk tölteni az emlékeket és talán feltölteni is?
EB: That's something we're starting to work on very hard. We're now working on trying to tile the brain with recording elements, too, so we can record information and then drive information back in -- sort of computing what the brain needs in order to augment its information processing.
EB: Hát ezen nagyon keményen kezdtünk el dolgozni. Most éppen dolgozunk valamin ahol megpróbáljuk beburkolni az agyat felvevő egységekkel is. Így rögzíthetjük az információt majd vissza közvetítenénk azt -- mintegy kiszámolva mire van szüksége az agynak, azért, hogy javítsuk az információ feldolgozó képességét.
JE: Well, that might change a couple things. Thank you.
JE: Hát, ez lehet hogy néhány dolgot meg fog változtatni. Köszönöm. (EB: Köszönöm.)
EB: Thank you.
(Taps)
(Applause)