Denken Sie einen Moment über Ihren Tag nach. Sie sind aufgewacht, haben frische Luft im Gesicht gespürt, als Sie das Haus verließen, haben neue Kollegen getroffen und tolle Diskussionen geführt und ein Aha-Erlebnis gehabt, als Sie etwas neues gefunden haben. Aber ich wette, es gibt etwas, woran Sie heute nicht gedacht haben -- etwas so nah, dass Sie vermutlich überhaupt nicht oft daran denken. Und zwar dass all die Wahrnehmungen, Gefühle, Entscheidungen und Handlungen von dem Computer in Ihrem Kopf, dem Gehirn vermittelt werden.
Think about your day for a second. You woke up, felt fresh air on your face as you walked out the door, encountered new colleagues and had great discussions and felt in awe when you found something new. But I bet there's something you didn't think about today, something so close to home, you probably don't think about it very often at all. And that's that all those sensations, feelings, decisions and actions are mediated by the computer in your head called your brain.
Nun mag das Gehirn von außen vielleicht nicht viel hermachen -- a paar Pfund rosa-graues Fleisch formlos -- aber die letzten Jahrhunderte der Neurowissenschaften erlauben uns einen genaueren Blick auf das Gehirn und lassen uns seine Komplexität erkennen. Sie haben uns gesagt, dass dieses Gehirn ein unglaublich komplizierter Schaltkreis ist, bestehend aus hunderten Milliarden Zellen, genannt Neuronen. Im Gegensatz zu menschengemachten Computern bestehend nur aus wenigen verschiedenen Teilen -- wir wissen, wie sie funktionieren, weil wir Menschen sie gemacht haben -- besteht das Gehirn aus tausenden unterschiedlichen Zellen, vielleicht zehntausende. Sie haben unterschiedliche Formen, bestehen aus unterschiedlichen Molekülen; und sie ragen in verschiedene Hirnregionen und verbinden sie. Außerdem verändern sie sich unterschiedlich in verschiedenen Krankheitsstadien.
Now, the brain may not look like much from the outside -- a couple pounds of pinkish-gray flesh, amorphous. But the last 100 years of neuroscience have allowed us to zoom in on the brain and to see the intricacy of what lies within. And they've told us that this brain is an incredibly complicated circuit made out of hundreds of billions of cells called neurons. Now, unlike a human-designed computer, where there's a fairly small number of different parts, and we know how they work because we humans designed them, the brain is made out of thousands of different kinds of cells, maybe tens of thousands. They come in different shapes; they're made out of different molecules; they project and connect to different brain regions. They also change in different ways in different disease states.
Lassen Sie uns konkret werden. Es gibt eine Klasse Zellen, eine eher kleine Zelle, eine hemmende, die ihre Nachbarn beruhigt. Sie ist eine der Zellen, die bei Krankheiten wie Schizophrenie zu verkümmern scheinen. Sie wird Korbzelle genannt. Und diese Zelle ist eine der tausend verschiedenen Zellarten, von denen wir lernen. Neue Arten werden jeden Tag endeckt. Ein zweites Beispiel: Diese Pyramidenzellen, große Zellen, sie können weite Teile des Gehirns umfassen. Sie sind erregend. Und sie sind eine der Zellen, die bei Erkrankungen wie Epilepsie überaktiv sein können. Jede dieser Zellen ist ein unglaublicher elektrischer Apparat. Sie erhalten tausende Eingänge von vorgeschalteten Partnern und errechnen ihre eigenen elektrischen Ausgaben, welche dann, falls sie einen gewissen Schwellenwert überschreiten, an tausende nachgeschaltete Partner gehen. Und der ganze Prozess, der nur eine Millisekunde oder so dauert, passiert tausende male pro Minute in jeder Ihrer 100 Milliarden Zellen, so lange Sie leben, und denken und fühlen.
Let's make it concrete. There's a class of cells, a fairly small cell, an inhibitory cell, that quiets its neighbors. It's one of the cells that seems to be atrophied in disorders like schizophrenia. It's called the basket cell. And this cell is one of the thousands of kinds of cell that we're learning about. New ones are being discovered every day. As just a second example: these pyramidal cells, large cells, can span a significant fraction of the brain. They're excitatory. And these are some of the cells that might be overactive in disorders such as epilepsy. Every one of these cells is an incredible electrical device. They receive inputs from thousands of upstream partners and compute their own electrical outputs, which then, if they pass a certain threshold, will go to thousands of downstream partners. And this process, which takes just a millisecond or so, happens thousands of times a minute in every one of your 100 billion cells, as long as you live and think and feel. So how are we going to figure out what this circuit does?
Wie finden wir also heraus, was dieser Schaltkreis tut? Idealerweise können wir durch den Schaltkreis gehen und jede einzelne Zellart an- und ausschalten und sehen ob wir herausfinden konnten, welche zu bestimmten Funktionen beitragen und welche bei bestimmten Symptomen versagen. Wenn wir Zellen aktivieren könnten, dann könnten wir sehen, welche Kräfte sie entfesseln können, was sie auslösen und erhalten können. Wenn wir sie ausschalten könnten, dann könnten wir versuchen herauszufinden, wofür sie gut sind. Und das ist die Geschichte, die ich heute erzählen werde. Und ehrlich gesagt, was wir in den letzten 11 Jahren durchgemacht haben, bei dem Versuch herauszufinden wie man Schaltkreise und Zellen und Teile und Pfade des Gehirns an- und ausschalten kann, um einerseits die Theorie zu verstehen und andererseits einige der Probleme zu begegnen, die uns als alle als Menschen betrifft.
