Penseu en el vostre dia per un moment. Us heu llevat, heu sentit l'aire a la cara mentre sortíeu de casa, heu trobat companys de feina i heu tingut converses interessants amb ells i us heu meravellat quan heu descobert quelcom nou. Però segur que hi ha una cosa en la qual no hi heu pensat; una cosa molt propera a vosaltres en la qual probablement no hi penseu gaire sovint. I és que totes les sensacions, sentiments, decisions i accions estan controlades per l'ordinador que tenim al cap i que anomenem cervell.
Think about your day for a second. You woke up, felt fresh air on your face as you walked out the door, encountered new colleagues and had great discussions and felt in awe when you found something new. But I bet there's something you didn't think about today, something so close to home, you probably don't think about it very often at all. And that's that all those sensations, feelings, decisions and actions are mediated by the computer in your head called your brain.
Potser creieu que el cervell no és gaire cosa des de fora: una mica menys d'un quilogram de carn grissenca, amorfa, però els últims cent anys de neurociència ens han permés d'apropar-nos-hi i d'observar la complexitat del seu interior. I hem descobert que el cervell és un circuit increiblement complicat compost de bilions de cèl·lules anomenades neurones. A diferència d'un ordinador dissenyat per una persona, en el qual hi ha un número força reduït de parts diferents (i que sabem com funciona perquè hem sigut nosaltres, les persones, qui l'hem dissenyat), el cervell està format per milers de tipus de cèl·lules diferents, potser desenes de milers. Tenen formes diferents, estan compostes de molècules diverses i projecten i es connecten a diferents regions del cervell. I, a més, canvien de forma diferent segons l'estadi de l'enfermetat.
Now, the brain may not look like much from the outside -- a couple pounds of pinkish-gray flesh, amorphous. But the last 100 years of neuroscience have allowed us to zoom in on the brain and to see the intricacy of what lies within. And they've told us that this brain is an incredibly complicated circuit made out of hundreds of billions of cells called neurons. Now, unlike a human-designed computer, where there's a fairly small number of different parts, and we know how they work because we humans designed them, the brain is made out of thousands of different kinds of cells, maybe tens of thousands. They come in different shapes; they're made out of different molecules; they project and connect to different brain regions. They also change in different ways in different disease states.
Posem-ne un exemple. Hi ha un tipus de cèl·lula, una cèl·lula força petita, inhibidora, que calma les veïnes. És un tipus de cèl·lula que sembla estar atrofiada en trastorns com l'esquizofrènia. Són les anomenades cèl·lules en cistella. Aquesta cèl·lula és un dels milers tipus de cèl·lules sobre les quals estem aprenent coses. Cada dia se'n descobreixen de noves. Un altre exemple: aquestes cèl·lules piramidals i grans, poden ocupar una porció força important del cervell. Són excitatòries. I algunes d'aquestes cèl·lules poden ser hiperactives en trastorns com l'epil·lèpsia. Cadascuna d'aquestes cèl·lules és un increïble aparell elèctric. Reben senyals provinents de milers d'altres neurones i calculen la seva pròpia resposta elèctrica que, si supera un llindar determinat, arribarà a milers de neurones. Aquest procés es fa en més o menys una mil·lèssima de segon i es repeteix milers de vegades cada minut en cadascuna del bilió de cèl·lules del nostre cos mentre vivim, pensem i sentim.
Let's make it concrete. There's a class of cells, a fairly small cell, an inhibitory cell, that quiets its neighbors. It's one of the cells that seems to be atrophied in disorders like schizophrenia. It's called the basket cell. And this cell is one of the thousands of kinds of cell that we're learning about. New ones are being discovered every day. As just a second example: these pyramidal cells, large cells, can span a significant fraction of the brain. They're excitatory. And these are some of the cells that might be overactive in disorders such as epilepsy. Every one of these cells is an incredible electrical device. They receive inputs from thousands of upstream partners and compute their own electrical outputs, which then, if they pass a certain threshold, will go to thousands of downstream partners. And this process, which takes just a millisecond or so, happens thousands of times a minute in every one of your 100 billion cells, as long as you live and think and feel. So how are we going to figure out what this circuit does?
Com podem esbrinar el que fa aquest circuit? En un món perfecte, recorreríem el circuit i connectaríem i desconnectaríem els diferents tipus de cèl·lules per provar d'esbrinar quines participen en determinades funcions i quines no funcionen en determinades malalties. Si poguéssim activar les neurones, que poden iniciar i mantenir. Si poguéssim desconnectar-les, podríem provar d'esbrinar per a què són necessàries. Aquesta és la història que us explicaré avui. En els últims onze anys, hem passat per molts estadis per tal d'intentar trobar maneres d'activar i desactivar circuits, neurones, parts i rutes del cervell, tant per entendre la ciència com per fer front a alguns dels problemes inherents a tots els homes.
