Think about your day for a second. You woke up, felt fresh air on your face as you walked out the door, encountered new colleagues and had great discussions and felt in awe when you found something new. But I bet there's something you didn't think about today, something so close to home, you probably don't think about it very often at all. And that's that all those sensations, feelings, decisions and actions are mediated by the computer in your head called your brain.
یک لحظه به روز خودتون فکر کنید. از خواب بلند شدید، هوای تازه را وقتی از در خارج شدید روی صورتتان احساس کردید، همکاران جدید خود را ملاقات کردید و با هم بحثهای جالبی داشتید، و با یافتن چیزهای جدید حیرت زده شدید. - ولی مطمئنم که چیزی هست که امروز به آن فکر نکردید - چیزی آنقدر آشنا و نزدیک که احتمالا، زیاد به آن فکر نمیکنید. و آن اینه که همۀ احساسات، عواطف، تصمیمها و کارها توسط کامپیوتری که در سر شما بنام مغز وجود دارد انجام میشه.
Now, the brain may not look like much from the outside -- a couple pounds of pinkish-gray flesh, amorphous. But the last 100 years of neuroscience have allowed us to zoom in on the brain and to see the intricacy of what lies within. And they've told us that this brain is an incredibly complicated circuit made out of hundreds of billions of cells called neurons. Now, unlike a human-designed computer, where there's a fairly small number of different parts, and we know how they work because we humans designed them, the brain is made out of thousands of different kinds of cells, maybe tens of thousands. They come in different shapes; they're made out of different molecules; they project and connect to different brain regions. They also change in different ways in different disease states.
مغر ممکنه با نگاه از بیرون خیلی پیچیده نرسه حدود یک کیلو جسم صورتی-خاکستری، -بی شکل- ولی پیشرفت علم اعصاب در صد سال اخیر به ما اجازه داده تا با دقت بیشتری، با پیچیدگی درون مغز آشنا بشویم. و به ما گفته شده که مغز یک مدار بسیار پیچیده است که از صدها میلیارد سلول بنام نورون تشکیل شده. بر خلاف کامپیوتر ساخت دست بشر، - که از اجزای مختلف نسبتا کمی درست شده - و ما میدانیم چطور کار میکنند، چون خود ما آن را طراحی کردهایم، مغز از هزاران نوع متفاوت از سلول تشکیل شده، و شاید دهها هزار. اشکال مختلفی از آنها وجود دارند، از مولکولهای مختلفی درست شدهاند؛ آنها بیرون زده، منشعب میشوند و به ناحیه های مختلف مغز متصل میشوند. و همچنین در بیماریهای گوناگون به اشکال مختلفی تغییر شکل میدهند.
Let's make it concrete. There's a class of cells, a fairly small cell, an inhibitory cell, that quiets its neighbors. It's one of the cells that seems to be atrophied in disorders like schizophrenia. It's called the basket cell. And this cell is one of the thousands of kinds of cell that we're learning about. New ones are being discovered every day. As just a second example: these pyramidal cells, large cells, can span a significant fraction of the brain. They're excitatory. And these are some of the cells that might be overactive in disorders such as epilepsy. Every one of these cells is an incredible electrical device. They receive inputs from thousands of upstream partners and compute their own electrical outputs, which then, if they pass a certain threshold, will go to thousands of downstream partners. And this process, which takes just a millisecond or so, happens thousands of times a minute in every one of your 100 billion cells, as long as you live and think and feel.
این طور تجسم کنیم. گونهای از سلولها هستند، سلولهای کوچک مهار کننده، که فعالیت سلولهای مجاور خود را مهار میکنند. به نظر میرسه این همان نوع از سلولهایی هستند که در بیماریهایی مانند اسکیزوفرنی تحلیل میروند. به آنها سلولهای سبدی گفته میشه. و این سلول تنها یکی از هزاران نوع سلوله که ما داریم در مورد آنها یاد میگیریم. و هر روزه انواع جدیدی از آنها کشف میشوند. فقط به عنوان یک مثال دیگه: این سلولهای بزرگ هرمی شکل قسمت بزرگی از مغز را در بر میگیرند. این سلولها تحریک کننده هستند. و این سلولهایی هستند که بیش فعالی آنها ممکنه باعث بیماریهایی از قبیل صرع شوند. هر کدام از این سلولها مثل یک دستگاه الکتریکی باورنکردنی هستند آنها از هزاران سلول قبل از خود ورودی دریافت میکنند و خروجی الکتریکی خود را پردازش میکنند، که به همین ترتیب، اگر دادههای الکتریکی آن از آستانۀ خاصی بگذرند، به هزاران سلول بعد از خود ارسال میکنند. و این عملیات که تنها حدود یک میلی ثانیه طول میکشه، هزاران مرتبه در هر دقیقه در همۀ 100 میلیارد سلول شما تا وقتی زنده هستید
So how are we going to figure out what this circuit does?
و فکر و احساس میکنید، اتفاق میافتد.
Ideally, we could go through this circuit and turn these different kinds of cell on and off and see whether we could figure out which ones contribute to certain functions and which ones go wrong in certain pathologies. If we could activate cells, we could see what powers they can unleash, what they can initiate and sustain. If we could turn them off, then we could try and figure out what they're necessary for. And that's the story I'm going to tell you about today. And honestly, where we've gone through over the last 11 years, through an attempt to find ways of turning circuits and cells and parts and pathways of the brain on and off, both to understand the science and also to confront some of the issues that face us all as humans.