Ideally, we could go through this circuit and turn these different kinds of cell on and off and see whether we could figure out which ones contribute to certain functions and which ones go wrong in certain pathologies. If we could activate cells, we could see what powers they can unleash, what they can initiate and sustain. If we could turn them off, then we could try and figure out what they're necessary for. And that's the story I'm going to tell you about today. And honestly, where we've gone through over the last 11 years, through an attempt to find ways of turning circuits and cells and parts and pathways of the brain on and off, both to understand the science and also to confront some of the issues that face us all as humans.
Bevor ich anfange, über die Technologie zu reden, die schlechte Nachricht ist, dass ein großer Teil von uns in diesem Raum, falls wir lang genug leben, wahrscheinlich an einer Hirnkrankheit leiden werden. Heute hatte bereits eine Milliarde Menschen irgendeine Art Hirnkrankheit die sie einschränkt. Die Zahlen sind aber nicht alles. Diese Krankheiten -- Schizophrenie, Alzheimer, Depressionen, Abhängigkeit -- sie stehlen nicht nur unsere Lebenszeit, sie verändern auch, wer wir sind; sie nehmen unsere Identität und verändern unsere Gefühle -- und verändern, wer wir sind als Menschen. Im 20. Jahrhundert gab es einige Hoffnung durch die Entwicklung der Pharmazeutika um Hirnkrankheiten zu behandeln. Und während viele Medikamente entwickelt wurden die Symptome der Hirnkrankheiten lindern können, kann praktisch keine von ihnen als geheilt gelten. Das liegt teilweise daran, dass wir das Gehirn in Chemikalien baden. Dieser ausgefeilte Schaltkreis bestehend aus tausenden unterschiedlichen Zellen wird in einer Substanz gebadet. Daher haben die meisten Medikamente, nicht alle, auf dem Markt einige schwere Nebenwirkungen.
Now, before I tell you about the technology, the bad news is that a significant fraction of us in this room, if we live long enough, will encounter, perhaps, a brain disorder. Already, a billion people have had some kind of brain disorder that incapacitates them. The numbers don't do it justice, though. These disorders -- schizophrenia, Alzheimer's, depression, addiction -- they not only steal away our time to live, they change who we are. They take our identity and change our emotions and change who we are as people. Now, in the 20th century, there was some hope that was generated through the development of pharmaceuticals for treating brain disorders. And while many drugs have been developed that can alleviate symptoms of brain disorders, practically none of them can be considered to be cured. In part, that's because, if you think about it, we're bathing the brain in a chemical -- this elaborate circuit, made of thousands of different kinds of cell -- is being bathed in a substance. That's also why most of the drugs, not all, on the market can present some kind of serious side effect too.
Einige Leute haben Trost in elektrischen Stimulatoren gefunden, die ins Gehirn implantiert werden. Und für die Parkinson-Krankheit, Cochleaimplantate, die waren tatsächlich in der Lage einige Besserung für Leute mit bestimmten Krankheiten zu bringen. Aber Elektrizität breitet sich auch in jede Richtung aus -- den Weg des geringsten Widerstandes. woher diese Redewendung teilweise kommt. Es wird die gesunden Schaltkreise genauso beeinflussen, wie die kranken, die Sie reparieren wollen. Also sind wir wieder bei der Idee der hoch präzisen Kontrolle. Können wir Informationen genau an die Stelle bringen, die wir wollen?
Now some people have gotten some solace from electrical stimulators that are implanted in the brain, for Parkinson's disease or cochlear implants. These have indeed been able to bring some kind of remedy to people with certain kinds of disorders. But electricity also will go in all directions -- the path of least resistance -- which is where that phrase, in part, comes from, and will also affect normal circuits, as well as the abnormal ones you want to fix. So again, we're sent back to the idea of ultraprecise control: Could we dial in information precisely where we want it to go?
Als ich vor 11 Jahren mit Neurowissenschaften begonnen habe, war ich ausgebildeter Elektrotechniker und Physiker, und das erste, worüber ich nachdachte war, wenn diese Neuronen elektrische Apparate sind, dann müssen wir nur einen Weg finden diese elektrischen Veränderung aus der Entfernung zu steuern. Wenn wir den Strom in einer einzelnen Zelle anschalten könnten, nicht aber den ihrer Nachbarn, das gäbe uns die Werkzeuge, die wir brauchen, um die einzelnen Zellen an- und auszuschalten, herauszufinden was sie tun und wie sie zu dem Netzwerk beitragen zu dem sie gehören. Außerdem würde es uns die hoch präzise Kontrolle erlauben, die wir brauchen um die Schaltkreisberechnungen zu reparieren die falsch laufen. Nun, wie machen wir das? Es gibt viele Moleküle in der Natur, die fähig sind Licht in Strom umzuwandeln. Sie können sie sich wie kleine Proteine vorstellen, die wie Solarzellen sind. Wenn wir diese Moleküle irgendwie in den Neuronen platzieren können dann würden die Neuronen durch Licht steuerbar. Und ihre Nachbarn, die dieses Molekül nicht haben, wären es nicht. Es gibt einen weiteren Zaubertrick, den Sie brauchen um das Wirklichkeit werden zu lassen, und das ist die Fähigkeit, Licht ins Gehirn zu bringen. Und um das zu tun -- das Gehirn empfindet keinen Schmerz -- können Sie -- den ganzen Aufwand, der um Internet Kommunikation und so weiter betrieben wird ausnutzend -- Glasfasern verbunden mit Lasern die Sie nutzen können um Zellen zu aktivieren, in Tiermodellen zum Beispiel in vorklinischen Studien, um zu sehen, was sie machen.