Ideally, we could go through this circuit and turn these different kinds of cell on and off and see whether we could figure out which ones contribute to certain functions and which ones go wrong in certain pathologies. If we could activate cells, we could see what powers they can unleash, what they can initiate and sustain. If we could turn them off, then we could try and figure out what they're necessary for. And that's the story I'm going to tell you about today. And honestly, where we've gone through over the last 11 years, through an attempt to find ways of turning circuits and cells and parts and pathways of the brain on and off, both to understand the science and also to confront some of the issues that face us all as humans.
Abans de parlar sobre la tecnologia, una mala notícia: una part important del que som avui en aquesta sala és probable que pateixi, si vivim prou temps, un trastorn cerebral. Deu mil milions de persones ja han patit algun tipus de trastorn cerebral que els ha deixat incapacitats. I els números no fan justícia. Aquests trastorns (esquizofrènia, Alzheimer, depressió, addicció) no només ens treuen temps de vida, també canvien el que som; ens treuen la identitat i canvien les nostres emocions; i canvien qui som. Al s.XX, hi va haver una certa esperança a causa del desenvolupament de les farmacèutiques pel que fa al tractament de trastorns cerebrals. S'han desenvolupat molts medicaments que poden alleujar els símptomes d'aquests trastorns, però pràcticament no s'ha arribat a guarir cap d'ells. En part, es deu a que estem inundant el cervell amb substàncies químiques. A aquest complicat circuit compost per milers de tipus diferents de cèl·lules se l'està banyant en una substància. També és la raó per la qual, la majoria dels medicaments, sinó tots, poden tenir algun tipus d'efecte secundari greu.
Now, before I tell you about the technology, the bad news is that a significant fraction of us in this room, if we live long enough, will encounter, perhaps, a brain disorder. Already, a billion people have had some kind of brain disorder that incapacitates them. The numbers don't do it justice, though. These disorders -- schizophrenia, Alzheimer's, depression, addiction -- they not only steal away our time to live, they change who we are. They take our identity and change our emotions and change who we are as people. Now, in the 20th century, there was some hope that was generated through the development of pharmaceuticals for treating brain disorders. And while many drugs have been developed that can alleviate symptoms of brain disorders, practically none of them can be considered to be cured. In part, that's because, if you think about it, we're bathing the brain in a chemical -- this elaborate circuit, made of thousands of different kinds of cell -- is being bathed in a substance. That's also why most of the drugs, not all, on the market can present some kind of serious side effect too.
Hi ha gent que troba consol en estimuladors elèctrics que els implanten al cervell. Pel que fa al Parkinson, els implants coclears s'han convertit en una mena de remei per a persones amb determinats tipus de trastorns. Però l'electricitat anirà en totes direccions: seguint el camí de la mínima resistència, que és d'on ve, en part, aquesta expressió. I tindrà efecte sobre els circuits normals, a més de sobre els anormals que volem arreglar. Tornem, doncs, a la idea del control extremadament precís. Podem fer que la informació arribi precisament allà on volem que hi vagi?
Now some people have gotten some solace from electrical stimulators that are implanted in the brain, for Parkinson's disease or cochlear implants. These have indeed been able to bring some kind of remedy to people with certain kinds of disorders. But electricity also will go in all directions -- the path of least resistance -- which is where that phrase, in part, comes from, and will also affect normal circuits, as well as the abnormal ones you want to fix. So again, we're sent back to the idea of ultraprecise control: Could we dial in information precisely where we want it to go?
Quan vaig començar a treballar en el camp de la neurociència ha 11 anys, era enginyer elèctric i físic i el primer que vaig pensar va ser: si aquestes neurones són aparells elèctrics, l'únic que hem d'aconseguir és trobar la manera de dirigir aquests canvis elèctrics des de lluny. Si puguéssim activar l'electricitat d'una neurona però no la de les neurones veïnes, aconseguiríem l'eina per activar i desactivar les diferents cèl·lules, i es descobriria el que fan i com contribueixen a les xarxes de les quals formen part. També ens permetria tenir el control extremadament precís que necessitem per tal d'arreglar els càlculs dels circuits que estan malament. I com ho aconseguirem, això? Bé, doncs hi ha unes molècules que existeixen a la natura que són capaces de convertir la llum en electricitat. Són una mena de petites proteïnes, com cèl·lules solars. Si d'alguna manera instal·lem aquestes molècules en les neurones, aleshores aquestes es podrien dirigir elèctricament amb la llum. Però no les seves veïnes, que no tindrien aquesta molècula. Hi ha un altre truc de màgia que fa possible que això passi de debó i és la capacitat d'introduir llum al cervell. I per fer-ho (el cervell no sent dolor) se'n pot treure profit de tot l'esforç invertit en Internet, en les comunicacion, etc. i connectar fibres òptiques a làsers per tal d'activar, en models animals i en estudis pre-clínics, aquestes neurones i veure què fan.