خوب حالا چطور بفهمیم که این مدار چطور کار میکنه؟ بطور مطلوب ما میتونیم به سراغ این مدار بریم و انواع مختلف سلولها را خاموش و روشن کنیم و ببینیم آیا میتوان فهمید هر کدام از آنها چکار میکنند و اینکه در هر بیماری کدام یک از آنها درست کار نمیکنند. اگر ما میتونستیم سلولها را فعال کنیم، میتونستیم ببینیم هر کدام از آنها چه قدرتی دارند، چه عملی را میتونند شروع کنند و ادامه بدهند. اگر میتونستیم آنها را خاموش و غیرفعال کنیم، میتونستیم بفهمیم که آنها برای چه کاری مورد نیاز هستند. و این داستانیه که امروز میخواهم براتون تعریف کنم. و اگر صادقانه بررسی کنیم، پیشرفتهایی که ما در 11 سال گذشته داشتهایم، برای این بوده که راهی پیدا کنیم تا مدارها و سلولها و بخشها و مسیرهای مختلف مغز را خاموش و روشن کنیم، هم برای درک بهتر این علم، و هم برای مقابله با برخی از مسائلی که ما انسانها با آن مواجه هستیم.
Now, before I tell you about the technology, the bad news is that a significant fraction of us in this room, if we live long enough, will encounter, perhaps, a brain disorder. Already, a billion people have had some kind of brain disorder that incapacitates them. The numbers don't do it justice, though. These disorders -- schizophrenia, Alzheimer's, depression, addiction -- they not only steal away our time to live, they change who we are. They take our identity and change our emotions and change who we are as people.
حالا قبل از اینکه در مورد این تکنولوژی صحبت کنم، خبر بد اینه که قسمت بزرگی از ما در این اتاق اگر به اندازه کافی عمر کنیم، احتمالا دچار یک عارضۀ مغزی خواهیم شد. همین حالا، یک میلیارد نفر به نوعی بیماری مغزی دچار بوده اند که آنها را ناتوان ساخته. و فقط حرف زدن از اعداد و رقم کافی نیست. این بیماریها مثل - اسکیزوفرنی، آلزایمر - - افسردگی، اعتیاد - نه تنها زمان زندگی را از ما میربایند، بلکه هویت ما را نیز تغییر میدهند؛ - آنها هویت ما را تسخیر میکنند و احساسات ما را تغییر میدهند - و شخصی که هستیم را متحول میکنند.
Now, in the 20th century, there was some hope that was generated through the development of pharmaceuticals for treating brain disorders. And while many drugs have been developed that can alleviate symptoms of brain disorders, practically none of them can be considered to be cured. In part, that's because, if you think about it, we're bathing the brain in a chemical -- this elaborate circuit, made of thousands of different kinds of cell -- is being bathed in a substance. That's also why most of the drugs, not all, on the market can present some kind of serious side effect too.
اکنون در قرن بیستم، امیدی از طریق تولید داروهایی برای درمان بیماریهای مغزی بوجود آمد. و با اینکه داروهای زیادی تولید شدهاند که میتوانند علائم بیماریهای مغزی را آرامتر کنند، عملا هیچ کدام از آنها را نمیتوان درمان تصور کرد. و قسمتی از آن به این دلیله که ما با این کار همۀ مغز را در مادۀ شیمیایی شستشو میدهیم. این مدار دقیق و پیچیده متشکل از هزاران نوع سلول در یک مادۀ شیمیایی شستشو داده میشود. و همچنین احتمالا به این خاطره که بیشتر داروها، و نه همه آنهایی که در بازار هستند میتونند باعث انواع عوارض جانبی بشوند.
Now some people have gotten some solace from electrical stimulators that are implanted in the brain, for Parkinson's disease or cochlear implants. These have indeed been able to bring some kind of remedy to people with certain kinds of disorders. But electricity also will go in all directions -- the path of least resistance -- which is where that phrase, in part, comes from, and will also affect normal circuits, as well as the abnormal ones you want to fix. So again, we're sent back to the idea of ultraprecise control: Could we dial in information precisely where we want it to go?
امروزه برخی از مردم با استفاده از محرکهای الکتریکی که در مغز کاشته میشوند تا حدی تسکین پیدا کرده اند. و همچنین برای بیمارهای پارکینسونی، کاشت مجرای حلزونی گوش همین کار را کرده. اینها بالواقع توانسته اند تا علاجی برای مردم با انواع خاصی از بیماری باشند. ولی حتی الکتریسیته هم در همه جهات حرکت میکند در مسیری با مقاومت کمتر، که این عبارت هم از آن گرفته شده. و این همچنین هم روی مدارهای سالم تاثیر میگذاره و هم روی آنهایی که میخواهیم ترمیم شوند. پس دوباره برمیگردیم به همان نظریه کنترل فوق دقیق. آیا ما میتوانیم اطلاعات را دقیقا به همانجا که میخواهیم بفرستیم؟
So, when I started in neuroscience 11 years ago -- I had trained as an electrical engineer and a physicist -- the first thing I thought about was, if these neurons are electrical devices, all we need to do is to find some way of driving those electrical changes at a distance. If we could turn on the electricity in one cell but not its neighbors, that'd give us the tool to activate and shut down these different cells to figure out what they do and how they contribute to the networks in which they're embedded. It would also allow us to have the ultraprecise control we need to fix the circuit computations that have gone awry.
وقتی 11 سال پیش در رشتۀ علم اعصاب شروع بکار کردم، به عنوان یک مهندس برق و فیزیکدان تعلیم دیده بودم، و اولین چیزی که به فکرش افتادم این بود، که اگر سلولهای عصبی مانند وسایل برقی کار میکنند، تنها کاری که باید بکنیم اینه که یک راهی پیدا کنیم که بتونیم آن تغییرات الکتریکی را از دور کنترل کنیم. اگر ما میتونستیم الکتریسیته را در یک سلول، و نه در سلولهای مجاور آن فعال کنیم، این ابزار را به ما میداد تا بتونیم این سلولهای مختلف را فعال و یا غیر فعال کنیم، و بفهمیم هر کدام از آنها چکار میکنند و اینکه چه سهمی در شبکه مختص بخود دارند. و همچنین به ما اجازه میده تا آن کنترل فوق دقیق که برای ترمیم محاسبات مداری نامتعادل مورد نیاز است را داشته باشیم. ترمیم محاسبات مداری نامتعادل مورد نیاز است را داشته باشیم.
