Think about your day for a second. You woke up, felt fresh air on your face as you walked out the door, encountered new colleagues and had great discussions and felt in awe when you found something new. But I bet there's something you didn't think about today, something so close to home, you probably don't think about it very often at all. And that's that all those sensations, feelings, decisions and actions are mediated by the computer in your head called your brain.
Réfléchissez un instant à votre journée. Vous vous êtes réveillé, vous avez senti l'air frais sur votre visage quand vous êtes sorti, vous avez croisé de nouveaux collègues, vous avez eu de grandes discussions, et vous vous êtes enthousiasmé quand vous avez découvert quelque chose de nouveau. Mais je parie qu'il y a une chose à laquelle vous n'avez pas pensé aujourd'hui -- une chose tellement proche de vous que vous n'y pensez probablement quasiment jamais. Je parle du fait que toutes ces sensations, ces impressions, ces décisions et ces actions sont arbitrées par l'ordinateur qui se trouve dans votre tête qu'on appelle le cerveau.
Now, the brain may not look like much from the outside -- a couple pounds of pinkish-gray flesh, amorphous. But the last 100 years of neuroscience have allowed us to zoom in on the brain and to see the intricacy of what lies within. And they've told us that this brain is an incredibly complicated circuit made out of hundreds of billions of cells called neurons. Now, unlike a human-designed computer, where there's a fairly small number of different parts, and we know how they work because we humans designed them, the brain is made out of thousands of different kinds of cells, maybe tens of thousands. They come in different shapes; they're made out of different molecules; they project and connect to different brain regions. They also change in different ways in different disease states.
Évidemment vu de l'extérieur le cerveau ne ressemble pas à grand chose -- un kilo de chair rose grisâtre, informe -- mais le dernier siècle en neuroscience nous a permis de faire un zoom sur le cerveau et de découvrir la complexité de ce qu'il abrite. Il nous a appris que ce cerveau est un circuit incroyablement compliqué fait de centaines de milliards de cellules appelées neurones. Maintenant, à la différence d'un ordinateur conçu par l'homme, qui a un nombre relativement limité de composants -- dont nous connaissons le fonctionnement, puisque nous les avons conçus -- le cerveau est fait de milliers de sortes de cellules différentes, peut-être des dizaines de milliers. Elles sont de formes différentes, elles sont faites de différentes molécules, elles se projettent et se connectent à des différentes régions du cerveau. Elles changent aussi différemment selon différents états de maladies.
Let's make it concrete. There's a class of cells, a fairly small cell, an inhibitory cell, that quiets its neighbors. It's one of the cells that seems to be atrophied in disorders like schizophrenia. It's called the basket cell. And this cell is one of the thousands of kinds of cell that we're learning about. New ones are being discovered every day. As just a second example: these pyramidal cells, large cells, can span a significant fraction of the brain. They're excitatory. And these are some of the cells that might be overactive in disorders such as epilepsy. Every one of these cells is an incredible electrical device. They receive inputs from thousands of upstream partners and compute their own electrical outputs, which then, if they pass a certain threshold, will go to thousands of downstream partners. And this process, which takes just a millisecond or so, happens thousands of times a minute in every one of your 100 billion cells, as long as you live and think and feel.
Parlons concrètement. Il y a une catégorie de cellules, une cellule relativement petite, inhibitrice, qui endort ces voisines. C'est une des cellules qui semble être atrophiée dans des états comme la schizophrénie. On l'appelle cellule à corbeille. Cette cellule est une parmi les milliers que nous découvrons progressivement. On en découvre de nouvelles tous les jours. Pour donner un autre exemple: ces grandes cellules, pyramidales, peuvent s'étendre sur une portion significative du cerveau. Elles sont stimulantes. Ce sont certaines des cellules qui peuvent être hyperactives dans des troubles comme l'épilepsie. Chacune de ces cellules est un incroyable appareil électrique. Elles sont alimentées par des milliers de partenaires en amont et elles gèrent leur propre production électrique, qui, si elle dépasse un certain seuil, se répartit alors entre les milliers de cellules en aval. Ce processus qui prend environ une milliseconde, se produit des milliers de fois par minute dans chacune de vos 100 milliards de cellules, tant que vous vivez,
So how are we going to figure out what this circuit does?
pensez et ressentez.
Ideally, we could go through this circuit and turn these different kinds of cell on and off and see whether we could figure out which ones contribute to certain functions and which ones go wrong in certain pathologies. If we could activate cells, we could see what powers they can unleash, what they can initiate and sustain. If we could turn them off, then we could try and figure out what they're necessary for. And that's the story I'm going to tell you about today. And honestly, where we've gone through over the last 11 years, through an attempt to find ways of turning circuits and cells and parts and pathways of the brain on and off, both to understand the science and also to confront some of the issues that face us all as humans.
