Think about your day for a second. You woke up, felt fresh air on your face as you walked out the door, encountered new colleagues and had great discussions and felt in awe when you found something new. But I bet there's something you didn't think about today, something so close to home, you probably don't think about it very often at all. And that's that all those sensations, feelings, decisions and actions are mediated by the computer in your head called your brain.
חשבו רגע על היום שלכם, התעוררתם, חשתם משב רוח קל כשיצאתם מהדלת, פגשתם קולגות חדשות וניהלתם דיונים מרתקים, והרגשתם נפלא כשגיליתם משהו חדש. אבל יש משהו שבוודאי לא חשבתם עליו היום, דבר כ"כ קרוב שאתם ודאי לא חושבים עליו לעיתים קרובות. וזה שכל התחושות, הרגשות, ההחלטות והפעולות מתווכות ע"י המחשב שבראשכם שנקרא המוח.
Now, the brain may not look like much from the outside -- a couple pounds of pinkish-gray flesh, amorphous. But the last 100 years of neuroscience have allowed us to zoom in on the brain and to see the intricacy of what lies within. And they've told us that this brain is an incredibly complicated circuit made out of hundreds of billions of cells called neurons. Now, unlike a human-designed computer, where there's a fairly small number of different parts, and we know how they work because we humans designed them, the brain is made out of thousands of different kinds of cells, maybe tens of thousands. They come in different shapes; they're made out of different molecules; they project and connect to different brain regions. They also change in different ways in different disease states.
עכשיו, המוח לא נראה כמו משהו מבחוץ, קילו וחצי של רקמה אפורה-ורודה, אמורפית, אבל מאה שנים של מדעי המוח אפשרו לנו להתמקד במוח, ולראות את המורכבות שבתוכו. והן גילו לנו שהמוח הוא מעגל חשמלי מורכב ביותר המורכב ממאות מיליארדים של תאים הנקראים נוירונים. עכשיו, בשונה ממחשב שתוכנן בידי אדם, בו יש מספר קטן יחסית של חלקים, ואנחנו יודעים איך הם פועלים, כי אנחנו תכננו אותם, המוח בנוי מאלפי סוגים שונים של תאים, אולי עשרות אלפים. יש להם צורות שונות, הם בנויים ממולקולות שונות, והם מתקשרים עם חלקי מוח שונים. והם גם משתנים בדרכים שונות במחלות שונות.
Let's make it concrete. There's a class of cells, a fairly small cell, an inhibitory cell, that quiets its neighbors. It's one of the cells that seems to be atrophied in disorders like schizophrenia. It's called the basket cell. And this cell is one of the thousands of kinds of cell that we're learning about. New ones are being discovered every day. As just a second example: these pyramidal cells, large cells, can span a significant fraction of the brain. They're excitatory. And these are some of the cells that might be overactive in disorders such as epilepsy. Every one of these cells is an incredible electrical device. They receive inputs from thousands of upstream partners and compute their own electrical outputs, which then, if they pass a certain threshold, will go to thousands of downstream partners. And this process, which takes just a millisecond or so, happens thousands of times a minute in every one of your 100 billion cells, as long as you live and think and feel.
בואו נמחיש את זה. הנה סוג של תא, תא קטן יחסית, תא מעכב שמשתיק את שכניו. נראה שזה אחד התאים שמתנוון במצבים כמו סכיזופרניה. הוא נקרא "תא סל". והתא הזה הוא אחד מאלפי סוגי תאים אותם אנו חוקרים. כל יום מגלים סוגים חדשים. כדוגמה נוספת, אלה תאים פירמידליים, תאים גדולים, הם יכולים להשתרע על חלק ניכר של במוח. הם מעוררים. ואלה חלק מהתאים שעלולים להיות פעילים מדי בהפרעות כמו אפילפסיה. כל אחד מהתאים האלה הוא מנגנון חשמלי מדהים. הם מקבלים קלט מאלפי שותפים במעלה הזרם ומחשבים את הפלט החשמלי שלהם, ואז, אם הוא עובר סף מסוים, הם יעבירו מסר לאלפי שותפים במורד הזרם. והתהליך הזה, שלוקח בערך מילי-שניה, מתרחש אלפי פעמים בדקה בכל אחד ממאה מיליארד התאים שלכם, כל עוד אתם חיים
So how are we going to figure out what this circuit does?
וחושבים ומרגישים.
Ideally, we could go through this circuit and turn these different kinds of cell on and off and see whether we could figure out which ones contribute to certain functions and which ones go wrong in certain pathologies. If we could activate cells, we could see what powers they can unleash, what they can initiate and sustain. If we could turn them off, then we could try and figure out what they're necessary for. And that's the story I'm going to tell you about today. And honestly, where we've gone through over the last 11 years, through an attempt to find ways of turning circuits and cells and parts and pathways of the brain on and off, both to understand the science and also to confront some of the issues that face us all as humans.
