За секунда помислете за своя ден. Събудили сте се, почувствали сте свежия въздух върху лицето си, излизайки през вратата, срещнали сте нови колеги и сте провели страхотни дискусии, и сте почувствали страхопочитание, когато сте открили нещо ново. Но се обзалагам, че има нещо, за което не сте помислили днес - нещо толкова близко до дома, че вероятно не мислите почти никога за него. И това е, че всички усещания, чувства, решения и действия са осъществени от компютъра в нашата глава, наречен мозък.
Think about your day for a second. You woke up, felt fresh air on your face as you walked out the door, encountered new colleagues and had great discussions and felt in awe when you found something new. But I bet there's something you didn't think about today, something so close to home, you probably don't think about it very often at all. And that's that all those sensations, feelings, decisions and actions are mediated by the computer in your head called your brain.
Мозъкът може да не изглежда като кой знае какво отвън - няколко паунда розово-сива плът, аморфен - но последните сто години в невронауката ни позволиха да се фокусираме върху мозъка и да съзрем сложността, която се крие вътре. И те ни показаха, че мозъкът е една невероятно сложна верига, съставена от стотици милиарди клетки, наречени неврони. За разлика от създадения от човека компютър, където има сравнително малък брой различни части - знаем как работят, защото ние хората сме ги проектирали - мозъкът е съставен от хиляди различни видове клетки, може би десетки хиляди. Те имат различни форми, съставят ги различни молекули; и те проектират и свързват различни региони в мозъка. И те също така се променят по различни начини в различни болестни състояния.
Now, the brain may not look like much from the outside -- a couple pounds of pinkish-gray flesh, amorphous. But the last 100 years of neuroscience have allowed us to zoom in on the brain and to see the intricacy of what lies within. And they've told us that this brain is an incredibly complicated circuit made out of hundreds of billions of cells called neurons. Now, unlike a human-designed computer, where there's a fairly small number of different parts, and we know how they work because we humans designed them, the brain is made out of thousands of different kinds of cells, maybe tens of thousands. They come in different shapes; they're made out of different molecules; they project and connect to different brain regions. They also change in different ways in different disease states.
Нека бъдем по-конкретни. Има клас клетки, сравнително малка клетка, инхибиторна клетка, която утихва съседите си. Това е една от клетките, която излиза, че е атрофирала при заболявания като шизофрения. Нарича се клетката-кошница. И тази клетка е една от хилядите видове клетки, които ние изучаваме. Нови биват открити всеки ден. Като втори пример: тези пирамидални клетки, големи клетки, те могат да обхванат значителна част от мозъка. Те са възбудителни. И това са някои от клетките, които могат да бъдат свръхактивни при заболявания като епилепсия. Всяка една от тези клетки е едно изключително електрическо устройство. Те получават данни от хиляди партньори нагоре по веригата и изчисляват своята собствена електрическа продуктивност, която след това, ако те преминат определен праг, ще отиде до хиляди партньори надолу по веригата. И този процес, който трае само около една милисекунда, се осъществява хиляди пъти в минута, във всяка една от вашите 100 милиарда клетки, докато сте живи и мислите, и чувствате.
Let's make it concrete. There's a class of cells, a fairly small cell, an inhibitory cell, that quiets its neighbors. It's one of the cells that seems to be atrophied in disorders like schizophrenia. It's called the basket cell. And this cell is one of the thousands of kinds of cell that we're learning about. New ones are being discovered every day. As just a second example: these pyramidal cells, large cells, can span a significant fraction of the brain. They're excitatory. And these are some of the cells that might be overactive in disorders such as epilepsy. Every one of these cells is an incredible electrical device. They receive inputs from thousands of upstream partners and compute their own electrical outputs, which then, if they pass a certain threshold, will go to thousands of downstream partners. And this process, which takes just a millisecond or so, happens thousands of times a minute in every one of your 100 billion cells, as long as you live and think and feel. So how are we going to figure out what this circuit does?
Така че как ще разберем какво прави тази верига? В идеалния случай може да преминем през веригата и да включваме и изключваме тези различни видове клетки, и да видим дали можем да разберем кои участват в определени функции и кои се объркват в някои патологии. Ако можехме да активираме клетки, бихме могли да видим какви сили могат да разгърнат, какво могат да инициират и поддържат. Ако можехме да ги изключим, тогава бихме могли да се опитаме да разберем за какво са необходими те. И това е историята, която ще ви разкажа днес. Честно казано, къде сме преминали през последните 11 години, в опит да намерим начини за включване и изключване на вериги и клетки, и части, и пътища в мозъка, както, за да разберем науката също така и за да посрещнем някои от последиците, пред които се изправяме като хора.