So, when I started in neuroscience 11 years ago -- I had trained as an electrical engineer and a physicist -- the first thing I thought about was, if these neurons are electrical devices, all we need to do is to find some way of driving those electrical changes at a distance. If we could turn on the electricity in one cell but not its neighbors, that'd give us the tool to activate and shut down these different cells to figure out what they do and how they contribute to the networks in which they're embedded. It would also allow us to have the ultraprecise control we need to fix the circuit computations that have gone awry. Now, how are we going to do that? Well, there are many molecules that exist in nature which are able to convert light into electricity. You can think of them as little proteins that are like solar cells. If we install these molecules in neurons somehow, then these neurons would become electrically drivable with light, and their neighbors, which don't have this molecule, would not. There's one other magic trick you need to make this happen: the ability to get light into the brain. The brain doesn't feel pain. Taking advantage of all the effort that's gone into the internet, telecommunications, etc., you can put optical fibers connected to lasers to activate -- in animal models, for example, in preclinical studies -- these neurons and see what they do.
I com ho fem, això? Cap a l'any 2004, amb la col·laboració de Gerhard Nagel i Karl Deisseroth, aquesta idea es va fer realitat. Hi ha una alga que neda en el món salvatge i que neda cap a la llum per tal de fer la fotosíntesi de manera òptima. L'alga detecta la llum per mitjà d'una mena d'ull que funciona més o menys com el nostre ull. A la membrana, té petites proteïnes que realment poden convertir la llum en electricitat. Aquestes molècules s'anomenen canalrodopsines. Cadascuna d'aquestes proteïnes actua com una de les cèl·lules solars de les d'abans. Quan li arriba la llum blava, s'obre un petit forat que permet que partícules carregades entrin per aquesta mena d'ull. Això fa que aquest ull tingui una senyal elèctrica com si fos una cèl·lula solar carregant la bateria.
So how do we do this? Around 2004, in collaboration with Georg Nagel and Karl Deisseroth, this vision came to fruition. There's a certain alga that swims in the wild, and it needs to navigate towards light in order to photosynthesize optimally. And it senses light with a little eyespot, which works not unlike how our eye works. In its membrane, or its boundary, it contains little proteins that indeed can convert light into electricity. These molecules are called channelrhodopsins. And each of these proteins acts just like that solar cell that I told you about. When blue light hits it, it opens a little hole and allows charged particles to enter the eyespot; that allows this eyespot to have an electrical signal, just like a solar cell charging a battery.
El que hem de fer, doncs, és agafar aquestes molècules i aconseguir instal·lar-les en les neurones. I com que és una proteïna, està codificada a l'ADN d'aquest organisme. El que hem de fer és agafar aquest ADN, posar-lo en un vector de terapia gènica, com si fos un virus, i introduir-lo a les neurones. Resulta que era un moment molt productiu en el camp de la terapia gènetica i apareixien molts virus. I va resultar ser una cosa ben senzilla. A l'estiu del 2004, un matí ho vam provar i va funcionar a la primera. S'agafa l'ADN i es posa a la neurona. La neurona fa servir la seva maquinària natural de proteïnes per fabricar petites proteines sensibles a la llum i les instal·la per tota la cèl·lula, com si s'instal·lessin panels solars a la teulada. I tot seguit tenim una neurona que pot ser activada amb llum. Això és molt poderós.
So what we need to do is take these molecules and somehow install them in neurons. And because it's a protein, it's encoded for in the DNA of this organism. So all we've got to do is take that DNA, put it into a gene therapy vector, like a virus, and put it into neurons. And this was a very productive time in gene therapy, and lots of viruses were coming along, so this turned out to be fairly simple. Early in the morning one day in the summer of 2004, we gave it a try, and it worked on the first try. You take this DNA and put it into the neuron. The neuron uses its natural protein-making machinery to fabricate these little light-sensitive proteins and install them all over the cell, like putting solar panels on a roof. And the next thing you know, you have a neuron which can be activated with light. So this is very powerful.