אז איך נבין מה המעגל הזה עושה? באופן אידאלי, נוכל לעבור במסלול הזה ולהפעיל ולכבות את התאים השונים ולראות אם אפשר להבין מי תורם לתפקוד מסוים, ומי נפגע בפתולוגיות מסויימות. אם יכולנו להפעיל תאים, היינו יכולים לגלות אילו כוחות חבויים בהם, מה הם יכולים להפעיל ולשמר. אם היינו יכולים לכבות אותם, היינו יכולים לגלות מה הצורך בהם. וזה הסיפור עליו אספר היום. ולמען האמת, מה עשינו ב-11 השנים האחרונות, בנסיון למצוא דרכים להדליק ולכבות מסלולים, תאים, וחלקים במוח, כדי להבין באופן מדעי, וכדי להתמודד עם חלק מהבעיות מולן אנו ניצבים.
Now, before I tell you about the technology, the bad news is that a significant fraction of us in this room, if we live long enough, will encounter, perhaps, a brain disorder. Already, a billion people have had some kind of brain disorder that incapacitates them. The numbers don't do it justice, though. These disorders -- schizophrenia, Alzheimer's, depression, addiction -- they not only steal away our time to live, they change who we are. They take our identity and change our emotions and change who we are as people.
אבל לפני שאספר לכם על הטכנולוגיה, החדשות הרעות הן שחלק ניכר מאיתנו, אם נחיה מספיק שנים, ניפגש, אולי, בהפרעה מוחית. כבר כיום, מיליארד אנשים סובלים מהפרעה מוחית כלשהי שמגבילה אותם. והמספרים לא ממחישים מספיק את הבעיה. ההפרעות האלה - סכיזופרניה, אלצהיימר, דכאון, התמכרות - לא רק מקצרות את חיינו, הן משנות את אופיינו, הן לוקחות את זהותנו ומשנות את רגשותינו, ומשנות אותנו כאנשים.
Now, in the 20th century, there was some hope that was generated through the development of pharmaceuticals for treating brain disorders. And while many drugs have been developed that can alleviate symptoms of brain disorders, practically none of them can be considered to be cured. In part, that's because, if you think about it, we're bathing the brain in a chemical -- this elaborate circuit, made of thousands of different kinds of cell -- is being bathed in a substance. That's also why most of the drugs, not all, on the market can present some kind of serious side effect too.
עכשיו, במאה ה-20 נוצרה תקוה כלשהי בשל התפתחות התרופות לטיפול בהפרעות מוחיות. אך בעוד שפותחו תרופות רבות היכולות להקל את הסימפטומים של הפרעות מוחיות, כמעט אף אחת מהן לא רופאה. ואחת הסיבות לכך היא שאנחנו טובלים את המוח בכימיקל. המערכת המורכבת הזו המורכבת מאלפי סוגי תאים שונים נטבלת בתוך התרופה. זוהי גם הסיבה לכך שלמרבית התרופות בשוק יכולות להיות תופעות לוואי משמעותיות.
Now some people have gotten some solace from electrical stimulators that are implanted in the brain, for Parkinson's disease or cochlear implants. These have indeed been able to bring some kind of remedy to people with certain kinds of disorders. But electricity also will go in all directions -- the path of least resistance -- which is where that phrase, in part, comes from, and will also affect normal circuits, as well as the abnormal ones you want to fix. So again, we're sent back to the idea of ultraprecise control: Could we dial in information precisely where we want it to go?
עכשיו, יש אנשים שקיבלו הקלה כלשהי מקוצבים חשמליים שהושתלו במוח. ובמקרים של מחלת פרקינסון, שתלים שבלוליים, בהחלט ניתן להביא ריפוי כלשהו לאנשים עם בעיות מסוימות. אבל גם החשמל יכול לזרום בכל הכיוונים, במסלול עם ההתנגדות הנמוכה ביותר, כפי שאומר הביטוי באנגלית. והוא ישפיע לא רק על המעגלים האבנורמליים, אלא גם על המעגלים הנורמליים. אז שוב, אנו חוזרים לרעיון של שליטה סופר-מדוייקת. האם אנחנו יכולים להשתיל מידע בדיוק היכן שאנו רוצים?
So, when I started in neuroscience 11 years ago -- I had trained as an electrical engineer and a physicist -- the first thing I thought about was, if these neurons are electrical devices, all we need to do is to find some way of driving those electrical changes at a distance. If we could turn on the electricity in one cell but not its neighbors, that'd give us the tool to activate and shut down these different cells to figure out what they do and how they contribute to the networks in which they're embedded. It would also allow us to have the ultraprecise control we need to fix the circuit computations that have gone awry.
אז כשאני התחלתי לעסוק במדעי המוח, לפי 11 שנה, הייתי כבר מהנדס חשמל ופיזיקאי, והדבר הראשון שחשבתי עליו היה שאם הנוירונים האלה הם מתקנים חשמליים, אז כל מה שצריך לעשות זה למצוא דרך ליצור שינויים חשמליים ממרחק. אם יכולנו להפעיל את החשמל בתא אחד, אך לא בשכניו, היינו מקבלים כלי חשוב להפעלה וכיבוי של תאים שונים, לגלות מה כל אחד מהם עושים ואיך הם תורמים לרשתות בהן הם נמצאים. וזה גם היה נותן לנו את השליטה הסופר-מדוייקת שאנו צריכים כדי לתקן חישובים מעגליים שנפגעו.