Ideally, we could go through this circuit and turn these different kinds of cell on and off and see whether we could figure out which ones contribute to certain functions and which ones go wrong in certain pathologies. If we could activate cells, we could see what powers they can unleash, what they can initiate and sustain. If we could turn them off, then we could try and figure out what they're necessary for. And that's the story I'm going to tell you about today. And honestly, where we've gone through over the last 11 years, through an attempt to find ways of turning circuits and cells and parts and pathways of the brain on and off, both to understand the science and also to confront some of the issues that face us all as humans.
Преди да ви разкажа за технологията, лошата новина е, че значителна част от нас в тази стая, ако живеем достатъчно дълго, ще се сблъскаме, може би, с мозъчно нарушение. Вече един милиард души са имали някакво мозъчно нарушение, което ги е направило неспособни. И числата не използват целия си потенциал. Тези заболявания - шизофрения, Алцхаймер, депресия, пристрастяване - те не само отнемат времето ни за живот, те променят това, което сме; те отнемат идентичността ни и променят емоциите ни - и променят това, което сме като хора. През 20-ти век имаше надежда, която беше предизвикана от развитието на фармацевтиката за третиране на мозъчни нарушения. И докато много лекарства бяха разработени, които могат да облекчат симптомите на мозъчните нарушения, практически никое от тях не може да се счете за излекувано. И част от това е, защото ние къпем мозъка в този химикал. Тази сложна верига, съставена от хиляди различни видове клетки, е окъпвана в едно вещество. Може би затова повечето лекарства, но не всички, на пазара също могат да причинят и някакъв сериозен вид страничен ефект.
Now, before I tell you about the technology, the bad news is that a significant fraction of us in this room, if we live long enough, will encounter, perhaps, a brain disorder. Already, a billion people have had some kind of brain disorder that incapacitates them. The numbers don't do it justice, though. These disorders -- schizophrenia, Alzheimer's, depression, addiction -- they not only steal away our time to live, they change who we are. They take our identity and change our emotions and change who we are as people. Now, in the 20th century, there was some hope that was generated through the development of pharmaceuticals for treating brain disorders. And while many drugs have been developed that can alleviate symptoms of brain disorders, practically none of them can be considered to be cured. In part, that's because, if you think about it, we're bathing the brain in a chemical -- this elaborate circuit, made of thousands of different kinds of cell -- is being bathed in a substance. That's also why most of the drugs, not all, on the market can present some kind of serious side effect too.
Наистина някои хора са получили някаква утеха от електрически стимулатори, имплантирани в мозъка. И за болестта на Паркинсон, Кохлеарни импланти, те наистина са успели да донесат някакъв вид облекчение на хора с определени видове заболявания. Но електричеството също така ще отиде във всички посоки - пътят на най-малко съпротивление, който е там, от където този обрат, от части, идва. И ще засегне нормалните вериги заедно с анормалните, които искате да поправите. Значи отново се връщаме на идеята за строго прецизния контрол. Бихме ли могли да внесем информация точно там, където искаме да отиде?
Now some people have gotten some solace from electrical stimulators that are implanted in the brain, for Parkinson's disease or cochlear implants. These have indeed been able to bring some kind of remedy to people with certain kinds of disorders. But electricity also will go in all directions -- the path of least resistance -- which is where that phrase, in part, comes from, and will also affect normal circuits, as well as the abnormal ones you want to fix. So again, we're sent back to the idea of ultraprecise control: Could we dial in information precisely where we want it to go?
Тъй че когато започнах да се занимавам с невронаука преди 11 години, бях трениран електроинженер и физик, и първото, което си помислих беше - ако невроните са електрически устройства, това, което трябва да направим, е да намерим някакъв начин да запратим тези електрически заряди на разстояние. Ако бихме могли да включим електричеството в една клетка, но не и това на съседите и, това ще ни даде средството, от което се нуждаем, за да активираме и да изключим различните клетки, за да разберем какво правят и как си съдействат. със системите, в които са поставени. И също така ще ни предостави строго прецизния контрол, от който се нуждаем, за да поправим верижните изчисления, които са се объркали. И как ще направим това? Има много молекули, съществуващи в природата, които са способни да преобразуват светлината в електричество. Може да си ги представите като малки протеини, които са като слънчеви клетки. Ако някак можем да инсталираме тези молекули в невроните, тогава тези неврони ще станат електрически управляеми със светлина. И техните съседи, които нямат молекулата, няма да станат. Има още един магически трик, който трябва да направите, за да стане всичко това, и това е способността да пренесете светлина в мозъка. И за да направите това - мозъкът не чувства болка - може да сложите - възползвайки се от всички усилия, които са вложени в интернет и комуникациите и т.н. - оптични фибри, свързани към лазери, които може да използвате, за да активирате, в животински модел например, в предклинични изследвания, тези неврони и да видите какво правят те.
