Think about your day for a second. You woke up, felt fresh air on your face as you walked out the door, encountered new colleagues and had great discussions and felt in awe when you found something new. But I bet there's something you didn't think about today, something so close to home, you probably don't think about it very often at all. And that's that all those sensations, feelings, decisions and actions are mediated by the computer in your head called your brain.
Piensen en su día por un segundo. Se despertaron, sintieron el aire fresco en la cara cuando salieron por la puerta se encontraron nuevos colegas y tuvieron grandiosas discusiones y se sintieron asombrados si descubrieron algo nuevo. Pero apuesto a que hay algo en lo que no pensaron hoy algo tan cercano a casa que ni siquiera piensan en ello muy a menudo. Y estas son todas las sensaciones, sentimientos, decisiones y acciones que son mediadas por la computadora de tu cabeza llamada cerebro.
Now, the brain may not look like much from the outside -- a couple pounds of pinkish-gray flesh, amorphous. But the last 100 years of neuroscience have allowed us to zoom in on the brain and to see the intricacy of what lies within. And they've told us that this brain is an incredibly complicated circuit made out of hundreds of billions of cells called neurons. Now, unlike a human-designed computer, where there's a fairly small number of different parts, and we know how they work because we humans designed them, the brain is made out of thousands of different kinds of cells, maybe tens of thousands. They come in different shapes; they're made out of different molecules; they project and connect to different brain regions. They also change in different ways in different disease states.
Ahora, el cerebro puede no parecer mucho desde fuera un kilogramo de carne de color gris rosáceo, amorfo, pero los ultimos cien años de neurociencia nos ha permitido adentrarnos en el cerebro y ver lo imbrincado de lo que yace dentro de él Y se nos ha dicho que este cerebro es un circuito increiblemente complicado compuesto de cientos de miles de millones de células llamadas neuronas. Ahora, a diferencia de una computadora diseñada por humanos donde hay un número bastante reducido de piezas diferentes sabemos cómo funcionan, porque las diseñamos nosotros, el cerebro está compuesto de miles de tipos diferentes de células, quizá decenas de miles. Son de diferentes formas; están compuestas por distintas moléculas; y ellas se proyectan y conectan hacia distintas regiones del cerebro. Y cambian de distintas maneras en diferentes estadíos de las enfermedades.
Let's make it concrete. There's a class of cells, a fairly small cell, an inhibitory cell, that quiets its neighbors. It's one of the cells that seems to be atrophied in disorders like schizophrenia. It's called the basket cell. And this cell is one of the thousands of kinds of cell that we're learning about. New ones are being discovered every day. As just a second example: these pyramidal cells, large cells, can span a significant fraction of the brain. They're excitatory. And these are some of the cells that might be overactive in disorders such as epilepsy. Every one of these cells is an incredible electrical device. They receive inputs from thousands of upstream partners and compute their own electrical outputs, which then, if they pass a certain threshold, will go to thousands of downstream partners. And this process, which takes just a millisecond or so, happens thousands of times a minute in every one of your 100 billion cells, as long as you live and think and feel.
Más concretamente. Hay una clase de células una célula muy pequeña, una célula inhibidora, que silencia a sus vecinas. Es una de las células que parece atrofiarse en trastornos como la esquizofrenia. Se llama la célula canasta; Y esta celula es una de los miles de tipos de células acerca de las cuales estamos aprendiendo. Se descubren nuevos tipos todos los días. Asi como... solo un segundo ejemplo: estas células piramidales, grandes células, pueden abarcar una parte importante del cerebro. Son excitadoras. Y estas son algunas de las células que podrían estar hiperactivas en trastornos como la epilepsia. Cada una de estas células es un dispositivo eléctrico increíble. Reciben señales de miles de compañeras de la parte superior y calculan sus propias respuestas eléctricas que luego, si pasan un determinado umbral, iran a parar a miles de compañeras de la parte inferior. Y este proceso que demora solo un milisegundo más o menos sucede miles de veces por minuto en cada una de tus 100 mil millones de células mientras vivas,
So how are we going to figure out what this circuit does?
y pienses y sientas.
Ideally, we could go through this circuit and turn these different kinds of cell on and off and see whether we could figure out which ones contribute to certain functions and which ones go wrong in certain pathologies. If we could activate cells, we could see what powers they can unleash, what they can initiate and sustain. If we could turn them off, then we could try and figure out what they're necessary for. And that's the story I'm going to tell you about today. And honestly, where we've gone through over the last 11 years, through an attempt to find ways of turning circuits and cells and parts and pathways of the brain on and off, both to understand the science and also to confront some of the issues that face us all as humans.