So, when I started in neuroscience 11 years ago -- I had trained as an electrical engineer and a physicist -- the first thing I thought about was, if these neurons are electrical devices, all we need to do is to find some way of driving those electrical changes at a distance. If we could turn on the electricity in one cell but not its neighbors, that'd give us the tool to activate and shut down these different cells to figure out what they do and how they contribute to the networks in which they're embedded. It would also allow us to have the ultraprecise control we need to fix the circuit computations that have gone awry. Now, how are we going to do that? Well, there are many molecules that exist in nature which are able to convert light into electricity. You can think of them as little proteins that are like solar cells. If we install these molecules in neurons somehow, then these neurons would become electrically drivable with light, and their neighbors, which don't have this molecule, would not. There's one other magic trick you need to make this happen: the ability to get light into the brain. The brain doesn't feel pain. Taking advantage of all the effort that's gone into the internet, telecommunications, etc., you can put optical fibers connected to lasers to activate -- in animal models, for example, in preclinical studies -- these neurons and see what they do.
Wie machen wir das? Zirka 2004, in Zusammenarbeit mit Gerhard Nagel und Karl Deisseroth, wurde diese Vision Wirklichkeit. Es gibt eine gewisse Alge, die in der Wildnis schwimmt, und Richtung Licht navigieren muss um optimal Photosynthese betreiben zu können. Sie nimmt Licht mit einem kleinen Augenfleck auf, der ähnlich wie unser Auge arbeitet. In ihrer Haut, oder ihrem Rand, hat es kleine Proteine die tatsächlich Licht in Strom umwandeln können. Diese Moleküle werden Kanalrhodopsine genannt. Und jedes dieser Proteine verhält sich genau wie die Solarzelle, über die ich gesprochen habe. Wenn es von blauem Licht getroffen wird, öffnet es ein kleines Loch und lässt geladene Teilchen in den Augenfleck. Das ermöglicht dem Augenfleck ein elektrisches Signal genau wie eine Solarzelle eine Batterie aufladen würde.
So how do we do this? Around 2004, in collaboration with Georg Nagel and Karl Deisseroth, this vision came to fruition. There's a certain alga that swims in the wild, and it needs to navigate towards light in order to photosynthesize optimally. And it senses light with a little eyespot, which works not unlike how our eye works. In its membrane, or its boundary, it contains little proteins that indeed can convert light into electricity. These molecules are called channelrhodopsins. And each of these proteins acts just like that solar cell that I told you about. When blue light hits it, it opens a little hole and allows charged particles to enter the eyespot; that allows this eyespot to have an electrical signal, just like a solar cell charging a battery.
Was wir als machen müssen ist diese Moleküle nehmen und sie irgendwie in die Neuronen installieren. Und weil es ein Protein ist ist es in der DNS des Organismus gespeichert. Also müssen wir nur die DNS nehmen, sie in einen Gentherapie Vektor zu packen, wie einen Virus, und dann in die Neuronen bringen. Es hat sich herausgestellt, dass das eine gute Zeit für Gentherapie war, und viele Viren zu Verfügung standen. Es war sogar ziemlich leicht zu machen. Und eines Morgens im Sommer 2004 haben wir es versucht und es hat beim ersten Mal geklappt. Man nimmt die DNS und packt sie in ein Neuron. Das Neuron benutzt seine natürliche Proteinproduktion um die kleinen lichtempfindlichen Proteine herzustellen und sie dann über die gesamte Zelle zu verteilen als würde man Solarzellen auf ein Dach packen. Und bevor Sie sich versehen, haben Sie Neuronen, die man mit Licht anschalten kann. Das funktioniert also sehr gut.
So what we need to do is take these molecules and somehow install them in neurons. And because it's a protein, it's encoded for in the DNA of this organism. So all we've got to do is take that DNA, put it into a gene therapy vector, like a virus, and put it into neurons. And this was a very productive time in gene therapy, and lots of viruses were coming along, so this turned out to be fairly simple. Early in the morning one day in the summer of 2004, we gave it a try, and it worked on the first try. You take this DNA and put it into the neuron. The neuron uses its natural protein-making machinery to fabricate these little light-sensitive proteins and install them all over the cell, like putting solar panels on a roof. And the next thing you know, you have a neuron which can be activated with light. So this is very powerful.