So, when I started in neuroscience 11 years ago -- I had trained as an electrical engineer and a physicist -- the first thing I thought about was, if these neurons are electrical devices, all we need to do is to find some way of driving those electrical changes at a distance. If we could turn on the electricity in one cell but not its neighbors, that'd give us the tool to activate and shut down these different cells to figure out what they do and how they contribute to the networks in which they're embedded. It would also allow us to have the ultraprecise control we need to fix the circuit computations that have gone awry. Now, how are we going to do that? Well, there are many molecules that exist in nature which are able to convert light into electricity. You can think of them as little proteins that are like solar cells. If we install these molecules in neurons somehow, then these neurons would become electrically drivable with light, and their neighbors, which don't have this molecule, would not. There's one other magic trick you need to make this happen: the ability to get light into the brain. The brain doesn't feel pain. Taking advantage of all the effort that's gone into the internet, telecommunications, etc., you can put optical fibers connected to lasers to activate -- in animal models, for example, in preclinical studies -- these neurons and see what they do.
Значи как правим това? Около 2004, в сътрудничество с Герхард Нагел и Карл Дайсеротх тази визия стана реалност. Има едно водорасло, което плува в дивата природа, и трябва да се движи към светлината, за да фотосинтезира оптимално. То усеща светлината с малко пигментово петно, което не работи така, както нашите очи. В своята мембрана, или на своята граница, то съдържа малки протеини, които наистина могат да превърнат светлината в електричество. И тези молекули са наречени канални родопсини. И всеки от тези протеини се държи също като слънчевата клетка, за която ви говорех. Когато синя светлина го уцели, той отваря една малка дупка и позволява на заредени частици да влязат в пигментовото петно. И това позволява на пигментовото петно да има електрически сигнал, също като слънчева клетка, зареждаща батерия.
So how do we do this? Around 2004, in collaboration with Georg Nagel and Karl Deisseroth, this vision came to fruition. There's a certain alga that swims in the wild, and it needs to navigate towards light in order to photosynthesize optimally. And it senses light with a little eyespot, which works not unlike how our eye works. In its membrane, or its boundary, it contains little proteins that indeed can convert light into electricity. These molecules are called channelrhodopsins. And each of these proteins acts just like that solar cell that I told you about. When blue light hits it, it opens a little hole and allows charged particles to enter the eyespot; that allows this eyespot to have an electrical signal, just like a solar cell charging a battery.
Значи това, което трябва да направим, е да вземем тези молекули и някак си да ги инсталираме в невроните. И тъй като това е протеин, той е закодиран в ДНК-то на организма. Значи това, което трябва да направим, е да вземем това ДНК, да го сложим във вектор за генна терапия, като вирус, и да го сложим в невроните. Значи излиза, че това е било доста продуктивен период в генната терапия, и много вируси се появяваха. И излезе, че това е много просто за осъществяване. И рано сутринта, в един летен ден през 2004, пробвахме и проработи на първия опит. Взимате това ДНК и го слагате в неврон. Невронът използва естествената си машина за производство на протеини, за да произведе тези малки, чувствителни към светлината протеини, и за да ги инсталира навсякъде из клетката, като да поставите слънчеви панели на покрив. И след това имате неврон, който може да се активира със светлина. Това е много могъщо.
So what we need to do is take these molecules and somehow install them in neurons. And because it's a protein, it's encoded for in the DNA of this organism. So all we've got to do is take that DNA, put it into a gene therapy vector, like a virus, and put it into neurons. And this was a very productive time in gene therapy, and lots of viruses were coming along, so this turned out to be fairly simple. Early in the morning one day in the summer of 2004, we gave it a try, and it worked on the first try. You take this DNA and put it into the neuron. The neuron uses its natural protein-making machinery to fabricate these little light-sensitive proteins and install them all over the cell, like putting solar panels on a roof. And the next thing you know, you have a neuron which can be activated with light. So this is very powerful.
Един от триковете, които трябва да направите, е да разберете как да доставите тези гени в клетките, които желаете, и не на техните съседи. И вие можете да направите това; може да измените вирусите, така че да уцелят някои клетки, но други - не. Има и други генетични трикове, които може да използвате, за да получите светлинно-активиращи се клетки. Тази област е вече известна като оптогенетика. И само за пример за нещо, което можете да направите, може да вземете комплексна мрежа, да използвате един от тези вируси, за да доставите гена само на един вид клетки в тази гъста мрежа. И когато осветите цялата мрежа, само този вид клетка ще се активира.