Now, how are we going to do that? Well, there are many molecules that exist in nature which are able to convert light into electricity. You can think of them as little proteins that are like solar cells. If we install these molecules in neurons somehow, then these neurons would become electrically drivable with light, and their neighbors, which don't have this molecule, would not. There's one other magic trick you need to make this happen: the ability to get light into the brain. The brain doesn't feel pain. Taking advantage of all the effort that's gone into the internet, telecommunications, etc., you can put optical fibers connected to lasers to activate -- in animal models, for example, in preclinical studies -- these neurons and see what they do.
خوب حالا چطور میخواهیم این کار را انجام بدهیم؟ خوب، خیلی مولکولها در طبیعت وجود دارند، که میتونند نور را به الکتریسیته تبدیل کنند. شما میتونید پروتئینهای کوچکی را در نظر بگیرید که مثل سلولهای خورشیدی کار میکنند. اگر ما به طریقی بتونیم این مولکولها را در نورونها نصب کنیم، آنگاه این نورونها میتونند بوسیله نور، از خود الکتریسیته ساطع کنند. ولی سلولهای مجاور آنها که فاقد این مولکول هستند، نه. البته یک فوت وفن دیگر هم مورد نیازه تا این کار عملی بشه، و آن اینه که بتونیم نور را وارد مغز کنیم. و برای این کار - مغز درد را احساس نمیکند - پس ما میتونیم با بهره گیری از همۀ تلاشهایی که - در مقوله اینترنت و ارتباطات و غیره وجود داره - فیبرهای نوری متصل به لیزر را در آن قرار بدهیم و از آنها، برای مثال در مدلهای حیوانی، در تحقیقات پیش بالینی، برای فعال کردن این نورونها استفاده کنیم و ببینیم هر یک از آنها چکار میکنند.
So how do we do this? Around 2004, in collaboration with Georg Nagel and Karl Deisseroth, this vision came to fruition. There's a certain alga that swims in the wild, and it needs to navigate towards light in order to photosynthesize optimally. And it senses light with a little eyespot, which works not unlike how our eye works. In its membrane, or its boundary, it contains little proteins that indeed can convert light into electricity. These molecules are called channelrhodopsins. And each of these proteins acts just like that solar cell that I told you about. When blue light hits it, it opens a little hole and allows charged particles to enter the eyespot; that allows this eyespot to have an electrical signal, just like a solar cell charging a battery.
خوب حالا ما چطور این کار را انجام میدهیم؟ حدود سال 2004، با همکاری [جرارد نیجل] و [کارل دیزراث]، این خیال بارور شد. یک گونه خاص از جلبک وجود دارد که در طبیعت شنا میکند، و برای فتوسنتز بهینه باید راهش را به سمت نور پیدا کنه. و این جلبک نور را بوسیله یک لکۀ چشمی کوچک حس میکنه، که تا حدودی مثل چشم ما عمل میکنه. در غشا یا پوسته آن، یک پروتئین کوچک وجود داره که همان کار تبدیل نور به الکتریسیته را انجام میده. اسم این مولکولها [رودواسپین کانالی] است. و هر کدام از این پروتئینها درست مثل سلولهای خورشیدی که قبلا در موردش صحبت کردم عمل میکنند. هنگامی که نور آبی به آن میرسه، آن یک حفره کوچک را باز میکنه و به ذرات باردار اجازه میده که به آن لکه چشمی وارد بشه. و این در نتیجه به لکه چشمی اجازه میده تا یک سیگنال الکتریکی داشته باشه درست مثل یک سلول خورشیدی که یک باطری را شارژ میکنه.
So what we need to do is take these molecules and somehow install them in neurons. And because it's a protein, it's encoded for in the DNA of this organism. So all we've got to do is take that DNA, put it into a gene therapy vector, like a virus, and put it into neurons. And this was a very productive time in gene therapy, and lots of viruses were coming along, so this turned out to be fairly simple. Early in the morning one day in the summer of 2004, we gave it a try, and it worked on the first try. You take this DNA and put it into the neuron. The neuron uses its natural protein-making machinery to fabricate these little light-sensitive proteins and install them all over the cell, like putting solar panels on a roof. And the next thing you know, you have a neuron which can be activated with light. So this is very powerful.
پس کاری که باید بکنیم اینه که این مولکولها را بگیریم و به طریقی آنها را در داخل نورونها نصب کنیم. و از آنجا که این یک پروتئین است، در نتیجه در DNA این جاندار کد شده. پس فقط همین میماند که ما آن DNA را برداریم، آن را داخل یک حامل ژن درمانی، مانند یک ویروس قرار بدیم، و آن را به نورونها منتقل کنیم. و این طور از کار در آمد که ما در زمان پرباری در زمینه ژن درمانی قرار داریم، و هر روز ویروسهای بیشتری پیدا میشوند. و این انجام این کار خیلی راحت بود. و صبح یک روز تابستان در سال 2004 بود، که ما اینکار را امتحان کردیم و همان دفعۀ اول جواب داد. شما این DNA را میگیرید و داخل یک نورون قرار میدهید. بعد نورون از ساز و کار پروتئین سازی طبیعی خودش استفاده میکنه و این پروتئینهای حساس به نور را میسازه و در سر تا سر سلول نصب میکنه، مثل قرار دادن صفحههای خورشیدی روی یک سقف. و در این مرحله، ما یک نورون داریم که بوسیله نور فعال میشه. پس این واقعا قدرتمنده.
One of the tricks you have to do is figure out how to deliver these genes to the cells you want and not all the other neighbors. And you can do that; you can tweak the viruses so they hit some cells and not others. And there's other genetic tricks you can play in order to get light-activated cells. This field has now come to be known as "optogenetics." And just as one example of the kind of thing you can do, you can take a complex network, use one of these viruses to deliver the gene just to one kind of cell in this dense network. And then when you shine light on the entire network, just that cell type will be activated.