Eines der Probleme, die man lösen muss ist der Transport dieser Gene zu den Zellen, die man will und nicht zu all den Nachbarn. Und man kann es machen; man kann den Virus so justieren, dass er nur einige bestimmte Zellen trifft. Es gibt einen anderen genetischen Trick, den man ausnutzen kann um Zellen zu bekommen, die man mit Licht einschalten kann. Dieses Feld ist heute als Optogenetik bekannt. Ich gebe Ihnen ein weiteres Beispiel, was man damit machen kann. Man kann ein komplexes Netzwerk nehmen, eines der Viren nutzen um das Gen zu genau einer Art Zelle in diesem dichten Netzwerk zu bringen. Wenn man das das gesamte Netzwerk mit Licht anstrahlt, dann wird nur dieser eine Zelltyp aktiviert.
One of the tricks you have to do is figure out how to deliver these genes to the cells you want and not all the other neighbors. And you can do that; you can tweak the viruses so they hit some cells and not others. And there's other genetic tricks you can play in order to get light-activated cells. This field has now come to be known as "optogenetics." And just as one example of the kind of thing you can do, you can take a complex network, use one of these viruses to deliver the gene just to one kind of cell in this dense network. And then when you shine light on the entire network, just that cell type will be activated.
Nehmen wir zum Beispiel die Korbzellen, über die ich früher gesprochen habe -- die bei Schizophrenie verkümmert sind und die hemmend wirken. Wenn wir das Gen zu diesen Zellen bringen -- und sie sich nicht durch die Ausprägung des Gens verändern -- und dann blaues Licht auf das gesamte Gehirnnetzwerk leuchten, dann werden nur diese Zellen beeinflusst. Und wenn das Licht ausgeschaltet ist, dann verhalten sie sich völlig normal. sie scheinen dem also nicht abgeneigt zu sein. Man kann damit nicht nur herausfinden, was diese Zellen tun, welche Leistung sie bei den Berechnungen des Gehirns bringen, man kann außerdem versuchen herauszufinden -- vielleicht können die Aktivität dieser Zellen etwas aufmöbeln, falls sie tatsächlich verkümmert sind.
For example, let's consider that basket cell I told you about earlier, the one that's atrophied in schizophrenia and the one that is inhibitory. If we can deliver that gene to these cells -- they won't be altered by the expression of the gene, of course -- then flash blue light over the entire brain network, just these cells are going to be driven. And when the light turns off, these cells go back to normal; there don't seem to be adverse events. Not only can you study what these cells do, what their power is in computing in the brain, you can also use this to try to figure out if we could jazz up the activity of these cells if indeed, they're atrophied.
Nun möchte ich Ihnen ein paar kurze Geschichten darüber erzählen wie wir das ausnutzen. sowohl wissenschaftlich, klinisch als auch vorklinisch. Einer der Fragen, an der wir arbeiten ist, welche Signale im Gehirn vermitteln das Gefühl von Belohnung? Wenn wir die finden würden, die könnten einige der Signale sein, die das Lernen steuern. Das Gehirn macht das häufiger, was belohnt wird. Und außerdem sind diese Signale bei Krankheiten wie Sucht fehlerhaft. Wenn wir also herausfinden, welche Zellen sie sind, könnten wir vielleicht neue Ziele finden für die Medikamente entwickelt oder vor ihnen abgeschirmt werden, oder vielleicht Orte, an denen man Elektroden anbringen könnte bei Menschen, die sehr ernste Behinderungen haben. Um das zu tun, haben wir ein sehr einfaches Musterbeispiel zusammen mit der Fiorella Gruppe entwickelt, Wenn das Tier auf einer Seite der Box geht, dann gibt es einen kleinen Lichtimpuls um verschiedene Zellen im Gehirn lichtempfindlich zu machen. Falls diese Zellen Belohnungen vermitteln, dann sollte das Tier immer häufiger dort hingehen. Und das ist passiert.
I want to tell you some short stories about how we're using this both at the scientific clinical and preclinical levels. One of the questions that we've confronted is: What signals in the brain mediate the sensation of reward? Because if you could find those, those would be some of the signals that could drive learning; the brain will do more of what got that reward. These are also signals that go awry in disorders such as addiction. So if we could figure out what cells they are, we could maybe find new targets for which drugs can be designed or screened against or maybe places where electrodes could be put in for people who have severe disability. To do that, we came up with a very simple paradigm in collaboration with the Fiorillo group, where, if the animal goes to one side of this little box, it gets a pulse of light. And we'll make different cells in the brain sensitive to light. If these cells can mediate reward, the animal should go there more and more. And that's what happens.
Das Tier geht auf die rechte Seite und stöbert mit seiner Nase herum, und bekommt jedes mal einen blauen Lichtblitz, wenn es das tut. Das passiert hunderte male. Das sind die Dopamin-Neuronen, von denen einige von Ihnen vielleicht gehört haben, in den Lustzentren des Gehirns. Wir haben gezeigt, dass bereits eine kurze Aktivierung dieser Zellen reicht, um das Lernen anzutreiben. Die Idee kann verallgemeinert werden. Anstatt nur einen Punkt zu aktivieren, können wir Geräte entwickeln, die das ganze Gehirn umspannen und das Licht in dreidimensionalen Mustern ausstrahlen kann -- Anordnungen optischer Fasern, jeweils angeschlossen an die eigene unabhängige Miniaturlichtquelle. Und wir können Dinge am lebenden Organismus ausprobieren die bis jetzt nur in der Petrischale gemacht wurden -- wie Hochdurchsatz-Screening über das gesamte Gehirn um Signale zu finden, die bestimme Dinge verursachen. Oder sie könnten gute klinische Ziele sein um Hirnkrankheiten zu behandeln.