One of the tricks you have to do is figure out how to deliver these genes to the cells you want and not all the other neighbors. And you can do that; you can tweak the viruses so they hit some cells and not others. And there's other genetic tricks you can play in order to get light-activated cells. This field has now come to be known as "optogenetics." And just as one example of the kind of thing you can do, you can take a complex network, use one of these viruses to deliver the gene just to one kind of cell in this dense network. And then when you shine light on the entire network, just that cell type will be activated.
Например, нека вземем за пример тази клетка-кошница, за която ви казах по-рано - тази, която е атрофирала при шизофрения и която е инхибиторна. Ако можем да доставим този ген до тези клетки - и те няма да бъдат изменени от проявата на гена, разбира се - и тогава да осветим в синьо цялата мозъчна мрежа, само тези клетки ще се повлияят. И когато изключим светлината, тези клетки се нормализират, така че това не изглежда да им е причинило проблем. Не само можете да използвате това да изучавате какво правят тези клетки, каква е тяхната сила за изчисленията в мозъка, но също така може да използвате това, за да се опитате да разберете - е, може би бихме могли да оживим активността на тези клетки, ако наистина те са атрофирали.
For example, let's consider that basket cell I told you about earlier, the one that's atrophied in schizophrenia and the one that is inhibitory. If we can deliver that gene to these cells -- they won't be altered by the expression of the gene, of course -- then flash blue light over the entire brain network, just these cells are going to be driven. And when the light turns off, these cells go back to normal; there don't seem to be adverse events. Not only can you study what these cells do, what their power is in computing in the brain, you can also use this to try to figure out if we could jazz up the activity of these cells if indeed, they're atrophied.
Сега искам да ви разкажа две кратки истории за това как използваме това, и на двете научни, клинични и предклинични нива. Един от въпросите, с които се сблъскахме е: какви са сигналите в мозъка, които причиняват усещането за награда? Защото, ако ги намерите, това биха били някои от сигналите, които биха могли да доведат до учене. Мозъкът ще прави повече от това, което е получило наградата. И също така това са сигнали, които се объркват при заболявания като пристрастяване. Тъй че ако можем да разберем кои са тези клетки, може би бихме могли да намерим нови мишени, за това какви лекарства биха могли да бъдат проектирани, или може би места, където електроди могат да бъдат поставени за хора, които имат много тежки увреждания. За да направим това, измислихме много проста парадигма в сътрудничество с Фиорела груп, където едната страна на тази малка кутия, ако животното отиде там, то получава светлинен импулс. с цел да направи различни мозъчни клетки чувствителни към светлината. Така че ако тези клетки могат да причинят усещане за награда, животното би трябвало да ходи там все повече и повече. Това е и нещото , което става.
I want to tell you some short stories about how we're using this both at the scientific clinical and preclinical levels. One of the questions that we've confronted is: What signals in the brain mediate the sensation of reward? Because if you could find those, those would be some of the signals that could drive learning; the brain will do more of what got that reward. These are also signals that go awry in disorders such as addiction. So if we could figure out what cells they are, we could maybe find new targets for which drugs can be designed or screened against or maybe places where electrodes could be put in for people who have severe disability. To do that, we came up with a very simple paradigm in collaboration with the Fiorillo group, where, if the animal goes to one side of this little box, it gets a pulse of light. And we'll make different cells in the brain sensitive to light. If these cells can mediate reward, the animal should go there more and more. And that's what happens.
Това животно ще отиде до дясната страна и ще си пъха носа там, и ще получава искра от синя светлина всеки път, когато го направи. И то ще го прави стотици , стотици пъти. Това са допаминергичните неврони, за които някои от вас са чували, че се намират в някои центрове на удоволствие в мозъка. И така, показахме, че кратката им активация е достатъчна действително, за да подтикне към учене. Сега може да обобщим идеята. Вместо едно място в мозъка, можем да разработим устройства, които да обхващат мозъка, които могат да доставят светлина в триизмерни модели - внушителен брой оптични влакна, всяко свързано със своя независим миниатюрен източник на светлина. И тогава можем да опитаме да правим нещата ин виво (на жив организъм), което до момента е правено само в чинийка - като висока пропускателна способност навсякъде из мозъка за сигналите, които могат да причинят някои неща. Или те могат да бъдат добри клинични мишени за третиране на мозъчни нарушения.