Asi que ¿Cómo vamos a dilucidar qué hace este circuito? Idealmente, podriamos ir atraves del circuito y encender y apagar los distintos tipos de células y ver si podemos dilucidar cuáles contribuyen a determinadas funciones y cuáles funcionan mal en ciertas patologías. Si pudiéramos activar células podríamos ver qué potencial pueden liberar, qué pueden iniciar y mantener. Si pudiéramos apagarlas entonces podríamos intentar y dilucidar para qué son necesarias. Y esa es una historia que les voy a contar hoy. Y, honestamente, por donde hemos pasado, en los últimos 11 años en pos de encontrar maneras de encender y apagar circuitos y células y rutas del cerebro tanto para entender la ciencia, como para confrontar algunos de los problemas que se nos enfrentan a todos nosotros como humanos.
Now, before I tell you about the technology, the bad news is that a significant fraction of us in this room, if we live long enough, will encounter, perhaps, a brain disorder. Already, a billion people have had some kind of brain disorder that incapacitates them. The numbers don't do it justice, though. These disorders -- schizophrenia, Alzheimer's, depression, addiction -- they not only steal away our time to live, they change who we are. They take our identity and change our emotions and change who we are as people.
Pero antes de hablarles acerca de la tecnología la mala noticia es que una fraccion significativa de nosotros en esta sala, si logramos vivir lo suficiente, vamos a sufrir, quizá, un trastorno cerebral. Ya mil millones de personas han tenido algún tipo de trastorno cerebral que las incapacita. Y, no obstante, estas cifras no le hacen justicia. Estos trastornos -la esquizofrenia, el Alzheimer, la depresión, la adicción- no sólo roban nuestro tiempo de vida, sino que cambian nuestro ser; nos quitan la identidad, cambian nuestras emociones y lo que nos constituye como personas.
Now, in the 20th century, there was some hope that was generated through the development of pharmaceuticals for treating brain disorders. And while many drugs have been developed that can alleviate symptoms of brain disorders, practically none of them can be considered to be cured. In part, that's because, if you think about it, we're bathing the brain in a chemical -- this elaborate circuit, made of thousands of different kinds of cell -- is being bathed in a substance. That's also why most of the drugs, not all, on the market can present some kind of serious side effect too.
Ahora bien, en el siglo XX se generó algo de esperanza mediante el desarrollo de fármacos para el tratamiento de trastornos cerebrales. Y si bien se desarrollaron muchas medicinas que pueden aliviar los síntomas de los trastornos cerebrales en la práctica ninguna puede considerarse curable. En parte porque estamos inundando el cerebro con químicos. Este circuito elaborado compuesto de miles de tipos diferentes de células está siendo bañando con una sustancia. Esa es la razón por la que gran parte de las medicinas del mercado, sino todas, puede presentar tambien algún tipo de efecto secundario.
Now some people have gotten some solace from electrical stimulators that are implanted in the brain, for Parkinson's disease or cochlear implants. These have indeed been able to bring some kind of remedy to people with certain kinds of disorders. But electricity also will go in all directions -- the path of least resistance -- which is where that phrase, in part, comes from, and will also affect normal circuits, as well as the abnormal ones you want to fix. So again, we're sent back to the idea of ultraprecise control: Could we dial in information precisely where we want it to go?
Ahora, algunas personas han recibido algún consuelo de estimuladores eléctricos que se implantan en el cerebro. Y para el mal de Parkinson, los implantes cocleares, éstos realmente han podido llevar algún tipo de remedio a personas con ciertos tipos de trastornos. Pero la electricidad también saldrá en todas direcciones por el camino de menor resistencia, que es, en parte, el origen de la frase. Y esto afectará tanto a los circuitos normales como a los anormales que queremos corregir. De nuevo, volvemos a la idea del control ultra-preciso. ¿Podemos direccionar la información hacia donde queremos que vaya?
So, when I started in neuroscience 11 years ago -- I had trained as an electrical engineer and a physicist -- the first thing I thought about was, if these neurons are electrical devices, all we need to do is to find some way of driving those electrical changes at a distance. If we could turn on the electricity in one cell but not its neighbors, that'd give us the tool to activate and shut down these different cells to figure out what they do and how they contribute to the networks in which they're embedded. It would also allow us to have the ultraprecise control we need to fix the circuit computations that have gone awry.
Cuando empecé con la neurociencia hace 11 años me había capacitado en ingeniería eléctrica y física y lo primero que pensé fue si estas neuronas son dispositivos eléctricos todo lo que hace falta es encontrar la manera de manejar estos cambios eléctricos a distancia. Si pudiéramos encender la electricidad de una célula, pero no la de sus vecinas, eso nos daría la herramienta que hace falta para activar y apagar las distintas células, para averiguar qué hacen y cómo contribuyen a las redes en las que están insertas. Y eso también nos permitiría contar con una herramienta de control ultra-precisa para corregir los cálculos del circuito que estuvieran mal.