The animal goes to the right-hand side and pokes his nose there and gets a flash of blue light every time he does it. He'll do that hundreds of times. These are the dopamine neurons, in some of the pleasure centers in the brain. We've shown that a brief activation of these is enough to drive learning. Now we can generalize the idea. Instead of one point in the brain, we can devise devices that span the brain, that can deliver light into three-dimensional patterns -- arrays of optical fibers, each coupled to its own independent miniature light source. Then we can try to do things in vivo that have only been done to date in a dish, like high-throughput screening throughout the entire brain for the signals that can cause certain things to happen or that could be good clinical targets for treating brain disorders.
Eine andere Geschichte, die ich Ihnen erzählen möchte, handelt von der Suche nach Zielen für die Behandlung von posttraumatischem Stress -- eine Form unkontrollierter Angst und Sorge. Unter anderem haben wir ein klassisches Angstmodell adaptiert, was bis in die Pavlovsche Zeit zurückgeht. Es nennt sich Pavlovsche Angstkonditionierung -- hierbei endet ein Ton mit einem kurzem Schock. Der Schock tut nicht weh, er ist nur ein bisschen unangenehm. Und nach einiger Zeit -- in diesem Fall eine Maus, die ein gutes und in solchen Experimenten häufig verwendetes Tiermodell ist -- bekommt das Tier Angst vor dem Ton. Das Tier wird durch Starre reagieren, ähnlich wie ein Reh im Autoscheinwerfer. Die Frage ist jetzt, welche Ziele wir im Gehirn finden können, die uns erlauben, die Angst zu überwinden. Also spielen wir den Ton noch einmal nachdem er mit der Angst assoziiert wurde. Aber wir aktivieren jedes mal verschiedene Ziele im Gehirn durch die optischen Fasern, die ich Ihnen auf früheren Folien gezeigt habe, um herauszufinden, welche Ziele das Gehirn veranlassen können, die Erinnerung an die Angst zu überwinden.
One story I want to tell you about is: How can we find targets for treating post-traumatic stress disorder, a form of uncontrolled anxiety and fear? One of the things that we did was to adopt a very classical model of fear. This goes back to the Pavlovian days. It's called Pavlovian fear conditioning, where a tone ends with a brief shock. The shock isn't painful, but it's a little annoying. And over time -- in this case, a mouse, which is a good animal model, commonly used in such experiments -- the animal learns to fear the tone. It will react by freezing, sort of like a deer in the headlights. Now the question is: What targets in the brain can we find that allow us to overcome this fear? So we play that tone again, after it's been associated with fear. But we activate different targets in the brain, using that optical fiber array I showed on the previous slide, in order to try and figure out which targets can cause the brain to overcome that memory of fear.
Und dieses kurze Video zeigt Ihnen eines der Ziele an denen wir gerade arbeiten. Das ist ein Gebiet im präfrontalen Cortex, eine Region, wo wir Wahrnehmung nutzen können, um die Aversion zu überwinden. Und das Tier hört einen Ton -- und ein Lichtblitz erscheint dort. Es gibt kein Audio dazu, aber Sie können sehen, dass das Tier erstarrt. Dieser Ton hieß schlechte Neuigkeiten. Dort ist eine kleine Uhr in der unteren linken Ecke, man sieht, das Tier bleibt ungefähr 2 Minuten so. Und nun das nächste Video, nur 8 Minuten später. Der gleiche Ton wird gespielt, und das Licht wird wieder erscheinen. Und es geht los. Jetzt. Nun kann man sehen, nach nur 10 Minuten im Experiment, dass wir es dem Gehirn durch Lichtaktivierung dieses Gebietes ermöglicht haben den Ausdruck von Angst aus seiner Erinnerung zu überwinden.
This brief video shows you one of these targets that we're working on now. This is an area in the prefrontal cortex, a region where we can use cognition to try to overcome aversive emotional states. The animal hears a tone. A flash of light occurs. There's no audio, but you see that the animal freezes -- the tone used to mean bad news. There's a little clock in the lower left-hand corner. You can see the animal is about two minutes into this. This next clip is just eight minutes later. And the same tone is going to play, and the light is going to flash again. OK, there it goes. Right ... now. And now you can see, just 10 minutes into the experiment, that we've equipped the brain, by photoactivating this area, to overcome the expression of this fear memory.
In den letzten paar Jahren sind wir zurück zum Baum des Lebens gegangen, weil wir Wege finden wollten, die Schaltkreise im Gehirn auszuschalten. Wenn wir das könnten, wäre es extrem mächtig. Wenn man Zellen nur für ein paar Millisekunden oder Sekunden löschen kann, kann man herausfinden, welche Rolle sie im Schaltkreis spielen, in den sie eingebettet sind. Heute haben wir Organismen vom gesamten Baum des Lebens analysiert -- jedes Reich außer das der Tiere, was wir etwas anders betrachten. Wir haben jede Menge verschiedene Moleküle gefunden, Bakteriorhodopsine oder Archaerhodopsine, die auf grünes und gelbes Licht reagieren. Und sie machen das Gegenteil von den Molekülen, von denen ich vorher erzählt habe, mit dem Blaulicht-Aktivierer Kanalrhodopsin.