Now, how are we going to do that? Well, there are many molecules that exist in nature which are able to convert light into electricity. You can think of them as little proteins that are like solar cells. If we install these molecules in neurons somehow, then these neurons would become electrically drivable with light, and their neighbors, which don't have this molecule, would not. There's one other magic trick you need to make this happen: the ability to get light into the brain. The brain doesn't feel pain. Taking advantage of all the effort that's gone into the internet, telecommunications, etc., you can put optical fibers connected to lasers to activate -- in animal models, for example, in preclinical studies -- these neurons and see what they do.
עכשיו, איך נעשה את זה? אז קיימות הרבה מולקולות בטבע, שיכולות להסב אור לחשמל. תחשבו עליהם כמו על חלבונים קטנים שפועלים כמו תאים סולריים. אם נוכל להתקין את המולקולות האלה בתוך נוירונים איך שהוא, אז הנוירונים האלה יופעלו ע"י אור. והשכנים שלהם, ללא המולוקולה, לא יופעלו. יש עוד תכסיס אחד שנדרש כדי שכל זה יפעל, וזה היכולת להכניס אור למוח. וכדי לעשות זאת - המוח לא חש כאב - אפשר לשים - אפשר לנצל את כל המאמצים שהוכנסו לתעשיית האינטרנט והתקשורת - סיבים אופטיים המחוברים ללייזר איתם ניתן להפעיל, למשל בבע"ח במחקרים קדם-קליניים, את הנוירונים האלה ולראות מה הם עושים.
So how do we do this? Around 2004, in collaboration with Georg Nagel and Karl Deisseroth, this vision came to fruition. There's a certain alga that swims in the wild, and it needs to navigate towards light in order to photosynthesize optimally. And it senses light with a little eyespot, which works not unlike how our eye works. In its membrane, or its boundary, it contains little proteins that indeed can convert light into electricity. These molecules are called channelrhodopsins. And each of these proteins acts just like that solar cell that I told you about. When blue light hits it, it opens a little hole and allows charged particles to enter the eyespot; that allows this eyespot to have an electrical signal, just like a solar cell charging a battery.
אז איך עושים את זה? סביב 2004, בשת"פ עם גרהארד נייג'ל וקרל דיסרות', החזון הבשיל. יש אצה מסויימת ששוחה בטבע, והיא צריכה לנווט לכיוון האור כדי לעשות פוטוסינתיזה אופטימלית. והיא חשה את האור באמצעות נקודת עין קטנה, הפועלת די דומה לעין שלנו. בממברנה שלה, או בגבול שלה, יש חלבונים קטנים היכולים להסב אור לחשמל. והמולקולה הקטנה הזו נקראת צ'נלרודופסין. וכל חלבון כזה פועל כמו תא חשמלי, כפי שהסברתי קודם. כשאור כחול פוגע בו, הוא פותח תעלה קטנה ומאפשר לחלקיקים טעונים להיכנס לנקודת העין. וזה גורם לנקודת העין ליצור מסר חשמלי בדיוק כמו תא סולרי שטוען סוללה.
So what we need to do is take these molecules and somehow install them in neurons. And because it's a protein, it's encoded for in the DNA of this organism. So all we've got to do is take that DNA, put it into a gene therapy vector, like a virus, and put it into neurons. And this was a very productive time in gene therapy, and lots of viruses were coming along, so this turned out to be fairly simple. Early in the morning one day in the summer of 2004, we gave it a try, and it worked on the first try. You take this DNA and put it into the neuron. The neuron uses its natural protein-making machinery to fabricate these little light-sensitive proteins and install them all over the cell, like putting solar panels on a roof. And the next thing you know, you have a neuron which can be activated with light. So this is very powerful.
אז מה שאנחנו צריכים לעשות הוא לקחת את המולקולות האלה ולהתקין אותן בתוך נוירונים. ומכיוון שהן חלבונים, הן מקודדות בתוך הDNA של היצור הזה. אז כל מה שצריך לעשות זה לקחת את ה DNA הזה, להכניס אותו לנשא של טיפול גנטי כמו וירוס, ולהחדיר אותו לנוירונים. ואותה תקופה היתה מאוד פוריה בתחום הטיפול הגנטי, עם מבחר גדול של וירוסים. אז זה היה די פשוט. ובבוקר אחד של קיץ 2004 ניסינו והצלחנו בנסיון הראשון. לוקחים את ה DNA הזה ומכניסים אותו לנוירון. הנוירון משתמש במנגנונים הטבעיים שלו לייצור חלבונים כדי לייצר את החלבונים הקטנים הללו הרגישים לאור ולהתקין אותם בכל התא, כמו שמתקינים לוחות סולאריים על הגג. ומה שקורה הוא שיש לכם נוירון שמופעל ע"י אור. אז זה מנגנון עוצמתי.