Una de les coses que s'ha de fer és descobrir com proporcionar els gens a unes neurones determinades i no a les veïnes. I es pot fer: es pot ajustar el virus per a que impactin sobre unes neurones i no unes altres. Hi ha més trucs que es poden fer per tal d'obtenir unes neurones que s'activin per mitjà de la llum. A aquest camp se'l coneix amb el nom d'optogenètica. Un exemple del tipus de coses que podem fer: podem agafar una xarxa complexa i fer servir un dels virus per entregar el gen a només un tipus de cèl·lula dins d'aquesta densa xarxa. I quan inundem de llum la xarxa sencera, només aquella cèl·lula s'activarà.
One of the tricks you have to do is figure out how to deliver these genes to the cells you want and not all the other neighbors. And you can do that; you can tweak the viruses so they hit some cells and not others. And there's other genetic tricks you can play in order to get light-activated cells. This field has now come to be known as "optogenetics." And just as one example of the kind of thing you can do, you can take a complex network, use one of these viruses to deliver the gene just to one kind of cell in this dense network. And then when you shine light on the entire network, just that cell type will be activated.
Prenem com a exemple la cèl·lula en cistella de la qual us en parlava abans, aquella que està atrofiada en l'esquizofrènia i que és inhibidora. Si podem entregar el gen a aquestes cèl·lules que no patiran cap modificació a causa l'expressió del gen, és clar, i aleshores il·luminar amb llum blava tota la xarxa cerebral, veuríem només que s'activen aquestes cèl·lules. I quan s'apagués la llum, aquestes neurones tornarien a la normalitat, així que no sembla que hi hagi cap mena d'aversió. No només ho podem fer servir per estudiar el funcionament de les neurones, o com són d'importants en el còmput cerebral; també podem fer-ho servir per provar d'estimular l'activitat d'aquestes neurones, si és que efectivament estan atrofiades.
For example, let's consider that basket cell I told you about earlier, the one that's atrophied in schizophrenia and the one that is inhibitory. If we can deliver that gene to these cells -- they won't be altered by the expression of the gene, of course -- then flash blue light over the entire brain network, just these cells are going to be driven. And when the light turns off, these cells go back to normal; there don't seem to be adverse events. Not only can you study what these cells do, what their power is in computing in the brain, you can also use this to try to figure out if we could jazz up the activity of these cells if indeed, they're atrophied.
M'agradaria explicar-vos un parell d'històries curtes en relació a l'ús que li estem donant tant en l'ámbit clínic com pre-clínic. Una de les qüestions a les quals ens hem afrontat és la següent: quins són els senyals involucrats en la sensació de recompensa? Si fóssim capaços de trobar-los, podrien ser alguns dels senyals que dirigeixen l'aprenentage. El cervell farà molt més del que sigui que va obtenir la recompensa. A més, aquests senyals són els que no funcionen bé en trastorns com l'addicció. Doncs bé, si poguéssim esbrinar quines cèl·lules són, potser podríem trobar nous objectius pels quals es podrien dissenyar i invesitgar medicamets o potser llocs on es podrien posar els electrodes en gent que pateix discapacitats molt greus. Per tal de fer-ho, se'ns va ocórrer un paradigme molt simple amb la col·laboració del grup Fiorella. En un cantó d'aquesta petita capsa, si un animal hi va, aleshores rep un impuls lluminós per tal de fer que certes neurones siguin sensibles a la llum. Si aquestes cèl·lules participen en la recompensa, l'animal hi anirà allà una vegada i una altra. I és això el que passa.
I want to tell you some short stories about how we're using this both at the scientific clinical and preclinical levels. One of the questions that we've confronted is: What signals in the brain mediate the sensation of reward? Because if you could find those, those would be some of the signals that could drive learning; the brain will do more of what got that reward. These are also signals that go awry in disorders such as addiction. So if we could figure out what cells they are, we could maybe find new targets for which drugs can be designed or screened against or maybe places where electrodes could be put in for people who have severe disability. To do that, we came up with a very simple paradigm in collaboration with the Fiorillo group, where, if the animal goes to one side of this little box, it gets a pulse of light. And we'll make different cells in the brain sensitive to light. If these cells can mediate reward, the animal should go there more and more. And that's what happens.
Aquest animal hi anirà al cantó dret i hi ficarà el nas i rebrà una llampada cada vegada que ho faci. I ho repetirà centenars de vegada. Aquestes són les neurones dopamines de les quals alguns haureu sentit a dir que formen part dels centres de plaer del cervell. Hem vist que una petita activació és suficient per dirigir l'aprenentatge. És hora de generalitzar aquesta idea. En comptes d'un punt del cervell, podem dissenyar dispositius que abarquin el cervell, podem fer arribar la llum en patrons tridimensionals, matrius de fibres òptiques, cadascuna emparellada a la seva font lluminosa independent en miniatura. Aleshores podem provar de fer en viu coses que només s'han fet en un plat, com l'exploració d'alt rendiment de tot el cervell per tal de trobar senyals que causin certs esdeveniments. O podrien ser bons objectius clínics per tractar trastorns cerebrals.