Allons-nous donc découvrir ce que fait ce circuit? Dans un monde parfait, nous pourrions parcourir ce circuit, allumer et éteindre différentes sortes de cellules et voir si nous pouvons trouver lesquelles participent à telles fonctions et lesquelles faillissent dans certaines pathologies. Si nous pouvions activer des cellules, nous pourrions voir quels sont leurs pouvoirs, ce qu'elles peuvent déclencher et supporter. Si nous pouvions les éteindre, alors nous pourrions essayer de comprendre ce à quoi elles sont nécessaires. C'est l'histoire que je vais vous raconter aujourd'hui. Et honnêtement, nous avons passé les 11 dernières années à essayer de trouver un moyen d'allumer et éteindre des circuits, des cellules, des parties et des chemins du cerveau, à la fois pour comprendre la science mais aussi pour aborder quelques-uns des problèmes auxquels nous sommes confrontés en tant qu'humains.
Now, before I tell you about the technology, the bad news is that a significant fraction of us in this room, if we live long enough, will encounter, perhaps, a brain disorder. Already, a billion people have had some kind of brain disorder that incapacitates them. The numbers don't do it justice, though. These disorders -- schizophrenia, Alzheimer's, depression, addiction -- they not only steal away our time to live, they change who we are. They take our identity and change our emotions and change who we are as people.
Maintenant, avant que je ne vous parle de la technologie, la mauvaise nouvelle est qu'une grande partie de nous dans cette salle, si nous vivons assez longtemps, aurons, peut-être, des troubles cérébraux. Déjà, un milliard de personnes ont une forme ou une autre de troubles cérébraux qui les handicape. Les chiffres ne leur font même pas justice. Ces troubles - la schizophrénie, la maladie d'Alzheimer, la dépression, la toxicomanie -- non seulement volent notre temps de vie, elles changent qui nous sommes, elles nous prennent notre identité, changent nos émotions et changent qui nous sommes.
Now, in the 20th century, there was some hope that was generated through the development of pharmaceuticals for treating brain disorders. And while many drugs have been developed that can alleviate symptoms of brain disorders, practically none of them can be considered to be cured. In part, that's because, if you think about it, we're bathing the brain in a chemical -- this elaborate circuit, made of thousands of different kinds of cell -- is being bathed in a substance. That's also why most of the drugs, not all, on the market can present some kind of serious side effect too.
Cependant, au 20e siècle, on a eu un peu d'espoir grâce au développement de médicaments pour le traitement des troubles cérébraux. Bien que l'on ait développé de nombreux médicaments qui peuvent soulager les symptômes des troubles du cerveau, on ne peut en pratique en guérir aucun. C'est en partie dû au fait que le cerveau baigne dans un bain chimique. Ce circuit complexe fait de milliers de différents types de cellules baigne dans une substance. C'est aussi pourquoi, peut-être la plupart des médicaments, et non pas tous, sur le marché peuvent aussi présenter des effets secondaires graves.
Now some people have gotten some solace from electrical stimulators that are implanted in the brain, for Parkinson's disease or cochlear implants. These have indeed been able to bring some kind of remedy to people with certain kinds of disorders. But electricity also will go in all directions -- the path of least resistance -- which is where that phrase, in part, comes from, and will also affect normal circuits, as well as the abnormal ones you want to fix. So again, we're sent back to the idea of ultraprecise control: Could we dial in information precisely where we want it to go?
Certaines personnes ont obtenu un peu de réconfort à partir de stimulateurs électriques qu'on implante dans le cerveau. Pour la maladie de Parkinson, les implants cochléaires ont en effet été en mesure d'apporter une sorte de remède aux personnes atteintes de certains types de troubles. Mais l'électricité ira aussi dans toutes les directions -- le chemin de moindre résistance, c'est de là que vient cette expression, en partie. Elle aura un effet sur les circuits normaux en même temps que sur ceux que vous souhaitez réparer. A nouveau, nous sommes renvoyés à l'idée d'un contrôle ultra-précis. Peut-on envoyer une information exactement là où nous voulons?
So, when I started in neuroscience 11 years ago -- I had trained as an electrical engineer and a physicist -- the first thing I thought about was, if these neurons are electrical devices, all we need to do is to find some way of driving those electrical changes at a distance. If we could turn on the electricity in one cell but not its neighbors, that'd give us the tool to activate and shut down these different cells to figure out what they do and how they contribute to the networks in which they're embedded. It would also allow us to have the ultraprecise control we need to fix the circuit computations that have gone awry.
Quand j'ai commencé en neurosciences il y a 11 ans, j'ai eu une formation d'ingénieur électricien et de physicien, la première chose que j'en ai pensé était: si ces neurones sont des appareils électriques, tout ce que nous devons faire est de trouver un moyen de générer ces changements électriques à distance. Si l'on pouvait allumer l'électricité dans une cellule, mais pas dans ses voisines, cela nous donnerait l'outil dont nous avons besoin pour activer et fermer ces différentes cellules, comprendre ce qu'elles font et comment elles contribuent aux réseaux dans lesquels elles sont embarquées. Cela nous permettrait aussi d'avoir le contrôle ultra-précis nécessaire pour corriger les calculs du circuit qui ont mal tourné.