One of the tricks you have to do is figure out how to deliver these genes to the cells you want and not all the other neighbors. And you can do that; you can tweak the viruses so they hit some cells and not others. And there's other genetic tricks you can play in order to get light-activated cells. This field has now come to be known as "optogenetics." And just as one example of the kind of thing you can do, you can take a complex network, use one of these viruses to deliver the gene just to one kind of cell in this dense network. And then when you shine light on the entire network, just that cell type will be activated.
אחד הטריקים שצריך לעשות הוא לגלות איך להעביר את הגנים האלה לתאים שאתם רוצים ולא לשאר השכנים. ואפשר לעשות את זה. משחקים עם הוירוסים כך שהם יפגעו רק בחלק מהתאים. ויש עוד טריקים גנטיים שאפשר לעשות כדי לקבל תאים המופעלים ע"י אור. התחום הזה נקרא כיום אופטוגנטיקה. והנה דוגמא אחת לסוג הדברים שאפשר לעשות, אפשר לקחת מערכת מורכבת, להשתמש באחד הוירוסים האלה כדי להעביר את הגן רק לסוג תא אחד ברשת הסבוכה הזו. ואז כשמאירים אור על כל הרשת, רק סוג התא הזה יופעל.
For example, let's consider that basket cell I told you about earlier, the one that's atrophied in schizophrenia and the one that is inhibitory. If we can deliver that gene to these cells -- they won't be altered by the expression of the gene, of course -- then flash blue light over the entire brain network, just these cells are going to be driven. And when the light turns off, these cells go back to normal; there don't seem to be adverse events. Not only can you study what these cells do, what their power is in computing in the brain, you can also use this to try to figure out if we could jazz up the activity of these cells if indeed, they're atrophied.
אז אם ניקח לדוגמא את תאי הסל עליהם דיברתי מקודם, אלה שמתנוונים בסכיזופרניה, והם מעכבים. אם נוכל להחדיר לתאים האלה גן, והם כמובן לא יושפעו מהביטוי של הגן הזה, ואז להבזיק אור כחול על כל הרשת המוחית, אז התאים האלה יופעלו. וכשהאור ייכבה, התאים האלה יחזרו למצב נורמלי, אז לא נראה שהם מתנגדים לכך. אפשר ללמוד מה התאים האלה עושים, מה היכולת החישובית שלהם במוח, אבל אפשר גם לנסות ולגלות - ובכן, אפשר אולי להגביר את הפעילות שלהם, אם הם אכן מנוונים.
I want to tell you some short stories about how we're using this both at the scientific clinical and preclinical levels. One of the questions that we've confronted is: What signals in the brain mediate the sensation of reward? Because if you could find those, those would be some of the signals that could drive learning; the brain will do more of what got that reward. These are also signals that go awry in disorders such as addiction. So if we could figure out what cells they are, we could maybe find new targets for which drugs can be designed or screened against or maybe places where electrodes could be put in for people who have severe disability. To do that, we came up with a very simple paradigm in collaboration with the Fiorillo group, where, if the animal goes to one side of this little box, it gets a pulse of light. And we'll make different cells in the brain sensitive to light. If these cells can mediate reward, the animal should go there more and more. And that's what happens.
אז אני רוצה להראות לכם כמה סיפורים קצרים על איך אנחנו משתמשים בזה, ברמה המדעית, הקלינית, וברמה הקדם-קלינית. אחת השאלות מולן ניצבנו היא מהם הסימנים במוח שמתווכים את תחושת התגמול? כי אם נמצא אותם, הם יהיו סימנים שיכולים לקדם למידה. המוח יעשה יותר מכל פעולה שקיבלה את התגמול. והסימנים האלה גם משתבשים בהפרעות כמו התמכרויות. אז אם נוכל לגלות מה התאים האלה, אולי נוכל למצוא מטרות חדשות לייצור תרופות, או אתרים למיקום אלקטרודות אצל אנשים בעלי פגיעה חמורה. אז כדי לעשות זאת, יצרנו פרדיגמה פשוטה מאוד בשת"פ עם קבוצת פיורלה, אם החיה תלך לצד אחד של הקופסא היא תקבל הבזק אור, על מנת לגרום לתאים מסויימים רגישות לאור. אז אם התאים האלה מווסתים תגמול, אז החיה צריכה ללכת לשם יותר ויותר. וזה מה שקורה.
The animal goes to the right-hand side and pokes his nose there and gets a flash of blue light every time he does it. He'll do that hundreds of times. These are the dopamine neurons, in some of the pleasure centers in the brain. We've shown that a brief activation of these is enough to drive learning. Now we can generalize the idea. Instead of one point in the brain, we can devise devices that span the brain, that can deliver light into three-dimensional patterns -- arrays of optical fibers, each coupled to its own independent miniature light source. Then we can try to do things in vivo that have only been done to date in a dish, like high-throughput screening throughout the entire brain for the signals that can cause certain things to happen or that could be good clinical targets for treating brain disorders.