The animal goes to the right-hand side and pokes his nose there and gets a flash of blue light every time he does it. He'll do that hundreds of times. These are the dopamine neurons, in some of the pleasure centers in the brain. We've shown that a brief activation of these is enough to drive learning. Now we can generalize the idea. Instead of one point in the brain, we can devise devices that span the brain, that can deliver light into three-dimensional patterns -- arrays of optical fibers, each coupled to its own independent miniature light source. Then we can try to do things in vivo that have only been done to date in a dish, like high-throughput screening throughout the entire brain for the signals that can cause certain things to happen or that could be good clinical targets for treating brain disorders.
И една история, която искам да ви разкажа, е за това как можем да намерим мишени за третиране на посттравматично стресово разстройство - форма на неконтролируеми безпокойство и страх. И едно от нещата, които направихме, беше да взаимстваме много класически модел на страх. Това ни връща към дните на Павлов. Нарича се Павловски условен страх - където един тон завършва с кратък шок. Шокът не е болезнен, но е малко досаден. И с течение на времето - в този случай - една мишка, която е добър животински модел, често използван в такива експерименти - животното се научава да се страхува от тона. Животното ще реагира като замръзне на място, нещо като елен пред фаровете на кола. Сега въпросът е кои мишени в мозъка можем да намерим, които да ни позволят да преодолеем този страх? Това, което правим, е да изпълним този тон още веднъж, след като е бил асоцииран със страх. Но ние активираме мишени в мозъка, различни, използвайки този внушителен брой оптични влакна, за който ви казах в предишния слайд, с цел да опитаме и да разберем кои мишени могат да подтикнат мозъка да преодолее спомена за страха.
One story I want to tell you about is: How can we find targets for treating post-traumatic stress disorder, a form of uncontrolled anxiety and fear? One of the things that we did was to adopt a very classical model of fear. This goes back to the Pavlovian days. It's called Pavlovian fear conditioning, where a tone ends with a brief shock. The shock isn't painful, but it's a little annoying. And over time -- in this case, a mouse, which is a good animal model, commonly used in such experiments -- the animal learns to fear the tone. It will react by freezing, sort of like a deer in the headlights. Now the question is: What targets in the brain can we find that allow us to overcome this fear? So we play that tone again, after it's been associated with fear. But we activate different targets in the brain, using that optical fiber array I showed on the previous slide, in order to try and figure out which targets can cause the brain to overcome that memory of fear.
И това кратко видео показва една от мишените, върху които работим в момента. Това е област в префронталната мозъчна кора, регион, където можем да използваме знание, за да се опитаме да преодолеем нежелани емоционални състояния. И животното ще чуе тон - и искра светлина се появи там. Няма звук, но можете да видите как животното замръзва на място. Този тон е означавал лоши новини. И има малък часовник в долния ляв ъгъл, така че можете да видите, че животното е така около две минути. И сега следващия клип, той е само осем минути по-късно. И същия тон ще се възпроизведе, и светлината ще проблесне отново. Ок, ето го. Точно сега. И сега можете да видите, само 10 минути след началото на експеримента, че ние екипирахме мозъка като фотоактивирахме тази област да преодолее изразяването на този страх по памет.
This brief video shows you one of these targets that we're working on now. This is an area in the prefrontal cortex, a region where we can use cognition to try to overcome aversive emotional states. The animal hears a tone. A flash of light occurs. There's no audio, but you see that the animal freezes -- the tone used to mean bad news. There's a little clock in the lower left-hand corner. You can see the animal is about two minutes into this. This next clip is just eight minutes later. And the same tone is going to play, and the light is going to flash again. OK, there it goes. Right ... now. And now you can see, just 10 minutes into the experiment, that we've equipped the brain, by photoactivating this area, to overcome the expression of this fear memory.
През последните години, се върнахме към дървото на живота, защото искахме да намерим начини да изключваме вериги в мозъка. Ако можехме да направим това, то би било изключително могъщо. Ако можете да изтриете клетки за няколко милисекунди или секунди, можете да раберете каква необходима роля играят те във веригите, в които са поставени. Вече сме изследвали организми от всички краища на дървото на живота - всяко царство, освен животните, ние виждаме малко по-различно. И намерихме всякакви видове молекули, те са наречени халородопсини или археа-родопсини, които реагират на зелена и жълта светлина. И те правят обратното на това, което прави молекулата, за която ви казах преди, със синьо светлинния активатор канален родопсин.