Now, how are we going to do that? Well, there are many molecules that exist in nature which are able to convert light into electricity. You can think of them as little proteins that are like solar cells. If we install these molecules in neurons somehow, then these neurons would become electrically drivable with light, and their neighbors, which don't have this molecule, would not. There's one other magic trick you need to make this happen: the ability to get light into the brain. The brain doesn't feel pain. Taking advantage of all the effort that's gone into the internet, telecommunications, etc., you can put optical fibers connected to lasers to activate -- in animal models, for example, in preclinical studies -- these neurons and see what they do.
Comment allons-nous faire? Il y a de nombreuses molécules dans la nature, qui sont capables de convertir la lumière en électricité. Vous pouvez les considérer comme de petites protéines semblables à des panneaux solaires. Si nous pouvions installer ces molécules dans les neurones, on pourrait ainsi contrôler ces neurones par la lumière. Mais pas leurs voisines, qui n'ont pas la molécule. Il y a un tour de magie dont vous avez besoin pour que cela arrive, c'est la capacité à apporter la lumière dans le cerveau. Pour ce faire -- le cerveau ne ressent pas la douleur -- vous pouvez mettre -- grâce aux progrès réalisés pour Internet, les communications etc. - des fibres optiques reliées à des lasers que vous pouvez utiliser pour activer, dans des modèles animaux, par exemple, dans les études pré-cliniques, ces neurones et voir ce qu'ils font.
So how do we do this? Around 2004, in collaboration with Georg Nagel and Karl Deisseroth, this vision came to fruition. There's a certain alga that swims in the wild, and it needs to navigate towards light in order to photosynthesize optimally. And it senses light with a little eyespot, which works not unlike how our eye works. In its membrane, or its boundary, it contains little proteins that indeed can convert light into electricity. These molecules are called channelrhodopsins. And each of these proteins acts just like that solar cell that I told you about. When blue light hits it, it opens a little hole and allows charged particles to enter the eyespot; that allows this eyespot to have an electrical signal, just like a solar cell charging a battery.
Comment faisons-nous cela? Vers 2004, en collaboration avec Gerhard Nagel et Karl Deisseroth, cette vision s'est concrétisée. Il y a une algue qui nage dans la nature, elle a besoin de naviguer vers la lumière pour obtenir une photosynthèse optimale. Elle perçoit la lumière avec une sorte d’œil, qui fonctionne un peu comme notre œil. Sa membrane, ou son enveloppe, contient des petites protéines qui, en effet, peuvent convertir la lumière en électricité. Ces molécules sont appelées rhodopsines sensorielles. Chacune de ces protéines agit comme le panneau solaire dont je vous ai parlé. Lorsque la lumière bleue la frappe, elle ouvre un petit trou et permet aux particules chargées d'entrer dans l'œil. Cela permet à cet œil d'avoir un signal électrique tout comme un panneau solaire qui charge une batterie.
So what we need to do is take these molecules and somehow install them in neurons. And because it's a protein, it's encoded for in the DNA of this organism. So all we've got to do is take that DNA, put it into a gene therapy vector, like a virus, and put it into neurons. And this was a very productive time in gene therapy, and lots of viruses were coming along, so this turned out to be fairly simple. Early in the morning one day in the summer of 2004, we gave it a try, and it worked on the first try. You take this DNA and put it into the neuron. The neuron uses its natural protein-making machinery to fabricate these little light-sensitive proteins and install them all over the cell, like putting solar panels on a roof. And the next thing you know, you have a neuron which can be activated with light. So this is very powerful.
Nous devons donc prendre ces molécules et les installer dans les neurones. Comme c'est une protéine, elle est codée dans l'ADN de cet organisme. Nous avons juste à prendre l'ADN, le mettre dans un vecteur de thérapie génique, comme un virus, et le mettre dans les neurones. Il s'est avéré que c'était une période très productive en thérapie génique, et on trouvait beaucoup de virus. Cela s'est donc avéré très simple à faire. Et un matin de l'été 2004, nous avons essayé, et cela a fonctionné du premier coup. Vous prenez cet ADN et vous le mettez dans un neurone. Le neurone utilise ses protéines naturelles pour fabriquer ces petites protéines sensibles à la lumière et les installer sur la cellule, comme on met des panneaux solaires sur un toit. Et ensuite, vous avez un neurone qui peut être activé par la lumière. Donc, c'est très puissant.
One of the tricks you have to do is figure out how to deliver these genes to the cells you want and not all the other neighbors. And you can do that; you can tweak the viruses so they hit some cells and not others. And there's other genetic tricks you can play in order to get light-activated cells. This field has now come to be known as "optogenetics." And just as one example of the kind of thing you can do, you can take a complex network, use one of these viruses to deliver the gene just to one kind of cell in this dense network. And then when you shine light on the entire network, just that cell type will be activated.