Now, how are we going to do that? Well, there are many molecules that exist in nature which are able to convert light into electricity. You can think of them as little proteins that are like solar cells. If we install these molecules in neurons somehow, then these neurons would become electrically drivable with light, and their neighbors, which don't have this molecule, would not. There's one other magic trick you need to make this happen: the ability to get light into the brain. The brain doesn't feel pain. Taking advantage of all the effort that's gone into the internet, telecommunications, etc., you can put optical fibers connected to lasers to activate -- in animal models, for example, in preclinical studies -- these neurons and see what they do.
¿Cómo vamos a hacer eso? En la Naturaleza hay muchas moléculas capaces de convertir la luz en electricidad. Se las puede pensar como pequeñas proteínas que son como celdas solares. Si de algún modo podemos instalar estas moléculas en estas neuronas entonces estas neuronas podrían manipularse eléctricamente con la luz. Y sus vecinas, que no tienen la molécula, no. Hay otro pase de magia que hacer para que todo esto funcione y es la capacidad de meter luz en el cerebro. Y para lograrlo -el cerebro no siente dolor- se puede sacar provecho del esfuerzo invertido en Internet y comunicaciones, etc. -fibra óptica conectada a lásers que puede usarse para activar (por ejemplo, en modelos con animales, en estudios pre-clínicos) estas neuronas y ver qué hacen.
So how do we do this? Around 2004, in collaboration with Georg Nagel and Karl Deisseroth, this vision came to fruition. There's a certain alga that swims in the wild, and it needs to navigate towards light in order to photosynthesize optimally. And it senses light with a little eyespot, which works not unlike how our eye works. In its membrane, or its boundary, it contains little proteins that indeed can convert light into electricity. These molecules are called channelrhodopsins. And each of these proteins acts just like that solar cell that I told you about. When blue light hits it, it opens a little hole and allows charged particles to enter the eyespot; that allows this eyespot to have an electrical signal, just like a solar cell charging a battery.
¿Cómo lo hacemos? Alrededor de 2004, en colaboración con Gerhard Nagel y Karl Deisseroth esta visión se hizo realidad. Hay un alga determinada que nada en el mundo silvestre y tiene que navegar hacia la luz para hacer la fotosíntesis de manera óptima. Y detecta la luz con un pequeño ocelo que funciona no muy distinto que nuestros ojos. En su membrana, o su borde, contiene pequeñas proteínas que pueden convertir luz en electricidad. Estas moléculas se denominan canalrodopsinas. Y cada una de estas proteínas actúa como esa celda solar de la que les hablé. Ante la presencia de luz azul, abre un pequeño hoyo y permite el ingreso de partículas cargadas al ocelo. Eso le permite a este ocelo tener una señal eléctrica al igual que una celda solar que carga una batería.
So what we need to do is take these molecules and somehow install them in neurons. And because it's a protein, it's encoded for in the DNA of this organism. So all we've got to do is take that DNA, put it into a gene therapy vector, like a virus, and put it into neurons. And this was a very productive time in gene therapy, and lots of viruses were coming along, so this turned out to be fairly simple. Early in the morning one day in the summer of 2004, we gave it a try, and it worked on the first try. You take this DNA and put it into the neuron. The neuron uses its natural protein-making machinery to fabricate these little light-sensitive proteins and install them all over the cell, like putting solar panels on a roof. And the next thing you know, you have a neuron which can be activated with light. So this is very powerful.
Entonces lo que hay que hacer es tomar estas moléculas y de algún modo ponerlas en las neuronas. Y dado que es una proteína está codificada en el ADN de este organismo. Así que todo lo que hay que hacer es tomar ese ADN, colocarlo en un vector de terapia génica, como un virus, y ponerlo en las neuronas. Resultó ser un momento muy productivo de la terapia génica y empezaron a aparecer muchos virus. Así que fue algo muy simple de hacer. Y temprano por la mañana un día de verano de 2004 lo intentamos y funcionó al primer intento. Tomamos este ADN y lo colocamos en una neurona. La neurona usa su mecanismo natural de proteínas para fabricar estas pequeñas proteínas fotosensibles y las coloca en toda la célula; es como poner paneles solares en el techo. Y lo siguiente que uno sabe es que tiene una neurona que puede activarse con la luz. Por eso es muy poderoso.