یک فوت وفن که برای اینکار مورد نیازه اینه که بتونیم بفهمیم چطور این ژنها را فقط به سلولهای مورد نظر منتقل کنیم و نه به سلولهای مجاور آن. و این کار انجام شدنیه؛ ما میتونیم ویروسها را کمی تغییر بدهیم تا فقط به همان سلولهای مورد نظر حمله کنه و نه بقیه آنها. و همین طور حقه های ژنتیکی دیگری هستند تا به سلولهای فعال شده توسط نور دست پیدا کنیم. این رشته را ما امروزه به عنوان آپتوژنتیک (ژنتیک نوری) میشناسیم. برای مثال فقط یکی از کارهایی که میتونید انجام بدهید، اینه که میتونید یک شبکه پیچیده را بگیرید، و از یکی از این ویروسها برای انتقال ژن تنها به یک نوع از سلولهای این شبکه متراکم استفاده کنید. و سپس وقتی به تمام این شبکه نور میتابانید، فقط همان گونه از سلولها فعال میشوند.
For example, let's consider that basket cell I told you about earlier, the one that's atrophied in schizophrenia and the one that is inhibitory. If we can deliver that gene to these cells -- they won't be altered by the expression of the gene, of course -- then flash blue light over the entire brain network, just these cells are going to be driven. And when the light turns off, these cells go back to normal; there don't seem to be adverse events. Not only can you study what these cells do, what their power is in computing in the brain, you can also use this to try to figure out if we could jazz up the activity of these cells if indeed, they're atrophied.
برای مثال بگذارید آن سلولهای سبدی که قبلا در موردش صحبت کردیم را در نظر بگیریم همان که در بیماری اسکیزوفرنی تحلیل میرود و از نوع سلولهای مهار کننده است. اگر ما بتونیم آن ژن را به این سلولها منتقل کنیم و البته آنها توسط عملکرد این ژن تغییر پیدا نمیکنند و بعد یک نور آبی روی تمام شبکۀ مغز بتابانیم، فقط همین سلولها فعال خواهند شد. و وقتی نور قطع میشود، این سلولها به حالت عادی بر میگردند، در نتیجه این برای سلولها ضرری ندارد. نه تنها از این روش میتوان برای تایین عملکرد این سلولها و اینکه نقش هر کدام در محاسبههای ذهن چیست، استفاده کرد، بلکه میتوان از آن استفاده کرد تا بفهمیم که مثلا آیا میشه فعالیت این سلولها را در مواردی که آنها تحلیل رفتهاند بالا برد.
I want to tell you some short stories about how we're using this both at the scientific clinical and preclinical levels. One of the questions that we've confronted is: What signals in the brain mediate the sensation of reward? Because if you could find those, those would be some of the signals that could drive learning; the brain will do more of what got that reward. These are also signals that go awry in disorders such as addiction. So if we could figure out what cells they are, we could maybe find new targets for which drugs can be designed or screened against or maybe places where electrodes could be put in for people who have severe disability. To do that, we came up with a very simple paradigm in collaboration with the Fiorillo group, where, if the animal goes to one side of this little box, it gets a pulse of light. And we'll make different cells in the brain sensitive to light. If these cells can mediate reward, the animal should go there more and more. And that's what happens.
حالا من میخواهم براتون دو تا داستان کوتاه در مورد چگونگی استفاده از این روش تعریف کنم، که هم مربوط میشه به مرحله علمی و هم بالینی و هم پیش بالینی. یکی از سوالهایی که با آن مواجه هستیم این هست که چه پیامها و سیگنالهایی در مغز وجود دارند که باعث احساس پاداش میشوند؟ به خاطر اینکه اگر بتونیم آنها را پیدا کنیم، آنها همان سیگنالهایی را تشکیل میدهند که باعث یادگیری میشوند. مغز از هر کاری که پاداش بگیره، بیشتر آن را انجام میده. و این همان سیگنالهایی هستند که در مواردی مثل اعتیاد از جاده خارج میشوند. پس اگر ما میتونستیم بفهمیم آنها چه سلولهایی هستند، شاید بتونیم هدفهای و گیرندههای جدیدی پیدا کنیم و درنتیجه بتونیم برای آنها دارو طراحی کنیم، یا شاید جاهایی را پیدا کنیم که بتونیم برای مردمی که ناتوانی شدید دارند الکترود نصب کنیم. و برای این کار ما با همکاری گروه " فیورلا " به فکر ساختن یک نمونه افتادیم. وقتی حیوان به یک طرف این جعبه کوچک میرود یک پالس نوری دریافت میکند تا سلولهای مختلف در مغز به نور حساس شوند. بنابراین اگر این گروه از سلولها واسطه پاداش باشند، در نتیجه آن حیوان میبایست هر دفعه با رغبت بیشتری به آنجا رود. و همین اتفاق هم میافتد.
The animal goes to the right-hand side and pokes his nose there and gets a flash of blue light every time he does it. He'll do that hundreds of times. These are the dopamine neurons, in some of the pleasure centers in the brain. We've shown that a brief activation of these is enough to drive learning. Now we can generalize the idea. Instead of one point in the brain, we can devise devices that span the brain, that can deliver light into three-dimensional patterns -- arrays of optical fibers, each coupled to its own independent miniature light source. Then we can try to do things in vivo that have only been done to date in a dish, like high-throughput screening throughout the entire brain for the signals that can cause certain things to happen or that could be good clinical targets for treating brain disorders.