החיה תלך לצד הימני ולדחוף את אפה לשם, והיא תקבל הבזק אור כחול בכל פעם שהיא עושה זאת. והיא תעשה זאת מאות פעמים. אלה נוירונים של דופמין, שאולי שמעתם עליהם בהקשר של חלק ממרכזי העונג במוח. מצאנו שהפעלה קצרה שלהם מספיקה בהחלט כדי להניע למידה. עכשיו אפשר להרחיב את הרעיון. במקום להתמקד בנקודה אחת במוח, אפשר לתכנן התקנה בחלקים שונים של המוח, שיכולה להחדיר אור בדפוסים תלת-מימדיים - קשת של סיבים אופטיים, כ"א קשור למקור אור מיניאטורי ועצמאי. ואז אפשר לעשות דברים בחיה החיה שעד כה נעשו רק בצלחת פטרי, כמו חיפוש במוח כולו של אותות היכולים לגרום לתופעות מסוימות. או שהם יכולים להיות מטרות קליניות טובות לטיפול בהפרעות מוחיות.
One story I want to tell you about is: How can we find targets for treating post-traumatic stress disorder, a form of uncontrolled anxiety and fear? One of the things that we did was to adopt a very classical model of fear. This goes back to the Pavlovian days. It's called Pavlovian fear conditioning, where a tone ends with a brief shock. The shock isn't painful, but it's a little annoying. And over time -- in this case, a mouse, which is a good animal model, commonly used in such experiments -- the animal learns to fear the tone. It will react by freezing, sort of like a deer in the headlights. Now the question is: What targets in the brain can we find that allow us to overcome this fear? So we play that tone again, after it's been associated with fear. But we activate different targets in the brain, using that optical fiber array I showed on the previous slide, in order to try and figure out which targets can cause the brain to overcome that memory of fear.
וסיפור אחד שאני רוצה לספר לכם הוא איך אנחנו מוצאים מטרות לטיפול בהפרעה פוסט-טראומטית (PTSD) סוג של פחד וחרדה בלתי נשלטים. ואחד הדברים שעשינו היה לאמץ מודל קלאסי של פחד. עוד מתקופת פאבלוב. הוא נקרא התניית פחד פאבלובית, ובו אחרי צליל מופיע שוק חשמלי קצר. השוק לא כואב, אבל הוא מציק. ואחרי זמן העכבר, במקרה הזה, והוא חיית מעבדה טובה שמשתמשים בה הרבה בניסויים כאלה, החיה לומדת לפחד מהצליל. החיה תגיב בקפיאה, בדומה לאיל שנתקל באור פנס בלילה. עכשיו, השאלה היא, אילו יעדים ניתן למצוא במוח שיאפשרו לנו להתגבר על הפחד הזה? מה יקרה אם נשמיע את הצליל שוב אחרי שנקשר לפחד. אבל נפעיל יעדים שונים במוח, בעזרת הסיבים האופטיים שהראיתי קודם, כדי לנסות ולראות אילו יעדים יכולים לגרום למוח להתגבר על זכרון הפחד.
This brief video shows you one of these targets that we're working on now. This is an area in the prefrontal cortex, a region where we can use cognition to try to overcome aversive emotional states. The animal hears a tone. A flash of light occurs. There's no audio, but you see that the animal freezes -- the tone used to mean bad news. There's a little clock in the lower left-hand corner. You can see the animal is about two minutes into this. This next clip is just eight minutes later. And the same tone is going to play, and the light is going to flash again. OK, there it goes. Right ... now. And now you can see, just 10 minutes into the experiment, that we've equipped the brain, by photoactivating this area, to overcome the expression of this fear memory.
אז הוידאו הקצר הזה מראה את אחד היעדים עליהם אנו עובדים כרגע. זהו איזור בקורטקס הפרה-פרונטלי, איזור בו ניתן להשתמש בחשיבה כדי להתגבר על מצבים רגשים שליליים. והחיה תשמע צליל, והנה הבזק אור. אין כאן קול, אבל אתם יכולים לראות את החיה קופאת. הצליל הזה נקשר לדברים רעים בעבר. ויש שעון קטן בפינה השמאלית למטה, אז אתם רואים שחלפו שתי דקות. והנה בוידאו הבא, אחרי 8 דקות. ואותו הצליל יושמע, והאור שוב יובזק. אוקיי, הנה, עכשיו. ואתם יכולים לראות, עברו רק 10 דקות מתחילת הניסוי, בו הפעלנו את האיזור הזה במוח בעזרת אור, כדי להתגבר על ביטוי זיכרון הפחד.
Over the last couple years, we've gone back to the tree of life, because we wanted to find ways to turn circuits in the brain off. If we could do that, this could be extremely powerful. If you can delete cells for a few milliseconds or seconds, you can figure out what role they play in the circuits in which they're embedded. We surveyed organisms from all over the tree of life -- every kingdom of life but animals; we see slightly differently. We found molecules called halorhodopsins or archaerhodopsins, that respond to green and yellow light. And they do the opposite of the molecule I told you about before, with the blue light activator, channelrhodopsin.