Over the last couple years, we've gone back to the tree of life, because we wanted to find ways to turn circuits in the brain off. If we could do that, this could be extremely powerful. If you can delete cells for a few milliseconds or seconds, you can figure out what role they play in the circuits in which they're embedded. We surveyed organisms from all over the tree of life -- every kingdom of life but animals; we see slightly differently. We found molecules called halorhodopsins or archaerhodopsins, that respond to green and yellow light. And they do the opposite of the molecule I told you about before, with the blue light activator, channelrhodopsin.
Lassen Sie mich ein Beispiel bringen, wo wir glauben, dass es so funktionieren wird. Stellen Sie sich zum Beispiel einen Zustand wie Epilepsie vor, wo das Gehirn übererregbar ist. Falls Medikamente bei der Behandlung nicht anschlagen, ist die Entfernung von Teilen des Gehirns eine mögliche Strategie. Das ist natürlich irreversible und es kann Nebenwirkungen haben. Was wäre, wenn wir stattdessen das Gehirn für einen kurzen Moment ausschalten könnten, bis der Anfall vorbei ist, und das Gehirn dazu bringen, wieder in seinen Ausgangszustand zurückzukehren -- ungefähr wie ein dynamisches System, was in seinen Ausgangszustand versetzt wird. Diese Animation versucht dieses Konzept zu erklären in dem wir diese Zellen abschaltbar durch Licht gemacht haben, und dann Licht hineingestrahlt haben, und dann hoffentlich die Zellen solange deaktiviert haben, wie ein Anfall dauert. Wir haben dazu noch keine Daten, aber wir sind wirklich begeistert davon.
Let's give an example of where we think this is going to go. Consider, for example, a condition like epilepsy, where the brain is overactive. Now, if drugs fail in epileptic treatment, one of the strategies is to remove part of the brain, but that's irreversible, and there could be side effects. What if we could just turn off that brain for the brief amount of time until the seizure dies away, and cause the brain to be restored to its initial state, like a dynamical system that's being coaxed down into a stable state? This animation tries to explain this concept where we made these cells sensitive to being turned off with light, and we beam light in, and just for the time it takes to shut down a seizure, we're hoping to be able to turn it off. We don't have data to show you on this front, but we're very excited about this.
Ich möchte mit anderen Möglichkeit enden, an die wir gedacht haben -- und zwar dass man diese Moleküle vielleicht, durch ultra-präzise Kontrolle, im Gehirn selbst nutzen könnte um eine neue Art Prothese, eine optische Prothese herzustellen. Ich habe bereits gesagt, dass elektrische Stimulatoren nicht selten sind. 75.000 Menschen haben Pakinson's Tiefenhirnstimulatoren implantiert. Vielleicht 100.000 Menschen haben Cochleaimplantate, die Ihnen das Hören ermöglichen. Ein anderes Problem ist, die Gene in die entsprechenden Zellen zu bekommen. Hoffnung geben da neu entwickelte Gentherapien, weil Viren wie das Adeno-assoziierte Virus, den wahrscheinlich die meisten von uns hier in diesem Raum haben, und der keinerlei Symptome zeigt, was dazu genutzt wurde, hunderten von Patienten Gene ins Gehirn oder den Körper zu bringen. So weit hat es noch keine ernsten unerwünschten Ereignisse assoziiert mit dem Virus gegeben.
I want to close on one story, which we think is another possibility, which is that maybe these molecules, if you can do ultraprecise control, can be used in the brain itself to make a new kind of prosthetic, an optical prosthetic. I already told you that electrical stimulators are not uncommon. Seventy-five thousand people have Parkinson's deep-brain stimulators implanted, maybe 100,000 people have cochlear implants, which allow them to hear. Another thing -- you've got to get these genes into cells. A new hope in gene therapy has been developed, because viruses like the adeno-associated virus -- which probably most of us around this room have; it doesn't have any symptoms -- have been used in hundreds of patients to deliver genes into the brain or the body. And so far, there have not been serious adverse events associated with the virus.
Es gibt noch einen letzten Elefanten im Raum, die Proteine selbst, die von Algen, Bakterien und Pilzen kommen, und von überall im Baum des Lebens. Die meisten von uns haben keine Pilze oder Algen im Gehirn, was wird unser Gehirn also tun, wenn wir dort welche hin tun? Werden die Zellen es tolerieren? Wird das Immunsystem reagieren? In diesem Frühstadium -- nichts davon wurde bis jetzt am Menschen getestet -- aber wir arbeiten an einer Vielzahl von Studien um das auszuprobieren und zu testen. Bis jetzt gab es weder offene Reaktionen jeglicher Art gegen die Moleküle oder gegen die Beleuchtung des Gehirns. Um ehrlich zu sein, es ist wirklich ein Frühstadium, aber wir sind begeistert davon.
There's one last elephant in the room: the proteins themselves, which come from algae, bacteria and funguses and all over the tree of life. Most of us don't have funguses or algae in our brains, so what will our brain do if we put that in? Will the cells tolerate it? Will the immune system react? It's early -- these haven't been done in humans yet -- but we're working on a variety of studies to examine this. So far, we haven't seen overt reactions of any severity to these molecules or to the illumination of the brain with light. So it's early days, to be upfront, but we're excited about it.