این حیوان از روی کنجکاوی به سمت راست آن میره، و هر بار که این کار را میکنه یک فلاش نور آبی دریافت میکنه. و این کار را همین طور صدها و صدها بار انجام میده. اینها نورونهای دپامین هستند، که احتمالا بعضی از شما درباره کار آن در برخی از مراکز لذت مغز شنیدهاید. اینجا ما نشان دادهایم که حتی یک فعالسازی مختصر این قسمتها برای تحریک یادگیری کافیه. و اینجا ما میتونیم این نظریه را تعمیم بدهیم. یعنی بجای یک نقطه در مغز، ما میتونیم دستگاههایی درست کنیم که همه مغز را فرا بگیرند، - و بتونند نور را در یک الگوی سه بعدی انتقال بدهند - آرایههایی از فیبرهای نوری، که هر کدام به یک منبع نور مستقل و مخصوص خود جفت شده اند. و در این مرحله ما میتونیم کارهایی را در درون بدن یک موجود زنده انجام بدهیم - که تا به حال تنها در یک ظرف قادر به انجام آن بوده ایم - مانند پوشش و بررسی کامل مغز با بازده بالا برای یافتن سیگنالهایی که باعث وقایع خاص میشوند. و یا اینکه میتونند اهداف بالینی خوبی باشند برای درمان بیماریهای مغزی.
One story I want to tell you about is: How can we find targets for treating post-traumatic stress disorder, a form of uncontrolled anxiety and fear? One of the things that we did was to adopt a very classical model of fear. This goes back to the Pavlovian days. It's called Pavlovian fear conditioning, where a tone ends with a brief shock. The shock isn't painful, but it's a little annoying. And over time -- in this case, a mouse, which is a good animal model, commonly used in such experiments -- the animal learns to fear the tone. It will react by freezing, sort of like a deer in the headlights. Now the question is: What targets in the brain can we find that allow us to overcome this fear? So we play that tone again, after it's been associated with fear. But we activate different targets in the brain, using that optical fiber array I showed on the previous slide, in order to try and figure out which targets can cause the brain to overcome that memory of fear.
و نمونهای که من اینجا میخواهم براتون تعریف کنم اینه که ما چطور میتونیم برای درمان بیماری PTSD که باعث اضطراب و ترس خارج از کنترل میشه، سلولهای هدف را پیدا کنیم. و یکی از کارهایی که ما انجام دادیم استفاده از یکی از مدلهای بسیار کلاسیک ترس بود. این موضوع به دوران پاولف بر میگرده. - که به آن شرطی شدن پاولفی ترس میگن - که در آن به حیوان پس از شنیدن یک صوت خاص، شوک مختصری داده میشود. آن شوک دردناک نیست، ولی کمی آزار دهنده است. و به مرور زمان - در این مورد، یک موش - - که یک مدل حیوانی مطلوب است و معمولا در این گونه آزمایشها از آن استفاده میشود - حیوان یاد میگیره که از آن صدا بترسه. حیوان با خشک شدن در جای خودش واکنش نشان میده، مثل یک گوزن که در جاده چراغهای جلوی یک ماشین را میبینه. حالا اینجا این سوال مطرحه که ما چه نقاطی را در مغز به عنوان هدف پیدا کنیم که بتونیم با کمک آن با این ترس مقابله کنیم؟ پس کاری ما اینجا انجام میدهیم اینه که آن صدا را دوباره بعد از اینکه با ترس وابسته شده و پیوند خورده اجرا میکنیم. ولی این بار ما هدفهای مختلف دیگری را در مغز فعال میکنیم، با استفاده از آن آرایههای فیبر نوری که در اسلاید قبل در موردش صحبت کردیم، تا بتونیم بفهمیم کدام یک از این اهداف میتونند به مغز برای مقابله با آن ترس کمک کنند.
This brief video shows you one of these targets that we're working on now. This is an area in the prefrontal cortex, a region where we can use cognition to try to overcome aversive emotional states. The animal hears a tone. A flash of light occurs. There's no audio, but you see that the animal freezes -- the tone used to mean bad news. There's a little clock in the lower left-hand corner. You can see the animal is about two minutes into this. This next clip is just eight minutes later. And the same tone is going to play, and the light is going to flash again. OK, there it goes. Right ... now. And now you can see, just 10 minutes into the experiment, that we've equipped the brain, by photoactivating this area, to overcome the expression of this fear memory.
و این ویدئوی کوتاه یکی از این هدفها را که ما داریم روی آن کار میکنیم را نشون میده. این یک ناحیه از قشر پیش پیشانی مغزه ناحیه ای که با استفاده از تفکر میتونیم با موقعیتهای احساسی آزارنده مقابله کنیم. و حیوان یک صدا خواهد شنید - و یک فلاش نور هم اینجا اتفاق افتاد. - این تصاویر بدون صدا هستند، ولی شما میتونید ببینید که حیوان در جای خودش خشک میشه. این صدا همیشه خبر بدی همراه خود داشته. و با این ساعت کوچک که در پایین سمت چپ قرار داره، شما میبینید که حیوان دو دقیقهای هست که در این آزمایش قرار داره. و این کلیپ بعدی فقط هشت دقیقه بعد از آن را نشان میده. و همان صدا اجرا خواهد شد، و نور هم دوباره فلاش میزنه. خیلی خوب، اینجا. و اینجا شما میبینید که تنها با گذشت 10 دقیقه از شروع آزمایش، ما مغز را توسط فعالسازی نوری این ناحیه، مجهز کردهایم تا با القای این حافظه ترس مقابله کند. تا با القای این حافظه ترس مقابله کند.
Over the last couple years, we've gone back to the tree of life, because we wanted to find ways to turn circuits in the brain off. If we could do that, this could be extremely powerful. If you can delete cells for a few milliseconds or seconds, you can figure out what role they play in the circuits in which they're embedded. We surveyed organisms from all over the tree of life -- every kingdom of life but animals; we see slightly differently. We found molecules called halorhodopsins or archaerhodopsins, that respond to green and yellow light. And they do the opposite of the molecule I told you about before, with the blue light activator, channelrhodopsin.