עכשיו, בשנתיים האחרונות, חזרנו לעץ החיים, כי רצינו למצוא דרכים לכבות את מעגלי המוח. אם יכולנו לעשות זאת, זה היה כלי חזק מאוד. אם נוכל למחוק תאים לשברירי שניה או שניות, נוכל להבין מה התפקיד שלהם במעגלים המוחיים בהם הם נמצאים. ובדקנו יצורים בכל עץ החיים - כל ממלכה פרט לחיות נראית מעט שונה. ומצאנו כל מיני מולקולות, שנקראות האלורודופסין או ארכיאורודופסין, שמגיבות לאור ירוק וצהוב. והן עושות את ההיפך מהמולוקולה עליה סיפרתי קודם לכן, עם האור הכחול המפעיל צ'נלרודופסין.
Let's give an example of where we think this is going to go. Consider, for example, a condition like epilepsy, where the brain is overactive. Now, if drugs fail in epileptic treatment, one of the strategies is to remove part of the brain, but that's irreversible, and there could be side effects. What if we could just turn off that brain for the brief amount of time until the seizure dies away, and cause the brain to be restored to its initial state, like a dynamical system that's being coaxed down into a stable state? This animation tries to explain this concept where we made these cells sensitive to being turned off with light, and we beam light in, and just for the time it takes to shut down a seizure, we're hoping to be able to turn it off. We don't have data to show you on this front, but we're very excited about this.
אתן לכם דוגמא לגבי המשמעות של זה. קחו למשל מצב כמו אפילפסיה, בו המוח פעיל יתר על המידה. היום, אם תרופות לא מצליחות לטפל באפילפסיה, אחת האסטרטגיות היא להסיר חלק מהמוח. אבל זה בלתי-הפיך, כמובן, ויכולות להיות תופעות לוואי. מה אם נוכל לכבות את האיזור הזה רק לזמן קצר, עד שההתקף יעבור, ונאפשר למוח לחזור למצבו הראשוני, כמו מערכת דינמית שמרגיעים אותה חזרה למצב יציב. אז האנימציה הזו מנסה להסביר את המושג הזה בו גרמנו לתאים להיכבות בעזרת אור, ואנחנו שולחים אלומת אור, ורק לפרק הזמן הנדרש לעצור את ההתקף, אנחנו מקווים לכבות אותם. אז אין לנו עדיין נתונים להראות לכם, אבל אנחנו נלהבים מהנושא.
I want to close on one story, which we think is another possibility, which is that maybe these molecules, if you can do ultraprecise control, can be used in the brain itself to make a new kind of prosthetic, an optical prosthetic. I already told you that electrical stimulators are not uncommon. Seventy-five thousand people have Parkinson's deep-brain stimulators implanted, maybe 100,000 people have cochlear implants, which allow them to hear. Another thing -- you've got to get these genes into cells. A new hope in gene therapy has been developed, because viruses like the adeno-associated virus -- which probably most of us around this room have; it doesn't have any symptoms -- have been used in hundreds of patients to deliver genes into the brain or the body. And so far, there have not been serious adverse events associated with the virus.
עכשיו אני רוצה להתמקד בסיפור אחד, שמראה אפשרות אחרת, והיא שאולי המולקולות האלה, אם יש שליטה סופר-מדויקת, ניתנות לשימוש במוח עצמו, כדי ליצור פרותזה חדשה, פרותזה אופטית. סיפרתי לכם כבר שקוצבים חשמליים הם שכיחים. ל 75,000 חולי פרקינסון יש קוצבים מושתלים במוח. ל 100,000 בערך יש שתלים שבלוליים, שמאפשרים להם לשמוע. עוד דבר, צריך להכניס את הגנים האלה לתוך התאים. ויש תקווה חדשה בריפוי גנטי כי וירוסים כמו adeno-associated virus שיש כנראה לכל מי שיושב כאן, ואינם גורמים לסימפטומים, וכבר השתמשו בהם במאות פציינטים להעברת גנים לתוך המוח או לגוף. ועד כה לא נתגלו תופעות לוואי חמורות שנקשרו לוירוס.
There's one last elephant in the room: the proteins themselves, which come from algae, bacteria and funguses and all over the tree of life. Most of us don't have funguses or algae in our brains, so what will our brain do if we put that in? Will the cells tolerate it? Will the immune system react? It's early -- these haven't been done in humans yet -- but we're working on a variety of studies to examine this. So far, we haven't seen overt reactions of any severity to these molecules or to the illumination of the brain with light. So it's early days, to be upfront, but we're excited about it.
יש עוד פיל אחרון בחדר, החלבונים עצמם, המגיעים מאצות, בקטריות ופטריות, ומכל עץ החיים. לרובנו אין אצות או פטריות במוח, אז מה המוח יעשה אם נכניס אותם? האם התאים יסבלו אותם? האם מערכת החיסון תגיב? בהתחלה - הם עדיין לא נוסו על בני אדם - אבל אנחנו עובדים על מגוון של מחקרים בנסיון לבחון את זה. ועד כה לא גילינו תגובות כלשהן למולקולות האלה או להארה של המוח. אז זו רק ההתחלה, אם להיות כנים, אבל אנחנו נלהבים.