Over the last couple years, we've gone back to the tree of life, because we wanted to find ways to turn circuits in the brain off. If we could do that, this could be extremely powerful. If you can delete cells for a few milliseconds or seconds, you can figure out what role they play in the circuits in which they're embedded. We surveyed organisms from all over the tree of life -- every kingdom of life but animals; we see slightly differently. We found molecules called halorhodopsins or archaerhodopsins, that respond to green and yellow light. And they do the opposite of the molecule I told you about before, with the blue light activator, channelrhodopsin.
Нека дадем пример за това докъде мислим ще доведе всичко това. Вземете например състояние като епилепсия, където мозъкът е свръхактивен. Сега, ако лекарствата се провалят в епилептичното лечение, една от стратегиите е да премахнем част от мозъка. Но това очевидно е необратимо и може да има странични ефекти. Ами ако можехме да изключим този мозък за кратък отрязък от време, докато пристъпът изчезне, и да накараме мозъкът да възстанови първоначалното си състояние - нещо като динамична система, която е била доведена до стабилно състояние. Така че тази анимация само опитва да обясни тази концепция, където направихме тези клетки чувствителни към изключване със светлина, и насочихме светлина вътре, и само за времето, необходимо за спиране на пристъпа, ние се надяваме да сме способни да го изключим. И така, не разполагаме с данни, които да ви покажем, на този фронт, но сме много развълнувани за това.
Let's give an example of where we think this is going to go. Consider, for example, a condition like epilepsy, where the brain is overactive. Now, if drugs fail in epileptic treatment, one of the strategies is to remove part of the brain, but that's irreversible, and there could be side effects. What if we could just turn off that brain for the brief amount of time until the seizure dies away, and cause the brain to be restored to its initial state, like a dynamical system that's being coaxed down into a stable state? This animation tries to explain this concept where we made these cells sensitive to being turned off with light, and we beam light in, and just for the time it takes to shut down a seizure, we're hoping to be able to turn it off. We don't have data to show you on this front, but we're very excited about this.
Сега искам да приключа с една история, която, мислим, е още една възможност - че може би тези молекули, ако можете да използвате строго прецизен контрол, могат да бъдат използвани в самия мозък, за да направят нов вид протеза, оптична протеза. Вече ви казах, че електрическите стимулатори не са рядко срещани. 75 000 души имат имплантирани дълбоко-мозъчни стимулатори за болестта на Паркинсон. Може би 100 000 души имат Кохлеарни импланти, които им позволяват да чуват. Има и нещо друго: трябва да вмъкнете тези гени в клетките. И нова надежда в генната терапия беше развита, защото вируси като адено-асоциирания вирус (AAV) който вероятно повечето от нас в тази стая имаме, и нямаме някакви симптоми, са използвани при стотици пациенти, за да доставят гени в мозъка или тялото. И досега не е имало сериозни неблагоприятни случая, асоциирани с вируса.
I want to close on one story, which we think is another possibility, which is that maybe these molecules, if you can do ultraprecise control, can be used in the brain itself to make a new kind of prosthetic, an optical prosthetic. I already told you that electrical stimulators are not uncommon. Seventy-five thousand people have Parkinson's deep-brain stimulators implanted, maybe 100,000 people have cochlear implants, which allow them to hear. Another thing -- you've got to get these genes into cells. A new hope in gene therapy has been developed, because viruses like the adeno-associated virus -- which probably most of us around this room have; it doesn't have any symptoms -- have been used in hundreds of patients to deliver genes into the brain or the body. And so far, there have not been serious adverse events associated with the virus.
Има само още една пренебрегвана истина- самите протеини, които идват от водорасло, бактерия и гъба, и от цялото дърво на живота. Повечето от нас нямаме гъби или водорасли в мозъците си, тогава какво ще направи нашият мозък, ако ги сложим вътре? Клетките ще го толерират ли? Имунната система ще реагира ли? Още сме в началото - това не е пробвано върху хора все още - но ние работим върху редица изследвания, за да се опитаме да го изследваме. И досега не сме виждали явни реакции от тежък характер към тези молекули или от осветяването на мозъка със светлина. Твърде е рано, за да бъдем напълно точни, но сме развулнувани за това.
There's one last elephant in the room: the proteins themselves, which come from algae, bacteria and funguses and all over the tree of life. Most of us don't have funguses or algae in our brains, so what will our brain do if we put that in? Will the cells tolerate it? Will the immune system react? It's early -- these haven't been done in humans yet -- but we're working on a variety of studies to examine this. So far, we haven't seen overt reactions of any severity to these molecules or to the illumination of the brain with light. So it's early days, to be upfront, but we're excited about it.