اکنون در دو سال اخیر، ما به درخت زندگی باز گشتهایم، چون ما میخواستیم راههایی برای خاموش کردن مدارهای مغزی پیدا کنیم. توانایی انجام این کار به ما قدرت بسیار زیادی میدهد. اگر ما بتونیم سلولها را تنها برای چند ثانیه و یا حتی میلی ثانیه غیرفعال کنیم، میتونیم بفهمیم هر کدام از آنها در مدار خود چه نقشی را بازی میکنند. - و اکنون ما موجوداتی را از سراسر مسیر تکاملی مورد بررسی قرار دادهایم - در هر گونه به غیر از حیوانات، ما کمی تفاوت میبینیم. و ما انواعی از مولکولها بنام هالورودوپسینها و آرکیرودوپسینها را پیدا کردهایم، که به نور سبز و زرد واکنش میدهند. و در واقع برعکس آن چیزی را انجام میدهند که آن مولکول قبلی انجام میداد و توسط نور آبی فعال میشد.
Let's give an example of where we think this is going to go. Consider, for example, a condition like epilepsy, where the brain is overactive. Now, if drugs fail in epileptic treatment, one of the strategies is to remove part of the brain, but that's irreversible, and there could be side effects. What if we could just turn off that brain for the brief amount of time until the seizure dies away, and cause the brain to be restored to its initial state, like a dynamical system that's being coaxed down into a stable state? This animation tries to explain this concept where we made these cells sensitive to being turned off with light, and we beam light in, and just for the time it takes to shut down a seizure, we're hoping to be able to turn it off. We don't have data to show you on this front, but we're very excited about this.
بگذارید یک مثال بزنم تا بفهمیم این نظریه چه اهدافی داره. برای مثال یک بیماری مانند صرع را در نظر بگیرید، که در آن مغز فعالیت بیش از حد داره. اگر در درمان این بیماری با دارو موفق نباشیم، یکی از روشهای درمان اینه که قسمتی از مغز را برداریم. و خوب معلومه که این برگشت پذیر نیست و با عوارض جانبی همراهه. حالا اگر بتونیم آن مغز را برای زمان کوتاهی خاموش کنیم، تا وقتی که تشنج از بین بره، - و باعث بشه تا مغز به حالت عادی خودش برگرده - مثل یک سیستم دینامیک که به حالت پایدار خودش برگردانیم. این انیمیشن سعی دارد این موضوع را توضیح بده که در آن ما این سلولها را حساس کردیم تا توسط نور خاموش بشوند، و ما به آن نور میتابانیم، تنها تا زمانی که تشنج متوقف بشه، ما امیدواریم که بتونیم آن را خاموش کنیم. و ما دادهای در اینجا نداریم که به شما نشان بدهیم، ولی ما در این مورد بسیار هیجان زده هستیم.
I want to close on one story, which we think is another possibility, which is that maybe these molecules, if you can do ultraprecise control, can be used in the brain itself to make a new kind of prosthetic, an optical prosthetic. I already told you that electrical stimulators are not uncommon. Seventy-five thousand people have Parkinson's deep-brain stimulators implanted, maybe 100,000 people have cochlear implants, which allow them to hear. Another thing -- you've got to get these genes into cells. A new hope in gene therapy has been developed, because viruses like the adeno-associated virus -- which probably most of us around this room have; it doesn't have any symptoms -- have been used in hundreds of patients to deliver genes into the brain or the body. And so far, there have not been serious adverse events associated with the virus.
حالا میخواهم با این موضوع پایان بدهم، - که ما فکر میکنیم یک احتمال دیگر وجود داره - که شاید از این مولکولها، در صورتیکه بتونیم کنترل فوق دقیق اعمال کنیم، در خود مغز استفاده کنیم تا نوع جدیدی از اندامهای مصنوعی وابسته به نور درست کنیم. ما قبلا گفتیم که محرکهای الکتریکی غیر معمول نیستند. 75000 نفر دارای ایمپلنت محرکهای عمیق مغزی برای درمان پارکینسون هستند. شاید حدود 100000 نفر ایمپلنت محرکهای درون گوش دارند، که به آنها برای شنوایی کمک میکنند. یک مسئله دیگه هم وجود داره که ما باید بتونیم این ژنها را به نحوی به سلولها وارد کنیم. و امیدهای تازه ای در ژن درمانی در جریان است چون ویروسهایی مانند ادنو-ویروسها، که احتمالا همه ما در این سالن در بدن خود داریم، و هیچگونه علائم بیماری از خود ندارند، و در صدها بیمار از آنها برای انتقال ژنها به مغز و یا بدن آنها استفاده شده. و تا کنون هیچ گونه عوارض جانبی از این ویروسها مشاهده نشده است.
There's one last elephant in the room: the proteins themselves, which come from algae, bacteria and funguses and all over the tree of life. Most of us don't have funguses or algae in our brains, so what will our brain do if we put that in? Will the cells tolerate it? Will the immune system react? It's early -- these haven't been done in humans yet -- but we're working on a variety of studies to examine this. So far, we haven't seen overt reactions of any severity to these molecules or to the illumination of the brain with light. So it's early days, to be upfront, but we're excited about it.
تنها یک مشکل دیگر باقی میمونه، و آن خود پروتئینها هستند، که از جلبکها و باکتریها و قارچها، و تمام گونه های حیات گرفته میشوند. بیشتر ما در مغز خود هیچ قارچ و یا جلبکی نداریم، پس مغز ما پس از ورود آنها چه واکنشی از خود نشان میدهد؟ آیا سلولها قادر به تحمل آن هستند؟ آیا سیستم ایمنی واکنش نشان خواهد داد؟ این تحقیق در مراحل مقدماتی قرار دارد و هنوز روی انسانها آزمایش نشده، ولی ما داریم روی تحقیقات متعددی کار میکنیم تا بتونیم این مطلب را بررسی کنیم. و تا کنون شاهد هیچ گونه واکنش آشکاری علیه این مولکولها یا علیه تابش نور به مغز نبودهایم در مراحل نخستین این طرح هستیم و صادقادنه بگیم که از آن هیجان زدهایم.