One of the tricks you have to do is figure out how to deliver these genes to the cells you want and not all the other neighbors. And you can do that; you can tweak the viruses so they hit some cells and not others. And there's other genetic tricks you can play in order to get light-activated cells. This field has now come to be known as "optogenetics." And just as one example of the kind of thing you can do, you can take a complex network, use one of these viruses to deliver the gene just to one kind of cell in this dense network. And then when you shine light on the entire network, just that cell type will be activated.
Un truco que hay que saber hacer es darse cuenta cómo entregar estos genes a las células que uno quiere y no a todas sus otras vecinas. Y puede hacerse; se puede ajustar el virus para que impacte en algunas células y no en otras. Y hay otros trucos genéticos a los que recurrir para obtener células foto-activadas. Ese campo se ha dado en llamar optogenética. Y, a modo de ejemplo de las cosas que se pueden hacer, puede tomarse una red compleja y usar uno de estos virus para entregar el gen a un solo tipo de célula en esta densa red. Y luego cuando uno ilumine toda la red sólo se activará ese tipo de célula.
For example, let's consider that basket cell I told you about earlier, the one that's atrophied in schizophrenia and the one that is inhibitory. If we can deliver that gene to these cells -- they won't be altered by the expression of the gene, of course -- then flash blue light over the entire brain network, just these cells are going to be driven. And when the light turns off, these cells go back to normal; there don't seem to be adverse events. Not only can you study what these cells do, what their power is in computing in the brain, you can also use this to try to figure out if we could jazz up the activity of these cells if indeed, they're atrophied.
Por ejemplo, consideremos esa célula en cesta que les mencioné antes, la que se atrofia en la esquizofrenia y que es inhibitoria. Si podemos llevar ese gen a esas células -y no se verá alterada por la expresión de ese gen, por supuesto- y luego iluminamos de azul toda la red cerebral sólo serán dirigidas estas células. Y cuando se apague la luz estas células vuelven a la normalidad por lo que no parece haber aversión a eso. No solo puede usarse para estudiar el funcionamiento celular, su poder de cómputo dentro del cerebro, sino que puede usarse para tratar de averiguar... bueno, quizá podríamos avivar la actividad de estas células si realmente están atrofiadas.
I want to tell you some short stories about how we're using this both at the scientific clinical and preclinical levels. One of the questions that we've confronted is: What signals in the brain mediate the sensation of reward? Because if you could find those, those would be some of the signals that could drive learning; the brain will do more of what got that reward. These are also signals that go awry in disorders such as addiction. So if we could figure out what cells they are, we could maybe find new targets for which drugs can be designed or screened against or maybe places where electrodes could be put in for people who have severe disability. To do that, we came up with a very simple paradigm in collaboration with the Fiorillo group, where, if the animal goes to one side of this little box, it gets a pulse of light. And we'll make different cells in the brain sensitive to light. If these cells can mediate reward, the animal should go there more and more. And that's what happens.
Ahora quiero contarles un par de historias breves sobre el uso que hacemos de esto a nivel científico, clínico y pre-clínico. Una de las preguntas que hemos enfrentado es: ¿Cuáles son las señales involucradas en la sensación de recompensa? Porque si se las puede encontrar serían algunas de las señales que podrían guiar el aprendizaje. El cerebro va a hacer más de eso que obtuvo la recompensa. y también son señales que funcionan mal en trastornos como las adicciones. Así, si pudiéramos darnos cuenta qué células son quizá podríamos encontrar nuevos objetivos para el diseño y empleo de medicamentos o quizá lugares en los que podríamos colocar electrodos para personas con discapacidades muy severas. Para esto se nos ocurrió un paradigma muy simple en colaboración con el grupo Fiorella, en el que en un lado de esta pequeña caja si el animal va allí, recibe un pulso de luz para hacer foto-sensibles a distintas células del cerebro. Así, si estas células participan en la recompensa el animal debería ir allí cada vez más. Y eso es lo que sucede.
The animal goes to the right-hand side and pokes his nose there and gets a flash of blue light every time he does it. He'll do that hundreds of times. These are the dopamine neurons, in some of the pleasure centers in the brain. We've shown that a brief activation of these is enough to drive learning. Now we can generalize the idea. Instead of one point in the brain, we can devise devices that span the brain, that can deliver light into three-dimensional patterns -- arrays of optical fibers, each coupled to its own independent miniature light source. Then we can try to do things in vivo that have only been done to date in a dish, like high-throughput screening throughout the entire brain for the signals that can cause certain things to happen or that could be good clinical targets for treating brain disorders.