I wanted to close with one story, which we think could potentially be a clinical application. Now, there are many forms of blindness where the photoreceptors -- light sensors in the back of our eye -- are gone. And the retina is a complex structure. Let's zoom in on it so we can see it in more detail. The photoreceptor cells are shown here at the top. The signals that are detected by the photoreceptors are transformed via various computations until finally, the layer of cells at the bottom, the ganglion cells, relay the information to the brain, where we see that as perception. In many forms of blindness, like retinitis pigmentosa or macular degeneration, the photoreceptor cells have atrophied or been destroyed. Now, how could you repair this? It's not even clear that a drug could cause this to be restored, since there's nothing for the drug to bind to. On the other hand, light can still get into the eye. The eye is still transparent and you can get light in. So what if we could take these channelrhodopsins and other molecules and install them on some of these other spared cells and convert them into little cameras? And because there are so many of these cells in the eye, potentially, they could be very high-resolution cameras.
אני רוצה לסיים עם סיפור אחד, שאנחנו חושבים שיש לו פוטנציאל להיות בעל יישום קליני. עכשיו, ישנם סוגים רבים של עיוורון בהם הפוטורצפטורים, חיישני האור באחורי העין, חסרים. והרשתית, כמובן, היא איבר מורכב. אז בואו נתמקד עליה כאן, כדי שנראה בפירוט רב יותר. תאי הפוטורצפטורים נראים כאן למעלה, והאותות שנקלטים ע"י הקולטנים הללו מומרים ע"י חישובים שונים, עד שלבסוף שכבת התאים שלמטה, תאי הגנגליה, מעבירה את המידע אל המוח, בו אנחנו רואים את זה בתפיסה. בצורות רבות של עיוורון, כמו רטיניטיס פיגמנטוזה, או ניוון מקולרי, תאי הפוטורצפטורים התנוונו או נהרסו. עכשיו, איך אפשר לתקן את זה? כלל לא ברור אם תרופה יכולה לשקם אותם, כי אין לה לאן להתחבר. מצד שני, אור יכול עדיין להיכנס לעין. אז העין עדיין שקופה וניתן להכניס לתוכה אור. אז מה אם נוכל להכניס את הצ'נלרודופסינים ומולקולות אחרות ולהתקין אותם על חלק מהתאים הרזרביים ולהסב אותם למצלמות קטנות. ומשום שיש כ"כ הרבה תאים כאלה בעין, בפוטנציה, אלה יכולות להיות מצלמות ברזולוציה גבוהה.
This is some work that we're doing, led by one of our collaborators, Alan Horsager at USC, and being sought to be commercialized by a start-up company, Eos Neuroscience, which is funded by the NIH. What you see here is a mouse trying to solve a six-arm maze. There's a bit of water to motivate the mouse to move or he'll just sit there. The goal of this maze is to get out of the water and go to a little platform that's under the lit top port. Mice are smart, so this one solves the maze eventually, but he does a brute-force search. He's swimming down every avenue until he finally gets to the platform. He's not using vision to do it. These different mice are different mutations that recapitulate different kinds of blindness that affect humans. So we're being careful in trying to look at these different models so we come up with a generalized approach.
אז זה אחד הדברים שאנחנו עושים. והפרוייקט הוא בהנהגת אחד השותפים שלנו, אלן הורסגר מאוניברסיטת דרום קליפורניה (USC), וחברת הסטארט-אפ Eos Neuroscience מתעניינת בו, פרוייקט הממומן ע"י מכון הבריאות הלאומי (NIH). ומה שרואים כאן הוא עכבר שמנסה לפתור מבוך. זה מבוך בן 6 זרועות, ויש בו קצת מים שנועדו להניע את העכבר לזוז, אחרת הוא רק ישב שם. והמטרה של המבוך הזה היא לצאת מהמים ולהגיע לבמה קטנה שמתחת ליציאה המוארת העליונה. עכשיו, עכברים הם חכמים, כך שהעכבר יפתור את המבוך בסופו של דבר, אבל זה חיפוש של כוח גס. הוא שוחה במורד כל זרוע, עד שלבסוף הוא מגיע לבמה. אז הוא לא משתמש בראייה כדי להצליח. העכברים השונים האלה הם מוטציות שונות שמייצגות סוגים שונים של עיוורון הפוגעים באנשים. אז אנחנו נזהרים ומנסים לבחון את המודלים השונים הללו, כדי שנגיע לפתרון בגישה כללית.
So how can we solve this? We'll do exactly what we outlined in the previous slide. We'll take these blue light photo sensors and install them onto a layer of cells in the middle of the retina in the back of the eye and convert them into a camera -- just like installing solar cells all over those neurons to make them light-sensitive. Light is converted to electricity on them. So this mouse was blind a couple weeks before this experiment and received one dose of this photosensitive molecule on a virus. And now you can see, the animal can indeed avoid walls and go to this little platform and make cognitive use of its eyes again. And to point out the power of this: these animals can get to that platform just as fast as animals that have seen their entire lives. So this preclinical study, I think, bodes hope for the kinds of things we're hoping to do in the future.