Un des trucs que vous devez faire est de savoir comment amener ces gènes dans les cellules que vous voulez et pas dans toutes les cellules voisines. Vous pouvez faire cela, vous pouvez ajuster les virus pour qu'ils frappent juste quelques cellules et pas d'autres. On peut utiliser d'autres astuces génétiques afin d'obtenir des cellules activées par la lumière. Ce domaine s'appelle désormais l'optogénétique. A titre d'exemple de ce qui est faisable, vous pouvez prendre un réseau complexe, utiliser un de ces virus pour amener le gène à un seul type de cellule dans ce réseau dense. Quand ensuite vous dirigez la lumière sur l'ensemble du réseau, seul ce type de cellule sera activé.
For example, let's consider that basket cell I told you about earlier, the one that's atrophied in schizophrenia and the one that is inhibitory. If we can deliver that gene to these cells -- they won't be altered by the expression of the gene, of course -- then flash blue light over the entire brain network, just these cells are going to be driven. And when the light turns off, these cells go back to normal; there don't seem to be adverse events. Not only can you study what these cells do, what their power is in computing in the brain, you can also use this to try to figure out if we could jazz up the activity of these cells if indeed, they're atrophied.
Par exemple, considérons cette cellule à panier, dont je vous ai parlé plus tôt - celle qui est atrophiée dans la schizophrénie et qui est inhibitrice. Si nous pouvons amener ce gène dans ces cellules -- et si elles ne sont pas modifiées par l'expression du gène, bien sûr -- puis envoyer un flash de lumière bleue sur la totalité du réseau du cerveau, seules ces cellules vont être entraînées. Quand la lumière s'éteint, ces cellules vont revenir à la normale, ça ne semble pas leur poser de problème. Non seulement vous pouvez vous servir de ça pour étudier ce que ces cellules font, le pouvoir qu'elles ont dans les calculs dans le cerveau, mais vous pouvez également vous en servir pour essayer de comprendre -- ainsi nous pourrions dynamiser l'activité de ces cellules, si vraiment elles sont atrophiées.
I want to tell you some short stories about how we're using this both at the scientific clinical and preclinical levels. One of the questions that we've confronted is: What signals in the brain mediate the sensation of reward? Because if you could find those, those would be some of the signals that could drive learning; the brain will do more of what got that reward. These are also signals that go awry in disorders such as addiction. So if we could figure out what cells they are, we could maybe find new targets for which drugs can be designed or screened against or maybe places where electrodes could be put in for people who have severe disability. To do that, we came up with a very simple paradigm in collaboration with the Fiorillo group, where, if the animal goes to one side of this little box, it gets a pulse of light. And we'll make different cells in the brain sensitive to light. If these cells can mediate reward, the animal should go there more and more. And that's what happens.
Je veux maintenant vous raconter quelques histoires courtes sur la façon dont nous utilisons cela, tant sur le plan scientifique que sur les plans clinique et pré-clinique. Une des questions qui s'est posée à nous est: quels sont les signaux dans le cerveau qui interviennent dans la sensation de récompense? Si on pouvait les trouver, ce serait les signaux qui pourraient conduire l'apprentissage. Le cerveau créera plus de ce qui a obtenu cette récompense. Ce sont les signaux qui posent problème dans des cas comme la toxicomanie. Si nous pouvions trouver quelles sont ces cellules, nous pourrions peut-être trouver de nouvelles cibles pour lesquelles les médicaments pourraient être conçus ou ciblés, ou des endroits où on pourrait mettre des électrodes pour les personnes qui ont des handicaps très sévères. Pour ce faire, nous avons trouvé un paradigme très simple en collaboration avec le groupe Fiorella, d'un côté de cette petite boîte, si l'animal y va, il reçoit une impulsion de lumière afin de rendre les différentes cellules du cerveau sensibles à la lumière. Si ces cellules peuvent arbitrer la récompense, l'animal devrait y aller de plus en plus. Et c'est ce qui arrive.
The animal goes to the right-hand side and pokes his nose there and gets a flash of blue light every time he does it. He'll do that hundreds of times. These are the dopamine neurons, in some of the pleasure centers in the brain. We've shown that a brief activation of these is enough to drive learning. Now we can generalize the idea. Instead of one point in the brain, we can devise devices that span the brain, that can deliver light into three-dimensional patterns -- arrays of optical fibers, each coupled to its own independent miniature light source. Then we can try to do things in vivo that have only been done to date in a dish, like high-throughput screening throughout the entire brain for the signals that can cause certain things to happen or that could be good clinical targets for treating brain disorders.