Исках да приключа с една история, която мислим, че ще има потенциално бъдещо клинично приложение. Има много видове слепота, където фоторецепторите, нашите светлинни сензори, които са в задната част на окото ни, ги няма. И ретината, разбира се, е сложна структура. Сега нека увеличим тук, за да можем да видим по-подробно. Фоторецепторните клетки се виждат тук, на върха, и тогава сигналите, които са засечени от фоторецепторите, са трансформирани от различни изчисления, докато накрая този пласт от клетки на дъното, клетките на ганглия, предава информацията към мозъка, където виждаме това като възприятие. В много форми на слепота, като пигментоза на ретината или макуларна дегенерация, фоторецепторните клетки са атрофирали или са били унищожени. И как можете да поправите това? Дори не е ясно дали лекарство може да доведе до възстановяване, защото лекарството няма за какво да се свърже. От друга страна, светлина може да стигне до окото. Окото все още е прозрачно и можете да внесете светлина. И какво би станало, ако вземем тези канални родопсини и други молекули и ги инсталираме върху някои от останалите свободни клетки, и ги превърнем в малки камери. И тъй като има много от тези клетки в окото, потенциално, те биха могли да бъдат камери с много висока резолюция.
I wanted to close with one story, which we think could potentially be a clinical application. Now, there are many forms of blindness where the photoreceptors -- light sensors in the back of our eye -- are gone. And the retina is a complex structure. Let's zoom in on it so we can see it in more detail. The photoreceptor cells are shown here at the top. The signals that are detected by the photoreceptors are transformed via various computations until finally, the layer of cells at the bottom, the ganglion cells, relay the information to the brain, where we see that as perception. In many forms of blindness, like retinitis pigmentosa or macular degeneration, the photoreceptor cells have atrophied or been destroyed. Now, how could you repair this? It's not even clear that a drug could cause this to be restored, since there's nothing for the drug to bind to. On the other hand, light can still get into the eye. The eye is still transparent and you can get light in. So what if we could take these channelrhodopsins and other molecules and install them on some of these other spared cells and convert them into little cameras? And because there are so many of these cells in the eye, potentially, they could be very high-resolution cameras.
Това е част от работата, която вършим. Води се от един от нашите сътрудници, Алън Хорсагър в университета в Южна Калифорния, и стреми да се комерсиализира от стартираща компания Eos Neuroscience, основана от NIH (Националния здравен институт на САЩ). И това, което виждате тук, е мишка, опитваща се да реши лабиринт. Това е лабиринт с шест пътища. И има малко вода в лабиринта, за да мотивира мишката да се движи, иначе просто ще си седи там. И целта, разбира се, на този лабиринт е да излезе от водата и да отиде на малката платформа, която е под горното осветено убежище. Сега, мишките са умни, така че тази мишка евентуално решава лабиринта, но използва груба сила, за да търси. Тя плува по всяка алея, докато накрая стига до платформата. Значи не използва зрението си, за да го направи. Тези различни мишки са различни мутации, които илюстрират различни видове слепота, които засягат хората. И така, ние внимателно разглеждаме тези различни модели, за да измислим генерален подход.
This is some work that we're doing, led by one of our collaborators, Alan Horsager at USC, and being sought to be commercialized by a start-up company, Eos Neuroscience, which is funded by the NIH. What you see here is a mouse trying to solve a six-arm maze. There's a bit of water to motivate the mouse to move or he'll just sit there. The goal of this maze is to get out of the water and go to a little platform that's under the lit top port. Mice are smart, so this one solves the maze eventually, but he does a brute-force search. He's swimming down every avenue until he finally gets to the platform. He's not using vision to do it. These different mice are different mutations that recapitulate different kinds of blindness that affect humans. So we're being careful in trying to look at these different models so we come up with a generalized approach.
Значи как ще разрешим това? Ще направим точно това, което очертахме в предишния слайд. Ще вземем тези сини светлинни фоторецептори и ще ги инсталираме върху пласт от клетки по средата на ретината в задната част на окото и ще ги превърнем в камера. Точно като да инсталираме слънчеви клетки по целите неврони, за да ги направим чувствителни към светлината. Светлината е преобразувана в електричество върху тях. Тази мишка беше сляпа две седмици преди експеримента и получи една доза от тези фоточувствителни молекули чрез един вирус. И сега може да видите, животното наистина може да избягва стените и да стигне до тази малка платформа, и да използва очите си отново. И за да изтъкнем силата на това: тези животни са способни да достигнат платформата толкова бързо, колкото животни, които са виждали през целия си живот. Значи това предклинично проучване, мисля, предвещава надежда за този вид неща, които се надяваме да правим за вбъдеще.