I wanted to close with one story, which we think could potentially be a clinical application. Now, there are many forms of blindness where the photoreceptors -- light sensors in the back of our eye -- are gone. And the retina is a complex structure. Let's zoom in on it so we can see it in more detail. The photoreceptor cells are shown here at the top. The signals that are detected by the photoreceptors are transformed via various computations until finally, the layer of cells at the bottom, the ganglion cells, relay the information to the brain, where we see that as perception. In many forms of blindness, like retinitis pigmentosa or macular degeneration, the photoreceptor cells have atrophied or been destroyed. Now, how could you repair this? It's not even clear that a drug could cause this to be restored, since there's nothing for the drug to bind to. On the other hand, light can still get into the eye. The eye is still transparent and you can get light in. So what if we could take these channelrhodopsins and other molecules and install them on some of these other spared cells and convert them into little cameras? And because there are so many of these cells in the eye, potentially, they could be very high-resolution cameras.
من میخواستم بحث را با این موضوع به پایان ببرم، که میتونه بطور بالقوه یک کاربرد بالینی داشته باشه. امروزه انواع مختلفی از نابینایی وجود دارد که در آنها گیرندههای نور، که در پشت چشم قرار دارند از بین رفته. و میدونیم که شبکیه عضو بسیار پیچیده ایست. حالا بگذاریم بریم نزدیک تر تا آنرا با جزئیات بیشتری ببینیم. سلولهای گیرنده نور در این بالا نشان داده شدهاند، و سپس سیگنالهایی که توسط گیرندههای نوری دریافت میشوند توسط محاسبات گوناگون تبدیل میشوند، تا نهایتا آن لایه سلول که در زیر قرار گرفته، بنام گرههای عصبی، این اطلاعات را به مغز مخابره مییکنند، و ما آن را بصورت یک حس دریافت میکنیم. در انواع مختلفی از نابینایی، مانند آماس شبکیهای رنگدانهای، و یا انحطاط لکه چشمی سلولهای گیرنده نور تحلیل رفته و نابود شدهاند. حالا چطور میتوان آن را درمان کرد؟ در این مورد حتی مشخص نیست که یک دارو بتونه باعث برگشت این سلولها بشه، چون چیزی برای پیوند با دارو وجود نداره. از سوی دیگر نور هنوز میتونه وارد چشم بشه. مسیر نور هنوز شفافه و نور میتونه وارد چشم بشه. حالا اگر ما بتونیم این [رودواسپین کانالی] ها و مولکولهای دیگر را بگیریم و آنها را روی برخی از این سلولهای بجا مانده قرار بدهیم آنها را به نوعی دوربینهای کوچک تبدیل کنیم. و چون سلولهای زیادی از این نوع در چشم وجود دارند، دوربینهای با کیفیت بالایی بدست خواهیم آورد.
This is some work that we're doing, led by one of our collaborators, Alan Horsager at USC, and being sought to be commercialized by a start-up company, Eos Neuroscience, which is funded by the NIH. What you see here is a mouse trying to solve a six-arm maze. There's a bit of water to motivate the mouse to move or he'll just sit there. The goal of this maze is to get out of the water and go to a little platform that's under the lit top port. Mice are smart, so this one solves the maze eventually, but he does a brute-force search. He's swimming down every avenue until he finally gets to the platform. He's not using vision to do it. These different mice are different mutations that recapitulate different kinds of blindness that affect humans. So we're being careful in trying to look at these different models so we come up with a generalized approach.
خوب این قسمتی از کاریه که ما داریم انجام میدهیم. این تحقیقات توسط یکی از همکاران ما، Alan Horsager در دانشگاه کالیفرنیای جنوبی هدایت میشه، و دنبال این هستیم که به آن توسط تاسیس شرکت علوم اعصاب بنام Eos جنبه تجاری بدهیم، که هزینه آن توسط انستیتوی ملی سلامتی تامین میشه. و اینجا شما یک موش را در حین حل کردن یک هزارتو میبینید. این یک هزارتو شش جهتیه. و مقداری هم آب در آن وجود داره تا موش را تحریک کنه که به جلو بره، وگرنه همانجا میمونه. و هدف این هزارتو البته اینه که موش از آب بیرون بیاد و به سطح کوچکی برسه که در زیر این دریچه نور دهی شده بالایی است. موشها باهوشند، و این موش نهایتا هزارتو را حل میکنه، ولی این کار را در زیر فشار انجام میده. او در هر راهرو به سمت پایین شنا میکنه تا نهایتا به سطح برسه. پس او از حس بینایی خودش استفاده نمیکنه. این موشها جهشهای ژنتیکی متفاوتی دارند که نماینده انواع مختلف نابینایی در انسانها هستند. پس اینجا ما سعی میکنیم تا با دقت مدلهای مختلف را مورد بررسی قرار بدهیم، تا به یک روش عمومی دست پیدا کنیم.
So how can we solve this? We'll do exactly what we outlined in the previous slide. We'll take these blue light photo sensors and install them onto a layer of cells in the middle of the retina in the back of the eye and convert them into a camera -- just like installing solar cells all over those neurons to make them light-sensitive. Light is converted to electricity on them. So this mouse was blind a couple weeks before this experiment and received one dose of this photosensitive molecule on a virus. And now you can see, the animal can indeed avoid walls and go to this little platform and make cognitive use of its eyes again. And to point out the power of this: these animals can get to that platform just as fast as animals that have seen their entire lives. So this preclinical study, I think, bodes hope for the kinds of things we're hoping to do in the future.