Ich möchte mit einer Geschichte enden von der wir glauben, es könnte vielleicht klinische Anwendung finden. Es gibt viele Formen von Blindheit, wo die Photorezeptoren, unsere Lichtsensoren, das Schwarze in unseren Augen, verloren sind. Und die Netzhaut ist natürlich eine komplexe Struktur. Hier sieht man es sehr detailliert. Die Photorezeptorzellen sind hier ganz oben, und die Signale, die von diesen Zellen aufgenommen werden werden durch verschiedenste Berechnungen umgeformt, bis schließlich die unterste Schicht Zellen, die Ganglien, die Informationen zum Gehirn weiterleiten, wo wir das schließlich wahrnehmen. Bei vielen Formen von Blindheit, wie Retinitis pigmentosa, oder der Makuladegeneration, wo die Photorezeptoren verkümmert sind oder zerstört wurden. Wie kann man das reparieren? Es ist nicht einmal sicher, ob ein Medikament das heilen könnte, weil es nichts gibt, woran man das Medikament binden kann. Andererseits gelangt Licht immer noch ins Auge. Das Auge ist immer noch transparent und Licht gelangt hinein. Was wäre also, wenn wir einfach diese Kanalrhodopsine und andere Moleküle nehmen könnten und sie auf einige der übrigen Zellen installieren könnten und sie dadurch in kleine Kameras verwandeln. Und weil es so viele dieser Zellen im Auge gibt, könnte das, eventuell, eine sehr hoch-aufgelöste Kamera sein.
I wanted to close with one story, which we think could potentially be a clinical application. Now, there are many forms of blindness where the photoreceptors -- light sensors in the back of our eye -- are gone. And the retina is a complex structure. Let's zoom in on it so we can see it in more detail. The photoreceptor cells are shown here at the top. The signals that are detected by the photoreceptors are transformed via various computations until finally, the layer of cells at the bottom, the ganglion cells, relay the information to the brain, where we see that as perception. In many forms of blindness, like retinitis pigmentosa or macular degeneration, the photoreceptor cells have atrophied or been destroyed. Now, how could you repair this? It's not even clear that a drug could cause this to be restored, since there's nothing for the drug to bind to. On the other hand, light can still get into the eye. The eye is still transparent and you can get light in. So what if we could take these channelrhodopsins and other molecules and install them on some of these other spared cells and convert them into little cameras? And because there are so many of these cells in the eye, potentially, they could be very high-resolution cameras.
Das ist ein Ausschnitt von dem, was wir gerade machen. Es wird von einem unserer Mitarbeiter, Alan Horsager von der USC geleitet und was das Start-up Eos Neuroscience kommerzialisieren möchte, finanziert vom NIH. Was Sie hier sehen, ist eine Maus, die versucht, einem Labyrinth zu entkommen. Das Labyrinth hat sechs Arme und es ist etwas Wasser darin, damit die Maus sich bewegt und nicht einfach still sitzen bleibt. Das Ziel des Labyrinths ist natürlich das Wasser zu verlassen und zu der kleinen Plattform zu gelangen die unter dem oberen Öffnung liegt. Die Maus ist schlau, sie wird das Labyrinth irgendwann lösen, aber sie macht eine Brute-Force-Suche. Sie schwimmt jede Straße runter, bis sie schließlich die Plattform erreicht. Offenbar nutzt sie nicht ihre Sehkraft. Diese unterschiedlichen Mäuse sind verschiedene Mutationen und zeigen die verschiedenen Arten der Blindheit, die Menschen haben können. Wir versuchen also vorsichtig diese verschiedenen Modelle zu studieren damit wir einen allgemeinen Ansatz finden.
This is some work that we're doing, led by one of our collaborators, Alan Horsager at USC, and being sought to be commercialized by a start-up company, Eos Neuroscience, which is funded by the NIH. What you see here is a mouse trying to solve a six-arm maze. There's a bit of water to motivate the mouse to move or he'll just sit there. The goal of this maze is to get out of the water and go to a little platform that's under the lit top port. Mice are smart, so this one solves the maze eventually, but he does a brute-force search. He's swimming down every avenue until he finally gets to the platform. He's not using vision to do it. These different mice are different mutations that recapitulate different kinds of blindness that affect humans. So we're being careful in trying to look at these different models so we come up with a generalized approach.
Wie können wir das tun? Wir machen genau das, was in der letzten Folie beschrieben wurde. Wir nehmen diese Photosensoren für blaues Licht und installieren sie auf einer Zellschicht in der Mitte der Netzhaut auf dem hinteren Teil des Auges und verwandeln es in eine Kamera. Als würde man Solarzellen auf den Neuronen verteilen um sie lichtempfindlich zu machen. Licht wird auf ihnen dann in Strom umgewandelt. Diese Maus ein paar Wochen vor dem Experiment geblendet und erhielt eine Dosis der lichtempfindlichen Moleküle in einem Virus. Nun kann man sehen, dass das Tier tatsächlich die Wände meidet und zu der kleinen Plattform geht und seine Augen wieder nutzen kann. Um die Bedeutsamkeit hervorzuheben: diese Tiere erreichen die Plattform genauso schnell wie Tiere, die ihr ganzes Leben lang sehen konnten. Ich denke, diese vorklinische Studie lässt auf die Dinge hoffen, die wir in Zukunft machen wollen.