Este animal va a ir a la derecha a meter la nariz por ahí, y cada vez que lo hace recibe un destello de luz azul. Y hará lo mismo cientos y cientos de veces. Estas son las neuronas dopaminas que alguno habrá oído que forman parte de los centros de placer del cerebro. Nosotros hemos demostrado que una breve activación de éstas es suficiente para guiar el aprendizaje. Ahora podemos generalizar la idea. En vez de un punto del cerebro podemos diseñar dispositivos que abarquen el cerebro, que puedan llevar luz en patrones tridimensionales -matrices de fibra óptica, cada una con su propia mini-fuente lumínica independiente. Y luego podemos tratar de hacer cosas en vivo que hasta hoy se han hecho sólo en un plato como la visualización de alto rendimiento de todo el cerebro para las señales que pueden hacer que sucedan ciertas cosas. O podrían ser buenos objetivos clínicos para el tratamiento de trastornos cerebrales.
One story I want to tell you about is: How can we find targets for treating post-traumatic stress disorder, a form of uncontrolled anxiety and fear? One of the things that we did was to adopt a very classical model of fear. This goes back to the Pavlovian days. It's called Pavlovian fear conditioning, where a tone ends with a brief shock. The shock isn't painful, but it's a little annoying. And over time -- in this case, a mouse, which is a good animal model, commonly used in such experiments -- the animal learns to fear the tone. It will react by freezing, sort of like a deer in the headlights. Now the question is: What targets in the brain can we find that allow us to overcome this fear? So we play that tone again, after it's been associated with fear. But we activate different targets in the brain, using that optical fiber array I showed on the previous slide, in order to try and figure out which targets can cause the brain to overcome that memory of fear.
Y una historia que quiero contarles es cómo podemos encontrar objetivos para el tratamiento del trastorno de estrés post-traumático, una forma de ansiedad y miedo descontrolados. Y para esto adoptamos un modelo muy clásico del miedo. Se remonta a los días pavlovianos. Se denomina miedo condicionado pavloviano en el que un tono termina con una breve descarga. La descarga no duele pero molesta un poco. Y con el tiempo, en este caso un ratón, que es un buen modelo animal y se usa comúnmente en estos experimentos, el animal aprende a temerle al tono. El animal reaccionará paralizándose como un ciervo ante los faros. Ahora, la pregunta es: ¿Qué objetivos podemos encontrar en el cerebro que nos permitan superar ese temor? Para eso reproducimos ese tono nuevamente después que ha sido asociado con el miedo. Pero activamos objetivos en el cerebro, otros diferentes, usando esa matriz de fibra óptica que les dije en la diapositiva anterior para tratar de averiguar qué objetivos hacen que el cerebro supere esa memoria del miedo.
This brief video shows you one of these targets that we're working on now. This is an area in the prefrontal cortex, a region where we can use cognition to try to overcome aversive emotional states. The animal hears a tone. A flash of light occurs. There's no audio, but you see that the animal freezes -- the tone used to mean bad news. There's a little clock in the lower left-hand corner. You can see the animal is about two minutes into this. This next clip is just eight minutes later. And the same tone is going to play, and the light is going to flash again. OK, there it goes. Right ... now. And now you can see, just 10 minutes into the experiment, that we've equipped the brain, by photoactivating this area, to overcome the expression of this fear memory.
Este breve video muestra uno de estos objetivos en los que trabajamos ahora. Es un área de la corteza prefrontal, una región en la que se puede usar el conocimiento para superar estados emocionales de aversión. El animal va a oír un tono y se produce un destello luminoso. No hay audio pero pueden ver que el animal se paraliza. Este tono solía significar malas noticias. Y hay un pequeño reloj en la esquina inferior izquierda para que puedan ver que el animal queda así unos 2 minutos. Y ahora el siguiente video es de sólo 8 minutos después. Se va a reproducir el mismo tono y se va a disparar otra vez la luz. Bien, ahí va. Ahora mismo. Y ahora pueden ver, en sólo 10 minutos de experimento, que hemos equipado al cerebro foto-activando esta zona para superar la expresión de esta memoria del miedo.
Over the last couple years, we've gone back to the tree of life, because we wanted to find ways to turn circuits in the brain off. If we could do that, this could be extremely powerful. If you can delete cells for a few milliseconds or seconds, you can figure out what role they play in the circuits in which they're embedded. We surveyed organisms from all over the tree of life -- every kingdom of life but animals; we see slightly differently. We found molecules called halorhodopsins or archaerhodopsins, that respond to green and yellow light. And they do the opposite of the molecule I told you about before, with the blue light activator, channelrhodopsin.