پس ما چطور برای این مسئله جواب پیدا کنیم؟ ما دقیقا همان کاری را که در اسلاید قبل توضیح دادیم انجام خواهیم داد. ما این گیرنده های نوری آبی را میگیریم و آنها را روی یک لایه سلولی در وسط شبکیه در پشت چشم کار میگذاریم و آنها را به یک دوربین تبدیل میکنیم. درست مثل نصب کردن سلولهای خورشیدی در تمامی این نورونها و تبدیل آنها به سلولهای حساس به نور. نور تابیده شده بر آنها به الکتریسیته تبدیل میشه. این موش دو هفته قبل از آزمایش کور بود و یک دز از این مولکول حساس به نور را در یک ویروس دریافت کرد. و اینجا میتونید ببینید که این حیوان به دیوارها برخورد نمیکنه و به این سطح کوچک میرسه و در واقع از چشماش استفاده هوشمند میکنه. و برای اینکه قدرت این کار را درک کنید بگویم که این حیوانها به همان سرعت حیواناتی به سطح میرسند که تمامی عمرشان بینا بودهاند. به نظر من این تحقیق پیش بالینی ما را برای انجام کارهایی که میخواهیم در آینده انجام دهیم امیدوار میکند.
We're also exploring new business models for this new field of neurotechnology. We're developing tools and sharing them freely with hundreds of groups all over the world for them to study and try to treat different disorders. Our hope is that by figuring out brain circuits at a level of abstraction that lets us repair them and engineer them, we can take some of these intractable disorders I mentioned earlier, practically none of which are cured, and in the 21st century, make them history.
در خاتمه میخواهم بگم که ما دنبال مدلهای تجاری جدید در این رشته جدید از نوروتکنولوژی هستیم. ما این ابزارها را درست میکنیم، ولی آنها را مجانی در اختیار صدها گروه در سرتاسر جهان میگذاریم، تا مردم بتونند آنها را مطالعه و روی درمان بیماریهای مختلف توسط آنها تحقیق کنند. و امید ما اینه که با درک بهتر مدارهای مغزی تا مرحلهای که بتوان از آن برای ترمیم و مهندسی آنها استفاده کرد، ما میتونیم برخی از این بیماریهای غیر قابل کنترل را که در مورد آنها حرف زدیم، که عملا برای هیچ یک درمانی وجود نداره را بگیریم، و در قرن 21 آنها را به تاریخ تبدیل کنیم.
Thank you.
متشکرم.
(Applause)
(تشویق)
Juan Enriquez: So some of this stuff is a little dense.
- پس بعضی چیزها یک خرده سخت هستند.
(Laughter)
(خنده حضار)
But the implications of being able to control seizures or epilepsy with light instead of drugs and being able to target those specifically is a first step. The second thing that I think I heard you say is you can now control the brain in two colors, like an on-off switch.
ولی کابرد مفاهیم و اینکه قادر باشیم صرع و تشنج را با نور بجای استفاده از دارو کنترل کنیم، و بتونیم آنها را مستقیما و بطور اختصاصی هدف قرار بدهیم مرحله اول کاره. نکته دوم که فکر کنم به آن اشاره کردید اینه ما الان میتونیم مغز را با دو رنگ کنترل کنیم. مثل یک سوییچ خاموش و روشن. - درسته.
Ed Boyden: That's right.
- که باعث میشه هر ایمپالسی که وارد مغز میشه مثل یک کد دودویی عمل کنه.
JE: Which makes every impulse going through the brain a binary code.
- بله، درسته.
EB: Right. With blue light, we can drive information, and it's in the form of a one. And by turning things off, it's more or less a zero. Our hope is to eventually build brain coprocessors that work with the brain so we can augment functions in people with disabilities.
پس با کد آبی ما میتونیم اطالاعات را وارد و تحریک کنیم، که این به صورت یک کد یکه. و با ملایم کردن آن مثل صفر عمل میکنه. پس امید ما اینه نهایتا در آینده برای مغز پردازندههای کمکی بسازیم که همراه با مغز کار میکنند، و ما میتونیم عملکرد را به انسانهای ناتوان برگردونیم.
JE: And in theory, that means that, as a mouse feels, smells, hears, touches, you can model it out as a string of ones and zeros.
- و در تئوری این بدان معناست که همان طور که یک موش احساس میکنه، بو میکشه، میشنوه، لمس میکنه، شما میتونید آن را بصورت داده های صفر و یک، الگوبرداری کنید.
EB: Yeah. We're hoping to use this as a way of testing what neural codes can drive certain behaviors and certain thoughts and certain feelings and use that to understand more about the brain.
- البته، بله، ما امیدواریم بتونیم از این روش به عنوان راهی برای آزمایش این پیدا کنیم که کدام کد نورونی باعث چه رفتارهای خاصی و افکار خاصی و احساسات خاصی میشوند، و از آن برای درک بیشتر مغز استفاده کنیم.
JE: Does that mean that someday you could download memories and maybe upload them?
- آیا این بدین معناست که یک روز ما میتونیم حافظه اشخاص را دانلود و یا حتی آپلود کنیم؟
EB: That's something we're starting to work on very hard. We're now working on trying to tile the brain with recording elements, too, so we can record information and then drive information back in -- sort of computing what the brain needs in order to augment its information processing.
- خوب این چیزیه که ما سخت روی آن مشغول کار هستیم. ما الان مشغول انجام کاری هستیم که در آن سعی میکنیم تا مغز را با یک سری عناصر ضبط کننده بپوشونیم. - تا بتونیم اطلاعات را ذخیره سازی و دوباره وارد مغز کنیم - یه جور مثل انجام محاسباتی که مغز احتیاج داره تا بتونیم به پردازش اطلاعات آن کمک کنیم.
JE: Well, that might change a couple things. Thank you.
- خوب، این باعث تغییراتی میشه. متشکرم. (- متشکرم.)
EB: Thank you.
(تشویق)
(Applause)