So how can we solve this? We'll do exactly what we outlined in the previous slide. We'll take these blue light photo sensors and install them onto a layer of cells in the middle of the retina in the back of the eye and convert them into a camera -- just like installing solar cells all over those neurons to make them light-sensitive. Light is converted to electricity on them. So this mouse was blind a couple weeks before this experiment and received one dose of this photosensitive molecule on a virus. And now you can see, the animal can indeed avoid walls and go to this little platform and make cognitive use of its eyes again. And to point out the power of this: these animals can get to that platform just as fast as animals that have seen their entire lives. So this preclinical study, I think, bodes hope for the kinds of things we're hoping to do in the future.
Um zu schließen, möchte ich darauf hinweisen, dass wir auch neue Geschäftsmodelle für dieses neue Feld der Neurotechnologie prüfen. Wir entwickeln diese Werkzeuge, aber wir teilen sie kostenlos mit hunderten von Gruppen aus der ganzen Welt, damit andere das studieren können und verschiedene Krankheiten behandeln können. Unsere Hoffnung ist, dass wir durch das Verstehen von Gehirnschaltkreisen auf einer abstrakten Stufe diese reparieren und manipulieren können, und wir einige der hartnäckigen Krankheiten, von denen ich früher gesprochen habe, von denen praktisch keine geheilt werden kann, im 21. Jahrhundert Vergangenheit werden lassen können.
We're also exploring new business models for this new field of neurotechnology. We're developing tools and sharing them freely with hundreds of groups all over the world for them to study and try to treat different disorders. Our hope is that by figuring out brain circuits at a level of abstraction that lets us repair them and engineer them, we can take some of these intractable disorders I mentioned earlier, practically none of which are cured, and in the 21st century, make them history.
Danke sehr.
Thank you.
(Applaus)
(Applause)
Juan Enriquez: Das war mir jetzt ein bisschen viel. (Lachen) Aber die Implikationen der Möglichkeit Anfälle oder Epilepsie durch Licht anstatt durch Medikamente zu behandeln und die Möglichkeit, diese direkt anzusprechen ist ein erster Schritt. Die zweite Sache, ich die Sie glaube ich gesagt haben, ist, dass Sie inzwischen das Gehirn mit zwei Farben kontrollieren können, wie ein An/Aus-Schalter.
Juan Enriquez: So some of this stuff is a little dense. (Laughter) But the implications of being able to control seizures or epilepsy with light instead of drugs and being able to target those specifically is a first step. The second thing that I think I heard you say is you can now control the brain in two colors,
Ed Boyden: Das stimmt.
like an on-off switch.
JE: Was jeden einzelnen Impuls, der durch das Gehirn geht, zu einem binären Code macht.
Ed Boyden: That's right.
EB: Richtig. Mit blauem Licht können wir Informationen lenken, es ist eine eins. Und durch Ausschalten ist es mehr oder weniger eine null. Wir hoffen, dass wir letztendlich einen Gehirn-Koprozessor bauen können, der mit dem Gehirn zusammenarbeitet, so dass wir die Fähigkeiten von Leuten mit Behinderungen erweitern können.
JE: Which makes every impulse going through the brain a binary code. EB: Right. With blue light, we can drive information, and it's in the form of a one. And by turning things off, it's more or less a zero. Our hope is to eventually build brain coprocessors that work with the brain so we can augment functions in people with disabilities.
JE: Und in der Theorie heißt dass, dass während eine Maus fühlt, riecht, hört und berührt, Sie das als eine Reihe von Nullen und Einsen auslesen können.
JE: And in theory, that means that, as a mouse feels, smells, hears, touches, you can model it out as a string of ones and zeros.
Ja, klar. Wir hoffen, dass wir auf diese Art und Weise testen können, welche neuralen Codes bestimmte Verhalten steuern und bestimmte Gedanken und bestimmte Gefühle, und das nutzen können, um das Gehirn besser zu verstehen.
EB: Yeah. We're hoping to use this as a way of testing what neural codes can drive certain behaviors and certain thoughts and certain feelings and use that to understand more about the brain.
JE: Heißt das, dass man eines Tages Erinnerungen herunterladen und vielleicht sogar hochladen kann?
JE: Does that mean that someday you could download memories and maybe upload them?
EB: Wir haben angefangen, daran zu arbeiten. Im Moment arbeiten wir an etwas wo wir versuchen, auch Aufnahmegeräte am Gehirn anzubringen. Dadurch können wir Informationen aufnehmen und dann wieder Informationen hinein senden -- mehr oder weniger berechnen, was Gehirn braucht um seine Informationsverarbeitung zu verbessern.
EB: That's something we're starting to work on very hard. We're now working on trying to tile the brain with recording elements, too, so we can record information and then drive information back in -- sort of computing what the brain needs in order to augment its information processing.
JE: Nun, dass könnte einiges verändern. Vielen Dank. (EB: Danke sehr.)
JE: Well, that might change a couple things. Thank you.
(Applaus)
EB: Thank you.