So how can we solve this? We'll do exactly what we outlined in the previous slide. We'll take these blue light photo sensors and install them onto a layer of cells in the middle of the retina in the back of the eye and convert them into a camera -- just like installing solar cells all over those neurons to make them light-sensitive. Light is converted to electricity on them. So this mouse was blind a couple weeks before this experiment and received one dose of this photosensitive molecule on a virus. And now you can see, the animal can indeed avoid walls and go to this little platform and make cognitive use of its eyes again. And to point out the power of this: these animals can get to that platform just as fast as animals that have seen their entire lives. So this preclinical study, I think, bodes hope for the kinds of things we're hoping to do in the future.
За да приключим, искам да подчертая, че ние също така изучаваме нови бизнес модели за тази нова област в невротехнологията. Ние развиваме тези инструменти, но ги споделяме свободно със стотици групи по целия свят, за да могат хората да изучават и да опитват да лекуват различни заболявания. И надеждата ни е, че ако разбираме мозъчните вериги на ниво на абстракция, което ни позволява да ги поправим и преобразим, ние можем да вземем някои от тези упорити заболявания, които споменах по-рано, от които практически нито едно не е излекувано, и през 21-ви век да ги направим история.
We're also exploring new business models for this new field of neurotechnology. We're developing tools and sharing them freely with hundreds of groups all over the world for them to study and try to treat different disorders. Our hope is that by figuring out brain circuits at a level of abstraction that lets us repair them and engineer them, we can take some of these intractable disorders I mentioned earlier, practically none of which are cured, and in the 21st century, make them history.
Благодаря ви.
Thank you.
(Аплодисменти)
(Applause)
Хуан Енрикез: Значи част от това е малко обширно. (Смях) Но способността да контролираме епилептични припадъци със светлина вместо с лекарства и това да бъдем способни конкретно да ги определим, е първата крачка. Второто нещо, което мисля, че ви чух да казвате, е, че сега можете да контролирате мозъка в два цвята. Подобно на ключ за включване/изключване.
Juan Enriquez: So some of this stuff is a little dense. (Laughter) But the implications of being able to control seizures or epilepsy with light instead of drugs and being able to target those specifically is a first step. The second thing that I think I heard you say is you can now control the brain in two colors,
Ед Бойден: Това е вярно.
like an on-off switch.
Х.Е.: Което прави всеки импулс, минаващ през мозъка двоичен код.
Ed Boyden: That's right.
Е.Б.:Точно така, да. Със синя светлина може да доведете информация, под формата на единица. И като изключите всичко, е повече или по-малко нула. Тъй че нашата надежда е евентуално да построим мозъчни копроцесори, които да работят с мозъка, така че да увеличим функциите на хора с недъзи.
JE: Which makes every impulse going through the brain a binary code. EB: Right. With blue light, we can drive information, and it's in the form of a one. And by turning things off, it's more or less a zero. Our hope is to eventually build brain coprocessors that work with the brain so we can augment functions in people with disabilities.
Х.Е.: И на теория това означава, че докато една мишка усеща, мирише, чува, докосва, можете да го моделирате като верига от единици и нули.
JE: And in theory, that means that, as a mouse feels, smells, hears, touches, you can model it out as a string of ones and zeros.
Е.Б.: Разбира се, да. Надяваме се да използваме това като начин да тестваме кои невронни кодове могат да определят някои поведения, и някои мисли, и някои чувства, и да използваме това, за да разберем повече за мозъка.
EB: Yeah. We're hoping to use this as a way of testing what neural codes can drive certain behaviors and certain thoughts and certain feelings and use that to understand more about the brain.
Х.Е.: Това означава ли, че някои ден бихте могли да сваляте спомени и може би да ги качвате, като на компютър?
JE: Does that mean that someday you could download memories and maybe upload them?
Е.Б.: Е, това е нещо, върху което започваме да работим много здраво. Сега работим върху една разработка, където също се опитваме да покрием мозъка със записващи елементи. За да можем да запишем информация и след това да я върнем обратно вътре - нещо като изчисляване на това, от което мозъкът има нужда, за да увеличи своя капацитет на обработка на информация.
EB: That's something we're starting to work on very hard. We're now working on trying to tile the brain with recording elements, too, so we can record information and then drive information back in -- sort of computing what the brain needs in order to augment its information processing.
Х.Е.: Е, това може да промени някои неща. Благодаря ви. (Е.Б.: Благодаря ви.)
JE: Well, that might change a couple things. Thank you.
(Аплодисменти)
EB: Thank you.