Durante los últimos dos años hemos vuelto al árbol de la vida porque queríamos encontrar maneras de apagar los circuitos del cerebro. Si pudiéramos hacerlo sería algo muy poderoso. Si puedes eliminar células por unos milisegundos o segundos puedes darte cuenta del papel que desempeñan dentro de los circuitos en los que están insertas. Y ahora hemos investigado organismos de todo el árbol de la vida de cada reino de la vida salvo el animal, que vemos levemente diferente. Y hallamos todo tipo de moléculas, que se llaman halorodopsinas o arqueorodopsinas, que responden a la luz verde y amarilla. Y hacen lo opuesto de la molécula que les conté antes, la del activador de luz azul, la canalrodopsina.
Let's give an example of where we think this is going to go. Consider, for example, a condition like epilepsy, where the brain is overactive. Now, if drugs fail in epileptic treatment, one of the strategies is to remove part of the brain, but that's irreversible, and there could be side effects. What if we could just turn off that brain for the brief amount of time until the seizure dies away, and cause the brain to be restored to its initial state, like a dynamical system that's being coaxed down into a stable state? This animation tries to explain this concept where we made these cells sensitive to being turned off with light, and we beam light in, and just for the time it takes to shut down a seizure, we're hoping to be able to turn it off. We don't have data to show you on this front, but we're very excited about this.
Veamos un ejemplo de hacia dónde pensamos que va esto. Consideren, por ejemplo, una condición como la epilepsia en la que el cerebro es hiperactivo. Ahora si fallan los medicamentos en el tratamiento de epilepsia, una de las estrategias es eliminar parte del cerebro. Pero eso, obviamente, es irreversible y podría tener efectos secundarios. ¿Qué pasaría si pudiéramos apagar ese cerebro por un breve instante hasta que el ataque se disipe y hacer que el cerebro vuelva a su estado inicial? Algo así como engatusar a un sistema dinámico hacia un estado estable. Asi que esta animación solo trata de explicar este concepto: donde hicimos que estas células fotosensibles se apaguen con la luz, encendimos la luz, y solo durante el tiempo que tarda en terminar el ataque esperamos que se pueda apagar. No tenemos datos para mostrarles en este frente pero estamos muy entusiasmados con esto.
I want to close on one story, which we think is another possibility, which is that maybe these molecules, if you can do ultraprecise control, can be used in the brain itself to make a new kind of prosthetic, an optical prosthetic. I already told you that electrical stimulators are not uncommon. Seventy-five thousand people have Parkinson's deep-brain stimulators implanted, maybe 100,000 people have cochlear implants, which allow them to hear. Another thing -- you've got to get these genes into cells. A new hope in gene therapy has been developed, because viruses like the adeno-associated virus -- which probably most of us around this room have; it doesn't have any symptoms -- have been used in hundreds of patients to deliver genes into the brain or the body. And so far, there have not been serious adverse events associated with the virus.
Ahora yo quiero cerrar con una historia que creemos es otra posibilidad y es que estas moléculas, tal vez, si se puede lograr un control ultra-preciso, puedan usarse en el cerebro mismo para hacer un nuevo tipo de prótesis, una prótesis óptica. Ya les dije que los estimuladores eléctricos son ahora comunes. Hay 75 mil personas con implantes de estimuladores cerebrales para el Parkinson. Quizá 100 mil personas con implantes cocleares que les permiten oír. Otro tema es que hay que llevar estos genes a las células. Y ha surgido una nueva esperanza en terapia génica debido a un virus como el virus adeno-asociado que probablemente la mayoría de los presentes tiene y no presenta síntomas; se ha usado en cientos de pacientes para transportar genes al cerebro o al cuerpo. Y hasta ahora no ha habido efectos adversos graves asociados con el virus.
There's one last elephant in the room: the proteins themselves, which come from algae, bacteria and funguses and all over the tree of life. Most of us don't have funguses or algae in our brains, so what will our brain do if we put that in? Will the cells tolerate it? Will the immune system react? It's early -- these haven't been done in humans yet -- but we're working on a variety of studies to examine this. So far, we haven't seen overt reactions of any severity to these molecules or to the illumination of the brain with light. So it's early days, to be upfront, but we're excited about it.