אז איך אנחנו נפתור את זה? נעשה בדיוק מה שהראינו בשקף הקודם. ניקח את חיישני האור הכחול ונתקין אותם על שכבת תאים באמצע הרשתית באחורי העין ונסב אותם למצלמה. בדיוק כמו התקנה של תאים סולאריים על גבי הנוירונים כדי להפוך אותם לרגישי-אור. האור מוסב לחשמל עליהם. אז העכבר הזה היה עיוור כמה שבועות לפני הניסוי הזה והוא קיבל מנה אחת של המולקולה רגישת האור בוירוס. ואתם יכולים לראות, הוא אכן יכול להימנע מהקירות ולהגיע לבמה הקטנה הזו ולחזור ולעשות שימוש מחושב בעיניו. וכדי להראות את העוצמה שבזה: החיות האלה יכולות להגיע לבמה הזו באותה מהירות כמו חיות שראו כל חייהן. אז המחקר הקדם-קליני הזה, לדעתי, טומן בחובו תקווה לסוג הדברים שנוכל לעשות בעתיד.
We're also exploring new business models for this new field of neurotechnology. We're developing tools and sharing them freely with hundreds of groups all over the world for them to study and try to treat different disorders. Our hope is that by figuring out brain circuits at a level of abstraction that lets us repair them and engineer them, we can take some of these intractable disorders I mentioned earlier, practically none of which are cured, and in the 21st century, make them history.
לסיום, אני רוצה לציין שאנחנו חוקרים גם מודלים עסקיים חדשים בתחום החדש של נוירוטכנולוגיה. אנחנו מפתחים את הכלים האלה, אבל אנחנו משתפים אותם חינם עם מאות קבוצות מכל העולם, כך שאנשים יוכלו ללמוד ולנסות לטפל בהפרעות שונות. התקוה שלנו היא שע"י הכרה של מעגלים עצביים במוח ברמת הפשטה שמאפשרת לנו לתקן ולהנדס אותם, נוכל לקחת את חלק מההפרעות הקשות עליהן דיברתי קודם, שהן כרגע כמעט ללא ריפוי, ולהפוך אותן להיסטוריה במאה ה-21.
Thank you.
תודה רבה.
(Applause)
(מחיאות כפיים)
Juan Enriquez: So some of this stuff is a little dense.
חואן אנריקז: אז זה חומר לא קל.
(Laughter)
(צחוק)
But the implications of being able to control seizures or epilepsy with light instead of drugs and being able to target those specifically is a first step. The second thing that I think I heard you say is you can now control the brain in two colors, like an on-off switch.
אבל ההשלכות של היכולת לשלוט בהתקפים או באפילפסיה עם אור במקום תרופות, והיכולת לפגוע בהן נקודתית, זה הצעד הראשון. הדבר השני שאני חושב ששמעתי ממך הוא שאתה יכול כרגע לשלוט במוח בשני צבעים. כמו מתג הפעל/כבה. אד בוידן: זה נכון.
Ed Boyden: That's right.
אנריקז: וזה הופך כל פעימה חשמלית במוח לקוד בינארי.
JE: Which makes every impulse going through the brain a binary code.
בוידן: נכון.
EB: Right. With blue light, we can drive information, and it's in the form of a one. And by turning things off, it's more or less a zero. Our hope is to eventually build brain coprocessors that work with the brain so we can augment functions in people with disabilities.
אז עם אור כחול אנחנו יכולים להעביר מידע, והוא מסוג 1. וע"י כיבוי, זה בערך 0. אז אנחנו מקווים בהמשך לבנות מעבדים מוחיים שיעבדו יחד עם המוח, כך שניתן יהיה לשנות תפקודים באנשים עם הפרעות.
JE: And in theory, that means that, as a mouse feels, smells, hears, touches, you can model it out as a string of ones and zeros.
אנריקז: ובתיאוריה, זה אומר שכשהעכבר חש, מריח, שומע, נוגע, אתם יכולים למדל את זה כרצף של 1 ו 0.
EB: Yeah. We're hoping to use this as a way of testing what neural codes can drive certain behaviors and certain thoughts and certain feelings and use that to understand more about the brain.
בוידן: בטח, כן. אנחנו מקווים לנצל את זה כדי לבדוק אילו קודים עצביים מניעים התנהגויות מסוימות, מחשבות מסוימות, רגשות מסוימים, וכך להבין יותר את המוח.
JE: Does that mean that someday you could download memories and maybe upload them?
אנריקז: האם זה אומר שביום מן הימים תוכלו להוריד זכרונות ואולי להעלות אותם?
EB: That's something we're starting to work on very hard. We're now working on trying to tile the brain with recording elements, too, so we can record information and then drive information back in -- sort of computing what the brain needs in order to augment its information processing.
בוידן: התחלנו לעבוד על זה מאוד ברצינות. אנחנו עובדים עכשיו על מחקר בו אנחנו מנסים לרצף את המוח עם מנגנוני הקלטה. כך אפשר להקליט מידע ולהזין מידע חזרה ובעצם לחשב מה המוח צריך כדי לשנות את הדרך בה הוא מעבד מידע.
JE: Well, that might change a couple things. Thank you.
אנריקז: טוב, זה אולי ישנה כמה דברים. תודה. (בוידן: תודה)
EB: Thank you.
(מחיאות כפיים)
(Applause)