Cet animal va aller à droite et y mettre son nez, il reçoit un flash de lumière bleue à chaque fois qu'il le fait. Il va le faire des centaines et des centaines de fois. Ce sont les neurones dopaminergiques, dont certains d'entre vous ont entendu parler dans certains centres du plaisir du cerveau. Nous avons montré qu'il suffit de les activer brièvement pour conduire l'apprentissage. Nous pouvons généraliser cette idée. Au lieu d'un seul point dans le cerveau, nous pouvons concevoir des dispositifs qui couvrent le cerveau, qui peuvent fournir de la lumière de manière tri-dimensionnelle -- des matrices de fibres optiques, couplée chacune à sa propre source miniature de lumière. Nous pouvons essayer de faire des choses in vivo qui ont seulement été faites à ce jour en labo -- comme le criblage à haut débit dans tout le cerveau pour les signaux qui peuvent produire certaines choses. Ou ils pourraient être de bonnes cibles cliniques pour le traitement des troubles du cerveau.
One story I want to tell you about is: How can we find targets for treating post-traumatic stress disorder, a form of uncontrolled anxiety and fear? One of the things that we did was to adopt a very classical model of fear. This goes back to the Pavlovian days. It's called Pavlovian fear conditioning, where a tone ends with a brief shock. The shock isn't painful, but it's a little annoying. And over time -- in this case, a mouse, which is a good animal model, commonly used in such experiments -- the animal learns to fear the tone. It will react by freezing, sort of like a deer in the headlights. Now the question is: What targets in the brain can we find that allow us to overcome this fear? So we play that tone again, after it's been associated with fear. But we activate different targets in the brain, using that optical fiber array I showed on the previous slide, in order to try and figure out which targets can cause the brain to overcome that memory of fear.
Une histoire que je veux vous raconter est comment trouver des cibles pour le traitement des troubles de stress post-traumatique -- une forme d'anxiété et de peur incontrôlée. Une des choses que nous avons faites a été d'adopter un modèle très classique de la peur. Cela remonte à l'époque pavlovienne. On appelle ça le conditionnement pavlovien de peur -- où une tonalité se termine par un choc bref. Le choc n'est pas douloureux, mais c'est un peu dérangeant. Au fil du temps -- dans ce cas, une souris, qui est un bon modèle animal, couramment utilisé dans de telles expériences -- l'animal apprend à craindre la tonalité. L'animal va réagir en se figeant, un peu comme un cerf dans la lumière des phares. Maintenant la question est: quelles cibles dans le cerveau pouvons-nous trouver qui nous permettent de surmonter cette peur? Nous jouons donc cette tonalité à nouveau après qu'elle a été associée à la peur. Mais nous activons des cibles différentes dans le cerveau, en utilisant cette matrice de fibres optiques dont je vous ai parlé dans la diapositive précédente, afin d'essayer de comprendre quelles cibles peuvent faire que le cerveau surmonte ce souvenir de peur.
This brief video shows you one of these targets that we're working on now. This is an area in the prefrontal cortex, a region where we can use cognition to try to overcome aversive emotional states. The animal hears a tone. A flash of light occurs. There's no audio, but you see that the animal freezes -- the tone used to mean bad news. There's a little clock in the lower left-hand corner. You can see the animal is about two minutes into this. This next clip is just eight minutes later. And the same tone is going to play, and the light is going to flash again. OK, there it goes. Right ... now. And now you can see, just 10 minutes into the experiment, that we've equipped the brain, by photoactivating this area, to overcome the expression of this fear memory.
Cette brève vidéo vous montre l'une des cibles sur laquelle nous travaillons actuellement. C'est une zone du cortex préfrontal, une région où nous pouvons utiliser la cognition pour tenter de surmonter des états émotionnels aversifs. L'animal va entendre une tonalité -- et il y a eu un flash de lumière. Il n'y a pas d'audio, mais vous pouvez voir l'animal se figer. D'habitude cette tonalité était une mauvaise nouvelle. Il y a une petite horloge en bas à gauche, vous pouvez ainsi voir l'animal au bout de deux minutes. La vidéo suivante se situe huit minutes plus tard. On va jouer la même tonalité, et la lumière va clignoter à nouveau. Bon, voilà. Maintenant. Vous pouvez voir, 10 minutes après le début de l'expérience, que nous avons équipé le cerveau en photoactivant cette zone pour surmonter l'expression de cette mémoire de peur.
Over the last couple years, we've gone back to the tree of life, because we wanted to find ways to turn circuits in the brain off. If we could do that, this could be extremely powerful. If you can delete cells for a few milliseconds or seconds, you can figure out what role they play in the circuits in which they're embedded. We surveyed organisms from all over the tree of life -- every kingdom of life but animals; we see slightly differently. We found molecules called halorhodopsins or archaerhodopsins, that respond to green and yellow light. And they do the opposite of the molecule I told you about before, with the blue light activator, channelrhodopsin.