Hay un último elefante en la habitación, las propias proteínas, procedentes de algas, bacterias y hongos, presentes en todo el árbol de la vida. Muchos de nosotros no tenemos hongos ni algas en el cerebro así que, ¿qué va a hacer el cerebro si le colocamos eso? ¿Las células lo van a tolerar? ¿Reaccionará el sistema inmunológico? Está en fase preliminar, todavía no se ha probado en humanos, pero estamos trabajando en varios estudios tratando de examinarlo. Y hasta el momento no hemos visto reacciones de alguna severidad a estas moléculas o a la iluminación del cerebro con luz. Para ser franco, estamos en una etapa preliminar pero estamos emocionados al respecto
I wanted to close with one story, which we think could potentially be a clinical application. Now, there are many forms of blindness where the photoreceptors -- light sensors in the back of our eye -- are gone. And the retina is a complex structure. Let's zoom in on it so we can see it in more detail. The photoreceptor cells are shown here at the top. The signals that are detected by the photoreceptors are transformed via various computations until finally, the layer of cells at the bottom, the ganglion cells, relay the information to the brain, where we see that as perception. In many forms of blindness, like retinitis pigmentosa or macular degeneration, the photoreceptor cells have atrophied or been destroyed. Now, how could you repair this? It's not even clear that a drug could cause this to be restored, since there's nothing for the drug to bind to. On the other hand, light can still get into the eye. The eye is still transparent and you can get light in. So what if we could take these channelrhodopsins and other molecules and install them on some of these other spared cells and convert them into little cameras? And because there are so many of these cells in the eye, potentially, they could be very high-resolution cameras.
Quiero terminar con una historia que creemos podría potencialmente ser una aplicación clínica. Ahora hay muchas formas de ceguera en la que los fotorreceptores, los sensores de luz que estan en el fondo del ojo, se han perdido Y la retina, por supuesto, es una estructura compleja. Ahora bien, ampliemos un poco para verlo con más detalle. Las células fotorreceptoras se muestras aquí arriba y las señales que son detectadas por los fotorreceptores son transformadas por varios cálculos hasta que al final esa capa de células de abajo, las células ganglionares, transmite la información al cerebro, donde vemos eso como percepción. En muchas formas de ceguera, como la a retinitis pigmentosa, o la degeneración macular, las células fotorreceptoras están atrofiadas o destruidas. Ahora ¿Cómo puedes reparar esto? Ni siquiera está claro que una medicina pueda hacer que esto se reestablezca porque no hay nada a donde se ligue el medicamento. Por otro lado, la luz aún puede entrar al ojo. El ojo todavía es todavía transparente y la luz puede entrar. Asi que ¿Que tal si pudiéramos solo tomar estas canalrodopsinas y otras moléculas e instalarlas en alguna de estas otras células libres y convertirlas en pequeñas cámaras? Y dado que hay muchas de estas células en el ojo podrían llegar a ser cámaras de muy alta definición.
This is some work that we're doing, led by one of our collaborators, Alan Horsager at USC, and being sought to be commercialized by a start-up company, Eos Neuroscience, which is funded by the NIH. What you see here is a mouse trying to solve a six-arm maze. There's a bit of water to motivate the mouse to move or he'll just sit there. The goal of this maze is to get out of the water and go to a little platform that's under the lit top port. Mice are smart, so this one solves the maze eventually, but he does a brute-force search. He's swimming down every avenue until he finally gets to the platform. He's not using vision to do it. These different mice are different mutations that recapitulate different kinds of blindness that affect humans. So we're being careful in trying to look at these different models so we come up with a generalized approach.
Asi que esto es algo eel trabajo que estamos realizando. Está siendo dirigido por uno de nuestros colaboradores, Alan Horsager en la USC, y se procura que sea comercializado por una empresa nueva, Eos Neuroscience, financiada por el NIH. Y aquí vemos un ratón tratando de salir del laberinto. Es un laberinto de 6 brazos. Y tiene un poco de agua para motivar al ratón a moverse, o se quedaría allí sentado. El objetivo del laberinto, por supuesto, es salir del agua e ir a una pequeña plataforma que está en el puerto superior iluminada. Ahora, los ratones son inteligentes, asi que este ratón al final sale del laberinto pero hace una búsqueda por fuerza bruta. Nada por todas las vías hasta que finalmente llega a la plataforma. Asi que no está usando la visión para lograrlo. Estos ratones son mutaciones diferentes que semejan distintos tipos de ceguera que afectan a los humanos. Por eso somos cuidadosos en tratar de observar los distintos modelos asi que llegamos a un enfoque generalizado.
So how can we solve this? We'll do exactly what we outlined in the previous slide. We'll take these blue light photo sensors and install them onto a layer of cells in the middle of the retina in the back of the eye and convert them into a camera -- just like installing solar cells all over those neurons to make them light-sensitive. Light is converted to electricity on them. So this mouse was blind a couple weeks before this experiment and received one dose of this photosensitive molecule on a virus. And now you can see, the animal can indeed avoid walls and go to this little platform and make cognitive use of its eyes again. And to point out the power of this: these animals can get to that platform just as fast as animals that have seen their entire lives. So this preclinical study, I think, bodes hope for the kinds of things we're hoping to do in the future.