The animal goes to the right-hand side and pokes his nose there and gets a flash of blue light every time he does it. He'll do that hundreds of times. These are the dopamine neurons, in some of the pleasure centers in the brain. We've shown that a brief activation of these is enough to drive learning. Now we can generalize the idea. Instead of one point in the brain, we can devise devices that span the brain, that can deliver light into three-dimensional patterns -- arrays of optical fibers, each coupled to its own independent miniature light source. Then we can try to do things in vivo that have only been done to date in a dish, like high-throughput screening throughout the entire brain for the signals that can cause certain things to happen or that could be good clinical targets for treating brain disorders.
Una de les històries que us vull explicar és sobre com trobem objectius per tractar l'estrés post-traumàtic, una forma de por i angoixa incontrolades. Una de les coses que vam fer va ser adoptar un model molt clàssic de la por. Es remunta a l'època pavloviana. S'anomena condicionament pavlovià de la por, en el qual un to acaba amb una petita descàrrega. La descàrrega no fa mal, però molesta una mica. Amb el temps, en aquest cas, un ratolí, (que és un bon model d'animal que es fa servir en aquests experiments) aprèn a tenir por al to. La reacció de l'animal serà la d'aturar-se completament, com si estigués paral·litzat. La qüestió és: quins objectius del cervell podem trobar per tal de superar aquesta por? El que fem és tocar el to un altre cop després que s'hagi associat a la por. Però activem uns objectius diferents en el cervell fent servir la matriu de fibres òptiques de què us he parlat per tal de provar d'esbrinar quins objectius poden fer que el cervell superi la memòria de la por.
One story I want to tell you about is: How can we find targets for treating post-traumatic stress disorder, a form of uncontrolled anxiety and fear? One of the things that we did was to adopt a very classical model of fear. This goes back to the Pavlovian days. It's called Pavlovian fear conditioning, where a tone ends with a brief shock. The shock isn't painful, but it's a little annoying. And over time -- in this case, a mouse, which is a good animal model, commonly used in such experiments -- the animal learns to fear the tone. It will react by freezing, sort of like a deer in the headlights. Now the question is: What targets in the brain can we find that allow us to overcome this fear? So we play that tone again, after it's been associated with fear. But we activate different targets in the brain, using that optical fiber array I showed on the previous slide, in order to try and figure out which targets can cause the brain to overcome that memory of fear.
Aquest petit vídeo mostra un dels objectius sobre els que estem treballant. Aquest és una àrea del còrtex prefrontal, una regió en la qual podem fer servir la cognició per mirar de superar estats emocionals aversius. L'animal sentirà el to... i hi ha hagut una llampada de llum. El vídeo no té audio, però podem veure com l'animal queda paral·litzat. El to significava quelcom dolent, abans. Hi ha un petit rellotge a la part inferior esquerra en el que podeu veure que l'animal ha estat així durant dos minuts. El següent fragment és de vuit minuts després. Es sentirà el mateix to i es veurà la llum una altra vegada. Molt bé. Ara. Podeu comprovar que 10 minuts després d'haver iniciat l'experiment, hem equipat el cervell activant l'àrea mitjançant la llum per tal de superar l'expressió de la memòria de la por.
This brief video shows you one of these targets that we're working on now. This is an area in the prefrontal cortex, a region where we can use cognition to try to overcome aversive emotional states. The animal hears a tone. A flash of light occurs. There's no audio, but you see that the animal freezes -- the tone used to mean bad news. There's a little clock in the lower left-hand corner. You can see the animal is about two minutes into this. This next clip is just eight minutes later. And the same tone is going to play, and the light is going to flash again. OK, there it goes. Right ... now. And now you can see, just 10 minutes into the experiment, that we've equipped the brain, by photoactivating this area, to overcome the expression of this fear memory.
Durant l'últim parell d'anys, hem tornat a l'arbre de la vida perquè volíem descobrir formes de desconnectar circuits del cervell. Aconseguir fer això seria molt important. Si poguéssim eliminar neurones tan sols durant unes mil·lèsimes de segon o uns segons, podríem veure quin paper desenvolupen en els circuits dels quals formen part. Ja hem investigat organismes de tot l'arbre de la vida, tots els regnes excepte l'animal, que veiem lleugerament diferent. I hem descobert tot tipus de molècules, anomenades halorodopsines o arqueorodopsines, que responen a la llum verda i groga. I fan exactament el contrari a la molècula d'abans amb l'activador de llum blava, la canalrodopsina.