Au cours des dernières années, nous sommes revenus à l'arbre de vie, parce que nous voulions trouver des façons d'éteindre des circuits dans le cerveau. Si nous pouvions le faire, cela pourrait être extrêmement puissant. Si vous pouvez supprimer des cellules pendant quelques millisecondes ou secondes, vous pouvez comprendre quel rôle elles jouent dans les circuits dans lesquels elles sont embarquées. Nous avons donc désormais examiné des organismes dans tout l'arbre de vie -- tous les domaines de la vie, sauf les animaux, que nous voyons un peu différemment. Nous avons trouvé toutes sortes de molécules, on les appelle halorhodopsines ou archaerhodopsines, qui répondent à la lumière verte et jaune. Elles font le contraire de la molécule dont je vous ai déjà parlé avec la rhodopsine sensorielle activatrice de lumière bleue.
Let's give an example of where we think this is going to go. Consider, for example, a condition like epilepsy, where the brain is overactive. Now, if drugs fail in epileptic treatment, one of the strategies is to remove part of the brain, but that's irreversible, and there could be side effects. What if we could just turn off that brain for the brief amount of time until the seizure dies away, and cause the brain to be restored to its initial state, like a dynamical system that's being coaxed down into a stable state? This animation tries to explain this concept where we made these cells sensitive to being turned off with light, and we beam light in, and just for the time it takes to shut down a seizure, we're hoping to be able to turn it off. We don't have data to show you on this front, but we're very excited about this.
Donnons un exemple où nous pensons que cela va aller. Considérons par exemple une maladie, comme l'épilepsie, où le cerveau est hyperactif. Si les médicaments échouent à la traiter, l'une des stratégies consiste à enlever une partie du cerveau. Mais c'est évidemment irréversible, et il pourrait y avoir des effets secondaires. Si nous pouvions simplement éteindre ce cerveau pendant un bref moment, jusqu'à ce que la crise s'arrête, et faire que le cerveau revienne à son état initial -- un peu comme un système dynamique qu'on apaise pour qu'il revienne à un état stable. Cette animation essaie simplement d'expliquer ce concept où nous avons rendu ces cellules sensibles pour qu'elles s'éteignent avec la lumière, nous envoyons un faisceau de lumière, seulement pendant la durée nécessaire à arrêter une crise, nous espérons être en mesure de l'empêcher. Nous n'avons pas de données à montrer, mais nous sommes très enthousiastes.
I want to close on one story, which we think is another possibility, which is that maybe these molecules, if you can do ultraprecise control, can be used in the brain itself to make a new kind of prosthetic, an optical prosthetic. I already told you that electrical stimulators are not uncommon. Seventy-five thousand people have Parkinson's deep-brain stimulators implanted, maybe 100,000 people have cochlear implants, which allow them to hear. Another thing -- you've got to get these genes into cells. A new hope in gene therapy has been developed, because viruses like the adeno-associated virus -- which probably most of us around this room have; it doesn't have any symptoms -- have been used in hundreds of patients to deliver genes into the brain or the body. And so far, there have not been serious adverse events associated with the virus.
Je veux terminer sur une histoire, dont nous pensons que c'est une autre possibilité -- ces molécules, si vous pouvez avoir un contrôle ultra-précis, peuvent être utilisées dans le cerveau lui-même pour faire un nouveau type de prothèse, une prothèse optique. Je vous ai déjà dit que les stimulateurs électriques ne sont pas rares. 75000 personnes ont des stimulateurs Parkinson profondément implantés dans le cerveau. Peut-être 100000 personnes ont des implants cochléaires, qui leur permettent d'entendre. Autre chose : vous devez introduire ces gènes dans les cellules. Un nouvel espoir en thérapie génique a été développé parce que les virus comme le virus adéno-associé, que probablement la plupart d'entre nous dans cette salle ont, sans présenter de symptôme, qui ont été utilisés sur des centaines de patients pour amener des gènes dans le cerveau ou le corps. Jusqu'ici, il n'y a pas eu des événements indésirables graves associés au virus.
There's one last elephant in the room: the proteins themselves, which come from algae, bacteria and funguses and all over the tree of life. Most of us don't have funguses or algae in our brains, so what will our brain do if we put that in? Will the cells tolerate it? Will the immune system react? It's early -- these haven't been done in humans yet -- but we're working on a variety of studies to examine this. So far, we haven't seen overt reactions of any severity to these molecules or to the illumination of the brain with light. So it's early days, to be upfront, but we're excited about it.
Il y a encore un point noir, les protéines elles-mêmes, qui viennent d'algues, de bactéries et de champignons, et de partout dans l'arbre de vie. La plupart d'entre nous n'ont pas de champignons ou d'algues dans nos cerveaux, que fera notre cerveau si on en introduit? Les cellules vont-elles le tolérer? Est-ce que le système immunitaire va réagir? On en est au début -- on a pas encore essayé sur des humains -- mais nous travaillons sur une série d'études pour examiner cela. Jusqu'ici, nous n'avons pas vu de réactions manifestes d'une quelconque gravité à ces molécules ou à l'illumination du cerveau avec de la lumière. Donc, il est encore tôt, pour être franc, mais ça nous excite.