Asi que ¿Cómo vamos a resolver esto? Vamos a hacer exactamente lo que esbozamos en la diapositiva anterior. Vamos a tomar estos fotosensores de luz azul y los vamos a instalar en una capa de células en el medio de la retina en la parte posterior del ojo para convertirlo en una cámara. Es como instalar celdas solares en esas neuronas para hacerlas sensibles a la luz. En ellos la luz se convierte en electricidad. Asi que este ratón era ciego un par de semanas antes de este experimento y recibió una dosis de esta molécula fotosensible en un virus. Ahora pueden ver, el animal puede de hecho evitar paredes e ir a esta pequeña plataforma y hacer un uso cognitivo de sus ojos nuevamente. Y para destacar el poder que tiene esto: estos animales son capaces de llegar a esa plataforma justo tan rápido como los animales que han visto toda la vida. Por eso creo que este estudio pre-clínico es un buen presagio para el tipo de cosas que esperamos hacer en el futuro.
We're also exploring new business models for this new field of neurotechnology. We're developing tools and sharing them freely with hundreds of groups all over the world for them to study and try to treat different disorders. Our hope is that by figuring out brain circuits at a level of abstraction that lets us repair them and engineer them, we can take some of these intractable disorders I mentioned earlier, practically none of which are cured, and in the 21st century, make them history.
Para terminar, quiero señalar que también estamos explorando nuevos modelos de negocio para este nuevo campo de la neurotecnología. Estamos desarrollando estas herramientas pero las compartimos en forma gratuita con cientos de grupos de todo el mundo de tal manera que la gente pueda estudiar y tratar diferentes trastornos. Y esperamos que al entender los circuitos cerebrales a un nivel de abstracción tal que nos permita repararlos y diseñarlos podamos tomar alguno de estos trastornos intratables que les mencioné antes, que prácticamente no tienen cura, y hacer que en el siglo XXI sean historia.
Thank you.
Gracias.
(Applause)
(Aplausos)
Juan Enriquez: So some of this stuff is a little dense.
Juan Enriquez: Algunas de las cosas son un poco densas.
(Laughter)
(Risas)
But the implications of being able to control seizures or epilepsy with light instead of drugs and being able to target those specifically is a first step. The second thing that I think I heard you say is you can now control the brain in two colors, like an on-off switch.
Pero las consecuencias de poder controlar las convulsiones o la epilepsia con luz en vez de medicamentos y poder identificar eso específicamente es un primer paso. Otra cosa que creo haber oído es que ahora tu puedes controlar el cerebro con dos colores. Como un interruptor encendido/apagado. Ed Boyden: Correcto.
Ed Boyden: That's right.
JE: Lo que hace de todo impulso que va al cerebro un código binario.
JE: Which makes every impulse going through the brain a binary code.
EB: Correcto, sí.
EB: Right. With blue light, we can drive information, and it's in the form of a one. And by turning things off, it's more or less a zero. Our hope is to eventually build brain coprocessors that work with the brain so we can augment functions in people with disabilities.
Con la luz azul podemos conducir la información, en forma de uno. Y atenuándola, sería como un cero. Así esperamos, al final, construir coprocesadores del cerebro que funcionen con éste para poder aumentar las funciones de las personas con discapacidad.
JE: And in theory, that means that, as a mouse feels, smells, hears, touches, you can model it out as a string of ones and zeros.
JE: Y, en teoría, eso significa que la forma en que el ratón siente, huele, oye, toca, tu puedes modelar eso como una cadena de unos y ceros.
EB: Yeah. We're hoping to use this as a way of testing what neural codes can drive certain behaviors and certain thoughts and certain feelings and use that to understand more about the brain.
EB: Sí, claro. Esperamos usar esto como una manera de probar qué códigos neurales guían determinados comportamientos, determinados pensamientos y sentimientos, y usar eso para entender más al cerebro.
JE: Does that mean that someday you could download memories and maybe upload them?
JE: ¿Significa eso que algún día se podrán descargar memorias y quizá cargar memorias?©
EB: That's something we're starting to work on very hard. We're now working on trying to tile the brain with recording elements, too, so we can record information and then drive information back in -- sort of computing what the brain needs in order to augment its information processing.
EB: Bueno, eso es algo en lo que estamos empezando a trabajar arduamente. Ahora estamos trabajando en un trabajo para revestir el cerebro con elementos que registren tambien. Así, podemos grabar información y luego recuperarla; es como calcular qué necesita el cerebro para aumentar su procesamiento de información.
JE: Well, that might change a couple things. Thank you.
JE: Bueno, eso podría cambiar un par de cosas. Gracias. (EB: Gracias).
EB: Thank you.
(Aplausos)
(Applause)