Over the last couple years, we've gone back to the tree of life, because we wanted to find ways to turn circuits in the brain off. If we could do that, this could be extremely powerful. If you can delete cells for a few milliseconds or seconds, you can figure out what role they play in the circuits in which they're embedded. We surveyed organisms from all over the tree of life -- every kingdom of life but animals; we see slightly differently. We found molecules called halorhodopsins or archaerhodopsins, that respond to green and yellow light. And they do the opposite of the molecule I told you about before, with the blue light activator, channelrhodopsin.
Posem un exemple sobre on creiem que s'arribarà amb això. Prenem, per exemple, l'epilèpsia, un trastorn en el qual el cervell és hiperactiu. Si els medicaments no funcionen en el seu tractament, una de les opcions és treure part del cervell. Això és, òbviament, irreversible i podrien haver-hi efectes secundaris. Però què passaria si poguéssim desconnectar el cervell durant un breu període de temps fins que l'atac hagi passat i féssim que el cervell recuperés el seu estat inicial, com un sistema dinàmic persuadit en un estat d'estabilitat? Aquesta animació intenta explicar aquesta idea. Hem fet que aquestes cèl·lules siguin sensibles a la llum desactivant-les i les hem inundat amb llum, i durant el temps que dura l'atac esperem ser capaços de desactivar-les. Encara no us podem ensenyar dades en aquest aspecte, però estem molt emocionats.
Let's give an example of where we think this is going to go. Consider, for example, a condition like epilepsy, where the brain is overactive. Now, if drugs fail in epileptic treatment, one of the strategies is to remove part of the brain, but that's irreversible, and there could be side effects. What if we could just turn off that brain for the brief amount of time until the seizure dies away, and cause the brain to be restored to its initial state, like a dynamical system that's being coaxed down into a stable state? This animation tries to explain this concept where we made these cells sensitive to being turned off with light, and we beam light in, and just for the time it takes to shut down a seizure, we're hoping to be able to turn it off. We don't have data to show you on this front, but we're very excited about this.
Vull terminar amb una història, que pensem que és una altra possibilitat: si s'aconsegueix controlar de forma molt precisa aquestes neurones, es podria fer servir per fer al cervell un nou tipus de pròtesi: una pròtesi òptica. Ja us he comentat que els estimuladors elèctrics són freqüents. 75.000 persones tenen implantats estimuladors cerebrals pel Parkinson. Potser unes 100.000 persones tenen implants coclears, que els dóna la possibilitat de sentir. L'altra cosa és que s'ha d'introduir els gens a les neurones. Hi ha una nova esperança en la teràpia genètica gràcies als virus, com per exemple el virus adeno-associat, que molts de nosaltres probablement tenim i que no presenta cap símptoma. Aquest virus, doncs, s'ha fet servir en centenars de pacients per tal d'introduir gens al cervell o al cos. I de moment, no hi ha hagut efectes adversos greus associats al virus.
I want to close on one story, which we think is another possibility, which is that maybe these molecules, if you can do ultraprecise control, can be used in the brain itself to make a new kind of prosthetic, an optical prosthetic. I already told you that electrical stimulators are not uncommon. Seventy-five thousand people have Parkinson's deep-brain stimulators implanted, maybe 100,000 people have cochlear implants, which allow them to hear. Another thing -- you've got to get these genes into cells. A new hope in gene therapy has been developed, because viruses like the adeno-associated virus -- which probably most of us around this room have; it doesn't have any symptoms -- have been used in hundreds of patients to deliver genes into the brain or the body. And so far, there have not been serious adverse events associated with the virus.
Hi ha un últim problema: les proteïnes, que provenen de les algues, les bactèries i els fongs i que estan presents en tot l'arbre de la vida. La majoria de nosaltres no tenim ni fongs ni algues al cervell, però què passaria si l'hi introduíssim? Ho podran suportar les neurones? Reaccionarà el sistema immune? Està en la primera fase, encara no s'han fet proves amb humnas, però estem treballant en una sèrie d'estudis per tal de comprovar-ho. Fins ara, no s'ha detectat cap reacció a aquestes molècules o a la il·luminació del cervell amb llum. És veritat que encara és aviat, però estem molt emocionats.
There's one last elephant in the room: the proteins themselves, which come from algae, bacteria and funguses and all over the tree of life. Most of us don't have funguses or algae in our brains, so what will our brain do if we put that in? Will the cells tolerate it? Will the immune system react? It's early -- these haven't been done in humans yet -- but we're working on a variety of studies to examine this. So far, we haven't seen overt reactions of any severity to these molecules or to the illumination of the brain with light. So it's early days, to be upfront, but we're excited about it.