I wanted to close with one story, which we think could potentially be a clinical application. Now, there are many forms of blindness where the photoreceptors -- light sensors in the back of our eye -- are gone. And the retina is a complex structure. Let's zoom in on it so we can see it in more detail. The photoreceptor cells are shown here at the top. The signals that are detected by the photoreceptors are transformed via various computations until finally, the layer of cells at the bottom, the ganglion cells, relay the information to the brain, where we see that as perception. In many forms of blindness, like retinitis pigmentosa or macular degeneration, the photoreceptor cells have atrophied or been destroyed. Now, how could you repair this? It's not even clear that a drug could cause this to be restored, since there's nothing for the drug to bind to. On the other hand, light can still get into the eye. The eye is still transparent and you can get light in. So what if we could take these channelrhodopsins and other molecules and install them on some of these other spared cells and convert them into little cameras? And because there are so many of these cells in the eye, potentially, they could be very high-resolution cameras.
Je voulais terminer avec une histoire, dont nous pensons qu'elle pourrait potentiellement être une application clinique. Il y a de nombreuses formes de cécité dans lesquelles les photorécepteurs, nos capteurs de lumière qui sont derrière nos yeux, sont morts. La rétine, bien sûr, est une structure complexe. Maintenant, nous allons zoomer ici, donc nous pouvons la voir plus en détail. Les cellules photoréceptrices sont présentées ici en haut, les signaux qui sont détectés par les photorécepteurs sont transformés par divers calculs, jusqu'à ce que finalement la couche de cellules à la base, les cellules ganglionnaires, transmettent les informations au cerveau, où nous voyons ça en tant que perception. Dans de nombreuses formes de cécité, comme la rétinite pigmentaire, ou la dégénérescence maculaire, les photorécepteurs sont atrophiés ou détruits. Donc, comment réparer cela? On n'est même pas sûr qu'un médicament puisse le faire, car le médicament ne peut se lier à rien. D'autre part, la lumière peut encore pénétrer dans l'œil. L'œil est toujours transparent et vous pouvez faire pénétrer la lumière. Et si nous pouvions simplement prendre ces rhodopsines sensorielles, et d'autres molécules, et les installer sur certaines de ces autres cellules restantes pour les transformer en petites caméras. Il y a tellement de ces cellules dans l’œil, potentiellement, elles pourraient agir comme des caméras à très haute résolution.
This is some work that we're doing, led by one of our collaborators, Alan Horsager at USC, and being sought to be commercialized by a start-up company, Eos Neuroscience, which is funded by the NIH. What you see here is a mouse trying to solve a six-arm maze. There's a bit of water to motivate the mouse to move or he'll just sit there. The goal of this maze is to get out of the water and go to a little platform that's under the lit top port. Mice are smart, so this one solves the maze eventually, but he does a brute-force search. He's swimming down every avenue until he finally gets to the platform. He's not using vision to do it. These different mice are different mutations that recapitulate different kinds of blindness that affect humans. So we're being careful in trying to look at these different models so we come up with a generalized approach.
Voici nos travaux en cours. Un de nos collaborateurs les conduit, Alan Horsager à l'USC, et on cherche à être commercialisé par la start-up Eos neurosciences, financée par le NIH. Vous voyez ici une souris qui essayer de résoudre un labyrinthe. C'est un labyrinthe à six chemins. Il y a un peu d'eau dans le labyrinthe pour motiver la souris à se déplacer, sinon elle va rester là sans bouger. Le but, bien sûr, de ce labyrinthe est de sortir de l'eau et d'aller à une petite plate-forme qui est sous le port éclairé. Les souris sont intelligentes, donc cette souris résout le labyrinthe finalement, mais elle fait une recherche par force brute. Elle nage dans tous les sens jusqu'à ce qu'elle arrive finalement à la plate-forme. Elle n'utilise pas la vision pour le faire. Ces différentes souris sont différentes mutations qui représentent les différents types de cécité qui affectent les humains. Nous regardons soigneusement ces différents modèles, pour arriver ainsi à une approche généralisée.
So how can we solve this? We'll do exactly what we outlined in the previous slide. We'll take these blue light photo sensors and install them onto a layer of cells in the middle of the retina in the back of the eye and convert them into a camera -- just like installing solar cells all over those neurons to make them light-sensitive. Light is converted to electricity on them. So this mouse was blind a couple weeks before this experiment and received one dose of this photosensitive molecule on a virus. And now you can see, the animal can indeed avoid walls and go to this little platform and make cognitive use of its eyes again. And to point out the power of this: these animals can get to that platform just as fast as animals that have seen their entire lives. So this preclinical study, I think, bodes hope for the kinds of things we're hoping to do in the future.