Vull acabar amb una història que creiem que pot ser una aplicació clínica. Hi ha molts tipus de ceguesa en les quals no hi ha fotoreceptors, els sensors de llum al fons de l'ull. La retina és, evidentment, una estructura complexa. Si ho ampliem, ho veurem amb més detall. Les cèl·lules fotoreceptores estan aquí dalt i detecten senyals que, mitjançant càlculs, es transformen fins que finalment la capa de cèl·lules de baix, les cèl·lules ganglionars, transmeten la informació al cervell, que és on veiem això com a percepció. En molt tipus de ceguesa, com la retinitis pigmentosa, o la degeneració macular, les cèl·lules fotoreceptores estan atrofiades o han sigut destruïdes. Com es pot arreglar això? Ni tan sols és segur que un medicament hi pugui reparar perquè el medicament no es pot lligar enlloc. D'altra banda, la llum pot arribar encara a l'ull. L'ull encara és transparent i s'hi pot introduir llum a través d'ell. I si poguéssim agafar aquestes canalrodopsines i les altres molècules i les instal·léssim en algunes de les cèl·lules lliures convertint-les en petites càmares? Com que hi ha tantes cèl·lules a l'ull, podrien ser càmares d'alta resolució.
I wanted to close with one story, which we think could potentially be a clinical application. Now, there are many forms of blindness where the photoreceptors -- light sensors in the back of our eye -- are gone. And the retina is a complex structure. Let's zoom in on it so we can see it in more detail. The photoreceptor cells are shown here at the top. The signals that are detected by the photoreceptors are transformed via various computations until finally, the layer of cells at the bottom, the ganglion cells, relay the information to the brain, where we see that as perception. In many forms of blindness, like retinitis pigmentosa or macular degeneration, the photoreceptor cells have atrophied or been destroyed. Now, how could you repair this? It's not even clear that a drug could cause this to be restored, since there's nothing for the drug to bind to. On the other hand, light can still get into the eye. The eye is still transparent and you can get light in. So what if we could take these channelrhodopsins and other molecules and install them on some of these other spared cells and convert them into little cameras? And because there are so many of these cells in the eye, potentially, they could be very high-resolution cameras.
Aquesta és una part del treball que estem fent. La dirigeix un dels nostres col·laboradors, l'Alan Horsager a la USC, i s'intenta que es comercialitzi a través d'una nova empresa, Eos Neuroscience, financiada per l'NIH. El que veieu aquí és un ratolí provant de sortir del laberint. És un laberint de sis braços i hi ha una mica d'aigua per motivar al ratolí a sortir. D'altra banda, s'hi quedaria assegut. L'objectiu del laberint és, evidentment, sortir de l'aigua i arribar a una petita plataforma que està al port superior il·luminat. Els ratolins són intel·ligents i aquest ratolí al final aconsegueix sortir-ne, però ho fa gràcies a una recerca de "força bruta". Neda per cada via fins que al final arriba a la plataforma. No fa servir la visió per fer-ho. Aquests ratolins són mutacions diferents que reflexen diferents tipus de ceguesa que afecten les persones. Per això, tenim cura quan mirem aquests models diferents, per tal d'arribar a un enfocament generalitzat.
This is some work that we're doing, led by one of our collaborators, Alan Horsager at USC, and being sought to be commercialized by a start-up company, Eos Neuroscience, which is funded by the NIH. What you see here is a mouse trying to solve a six-arm maze. There's a bit of water to motivate the mouse to move or he'll just sit there. The goal of this maze is to get out of the water and go to a little platform that's under the lit top port. Mice are smart, so this one solves the maze eventually, but he does a brute-force search. He's swimming down every avenue until he finally gets to the platform. He's not using vision to do it. These different mice are different mutations that recapitulate different kinds of blindness that affect humans. So we're being careful in trying to look at these different models so we come up with a generalized approach.
Com solucionarem això? Farem exactament el que hem explicat amb la diapositiva anterior. Agafarem aquests fotosensors i els instal·larem en una capa de cèl·lules al mig de la retina, al fons de l'ull i les convertirem en una càmara. Com si instal·léssim cèl·lules solars per tot arreu al voltant de les neurones, per tal de fer-les sensibles a la llum. Amb elles, la llum es converteix en electricitat. Aquest ratolí era cec un parell de setmanes abans de l'experiment i va rebre una dosi d'aquesta mol·lècula sensible a la llum a través d'un virus. Com podeu comprovar, l'animal pot realment evitar les parets i anar a la petita plataforma fent un ús cognitiu dels ulls. I perquè veieu la importància d'això: aquests animals aconseguien arribar a la plataforma tan ràpidament com els animals que sempre havien tingut bona visió. Crec que aquest estudi pre-clínic és un bon presagi per les coses que esperem fer en un futur.
So how can we solve this? We'll do exactly what we outlined in the previous slide. We'll take these blue light photo sensors and install them onto a layer of cells in the middle of the retina in the back of the eye and convert them into a camera -- just like installing solar cells all over those neurons to make them light-sensitive. Light is converted to electricity on them. So this mouse was blind a couple weeks before this experiment and received one dose of this photosensitive molecule on a virus. And now you can see, the animal can indeed avoid walls and go to this little platform and make cognitive use of its eyes again. And to point out the power of this: these animals can get to that platform just as fast as animals that have seen their entire lives. So this preclinical study, I think, bodes hope for the kinds of things we're hoping to do in the future.
Per acabar, vull assenyalar que també estem investigant nous models de negoci pel nou camp de la neurotecnologia. Estem desenvolupant aquestes eines però les compartim de forma gratuïta amb molts grups de tot el món, per tal que la gent pugui estudiar i provar de tractar els diferents trastorns. Esperem que si entenem bé els circuits cerebrals en un nivell d'abstracció que ens permet reparar-los i dissenyar-los, podem agafar aquests trastorns dels quals us parlava abans, gairebé tots ells incurables, i fer que siguin història al segle XXI.
We're also exploring new business models for this new field of neurotechnology. We're developing tools and sharing them freely with hundreds of groups all over the world for them to study and try to treat different disorders. Our hope is that by figuring out brain circuits at a level of abstraction that lets us repair them and engineer them, we can take some of these intractable disorders I mentioned earlier, practically none of which are cured, and in the 21st century, make them history.
Gràcies.
Thank you.
(Aplaudiments)
(Applause)
Juan Enriquez: Hi ha parts un xic denses, aquí. (Rialles) Però les implicacions de ser capaços de controlar convulsions o l'epilèpsia amb llum en comptes de medicaments i poder marcar-los específicament és un primer pas. La segona cosa que li he sentit a dir és que es pot controlar el cervell en dos colors, com un interruptor.
Juan Enriquez: So some of this stuff is a little dense. (Laughter) But the implications of being able to control seizures or epilepsy with light instead of drugs and being able to target those specifically is a first step. The second thing that I think I heard you say is you can now control the brain in two colors,
Ed Boyden: Exacte.
like an on-off switch.
JE: Que fa que cada impuls viatgi pel cervell segons un codi binari.
Ed Boyden: That's right.
EB: Sí, exacte. Amb la llum blava, podem conduir informació. Això és en forma d'un. I quan desconnectem les coses, és més o menys un zero. La nostra esperança és poder construir coprocessadors que treballin amb el cervell per tal d'augmentar les funcions en persones discapacitades.
JE: Which makes every impulse going through the brain a binary code. EB: Right. With blue light, we can drive information, and it's in the form of a one. And by turning things off, it's more or less a zero. Our hope is to eventually build brain coprocessors that work with the brain so we can augment functions in people with disabilities.
JE: En teoria, això significa que, com que el ratolí sent, olora, escolta i toca, podeu dissenyar una cadena d'uns i zeros.
JE: And in theory, that means that, as a mouse feels, smells, hears, touches, you can model it out as a string of ones and zeros.
EB: Sí, és clar. Esperem fer-ho servir com a prova per veure quins codis neuronals dirigeixen determinats comportaments, pensaments i sentiments, i fer-ho servir per entendre més coses sobre el cervell.
EB: Yeah. We're hoping to use this as a way of testing what neural codes can drive certain behaviors and certain thoughts and certain feelings and use that to understand more about the brain.
JE: Això significa que algun dia podrem descarregar memòries i, potser també, carregar-les?
JE: Does that mean that someday you could download memories and maybe upload them?
EB: De moment hi estem treballant de valent. Estem treballant per dotar el cervell d'elements que enregistrin també. De manera que podem enregistrar informació i recuperar-la; com si calculéssim què necessita el cervell per després augmentar el seu precessament de la informació.
EB: That's something we're starting to work on very hard. We're now working on trying to tile the brain with recording elements, too, so we can record information and then drive information back in -- sort of computing what the brain needs in order to augment its information processing.
JE: Bé, això podria canviar un parell de coses. Gràcies. (EB: Gràcies).
JE: Well, that might change a couple things. Thank you.
(Aplaudiments)
EB: Thank you.