Comment allons-nous résoudre ce problème? Nous allons faire exactement ce que nous avons décrit précédemment. Nous allons prendre ces photodétecteurs à lumière bleue et les installer sur une couche de cellules au milieu de la rétine à l'arrière de l'œil et les convertir en caméra. Comme si on installait des cellules solaires sur tous ces neurones afin de les rendre sensibles à la lumière. La lumière est convertie en électricité sur eux. Cette souris était aveugle quelques semaines avant cette expérience et a reçu une dose de cette molécule photosensible dans un virus. Maintenant vous pouvez le voir, l'animal peut en effet éviter les murs, aller à cette petite plate-forme et faire usage de ses yeux cognitifs à nouveau. Pour souligner la puissance de ce système: ces animaux sont capables d'arriver à cette plate-forme aussi vite que les animaux qui ont vu toute leur vie. Ainsi cette étude pré-clinique, je pense, est porteuse d''espoir pour le genre de choses que nous espérons faire à l'avenir.
We're also exploring new business models for this new field of neurotechnology. We're developing tools and sharing them freely with hundreds of groups all over the world for them to study and try to treat different disorders. Our hope is that by figuring out brain circuits at a level of abstraction that lets us repair them and engineer them, we can take some of these intractable disorders I mentioned earlier, practically none of which are cured, and in the 21st century, make them history.
Pour terminer, je tiens à souligner que nous explorons également de nouveaux modèles économiques pour ce nouveau domaine de la neurotechnologie. Nous développons ces outils, mais nous les partageons librement avec des centaines de groupes partout dans le monde, ainsi les gens peuvent étudier et essayer de traiter différents troubles. Notre espoir est que, en tentant de trouver les circuits du cerveau à un niveau d'abstraction qui nous permet de les réparer et les modifier, nous pouvons prendre certains de ces troubles intraitables dont je vous ai parlé plus tôt, dont quasiment aucun n'est guéri, et au 21e siècle en faire un problème du passé.
Thank you.
Merci.
(Applause)
(Applaudissements)
Juan Enriquez: So some of this stuff is a little dense.
Juan Enriquez: Quelques sujets ont été plutôt denses.
(Laughter)
(Rires)
But the implications of being able to control seizures or epilepsy with light instead of drugs and being able to target those specifically is a first step. The second thing that I think I heard you say is you can now control the brain in two colors, like an on-off switch.
Mais ce qu'implique le fait d'être en mesure de contrôler les crises d'épilepsie avec de la lumière plutôt que des médicaments, et d'être capable de les cibler spécifiquement est une première étape. La deuxième chose que je pense vous avoir entendu dire est que vous pouvez désormais contrôler le cerveau en deux couleurs. Comme un interrupteur on / off. Ed Boyden: C'est exact.
Ed Boyden: That's right.
JE: Ce qui transforme chaque impulsion qui passe par le cerveau en un code binaire.
JE: Which makes every impulse going through the brain a binary code.
EB: Oui, oui.
EB: Right. With blue light, we can drive information, and it's in the form of a one. And by turning things off, it's more or less a zero. Our hope is to eventually build brain coprocessors that work with the brain so we can augment functions in people with disabilities.
Avec une lumière bleue, nous pouvons conduire l'information, sous la forme d'un 1. En éteignant le tout, c'est plus ou moins un zéro. Notre espoir est de finir par construire des coprocesseurs du cerveau qui travaillent avec le cerveau, afin que nous puissions augmenter les fonctions des personnes handicapées.
JE: And in theory, that means that, as a mouse feels, smells, hears, touches, you can model it out as a string of ones and zeros.
JE: Et en théorie, cela signifie que, comme une souris sent, ressent, entend, touche, vous pouvez en faire un modèle comme une chaîne de 1 et de 0.
EB: Yeah. We're hoping to use this as a way of testing what neural codes can drive certain behaviors and certain thoughts and certain feelings and use that to understand more about the brain.
EB: Bien sûr, oui. Nous espérons pouvoir utiliser ça pour tester quels codes neuronaux peuvent déterminer certains comportements, certaines pensées et certaines impressions, et les utiliser pour mieux comprendre le cerveau.
JE: Does that mean that someday you could download memories and maybe upload them?
JE: Est-ce que cela signifie qu'un jour vous pourrez enregistrer des souvenirs et peut-être les implanter?
EB: That's something we're starting to work on very hard. We're now working on trying to tile the brain with recording elements, too, so we can record information and then drive information back in -- sort of computing what the brain needs in order to augment its information processing.
EB: Eh bien, nous commençons à travailler très dur là-dessus. Nous travaillons maintenant sur certains travaux où nous essayons de paver le cerveau avec des éléments d'enregistrement aussi. Ainsi, nous pouvons enregistrer des informations, puis les renvoyer dans le cerveau -- en quelque sorte calculer ce dont le cerveau a besoin afin d'augmenter son traitement de l'information.
JE: Well, that might change a couple things. Thank you.
JE: Eh bien, cela pourrait changer pas mal de choses. Merci. (EB: Merci.)
EB: Thank you.
(Applaudissements)
(Applause)