فكر بيومك لثانية عندما تستيقظ .. تستشعر الهواء العليل صباحاً .. تسير خارج منزلك تقابل صحبك .. تتناقش معهم وتشعر بالعجب حينما تكتشف شيئاً .. ولكن هناك شيء لا تفكر فيه حيال يومك .. شيء أقرب إليك من منزلك وربما لا تفكر فيه على الاغلب معظم حياتك رغم ان كل المشاعر والاحساسيس والقرارات والافعال تم " توليدها " في حاسوبك الشخصي داخل رأسك المدعو " الدماغ "
Think about your day for a second. You woke up, felt fresh air on your face as you walked out the door, encountered new colleagues and had great discussions and felt in awe when you found something new. But I bet there's something you didn't think about today, something so close to home, you probably don't think about it very often at all. And that's that all those sensations, feelings, decisions and actions are mediated by the computer in your head called your brain.
ربما الدماغ يبدو للناظر من الخارج ليس سوى بضع أرطال من " لحم فضي-زهري" تتوضع بشكل غير منتظم ولكن في المئة سنة الاخيرة وعبر علم الاعصاب سمحت لنا بأن نغوص في اعماق الدماغ وان نرى تلك التفاصيل المعقدة التي تقع في داخله وقد أخبرنا علماء الاعصاب عن الدارات الكهربائية المعقدة المكونة من مليارات الخلايا العصبية الموجودة في الدماغ وعلى عكس الحواسيب حيث يوجد طيف صغير من القطع الالكترونية المختلفة والتي نعرف كيفية عملها لأن الانسان هو الذي صممها فان الدماغ مصنوع من آلاف الانواع من الخلايا وربما مئات الآلف والتي تتمايز في الشكل والمكونات والتي تتصل فيما بينها وتتوزع في عدة مناطق من مناطق الدماغ وهي تتغير أيضاً في حالات الدماغ المختلفة - الحالات المرضية -
Now, the brain may not look like much from the outside -- a couple pounds of pinkish-gray flesh, amorphous. But the last 100 years of neuroscience have allowed us to zoom in on the brain and to see the intricacy of what lies within. And they've told us that this brain is an incredibly complicated circuit made out of hundreds of billions of cells called neurons. Now, unlike a human-designed computer, where there's a fairly small number of different parts, and we know how they work because we humans designed them, the brain is made out of thousands of different kinds of cells, maybe tens of thousands. They come in different shapes; they're made out of different molecules; they project and connect to different brain regions. They also change in different ways in different disease states.
دعونا نضع حجر اساس لما اخبركم عنه هذه انواع من الخلايا العصبية هذه خلية صغيرة نسبياً .. انها من الخلايا المثبطة .. التي تقوض عمل الخلايا المجاورة انها من الخلايا التي تبدو ضامرة .. وهي المسؤولة عن الفصام انها تدعى " خلايا السِلال " وهذا نوع من آلاف الانواع التي نكتشف كل يوم على الداوم نكتشف انواع جديدة من الخلايا وهذا مثال آخر هذه الخلايا الهرمية .. الكبيرة نسبياً يمكنها ان تمتد لتحتل اجزاء كبيرة من الدماغ انها مميزة وهذه بعض الخلايا .. التي تغدو نشطة في أمراض الصرع كل واحدة من هذه الخلايا هي " وحدة/دارة " كهربائية مميزة وهي تستقبل المعلومات من آلاف السيارات العصبية وتقوم بتحليلها واعادة تصدير اشارات كهربائية خاصة بها والتي بعضها .. - الاشارات الكهربائية - قد يصل الى الآلاف من الخلايا الأخرى وكل هذه العملية لا تستغرق سوى " ميلي ثانية " وتحدث تلك العملية آلاف المرات في الدقيقة في كل واحدة من 100 مليار خلية على مدى حياتك طالما أنك تفكر وتشعر
Let's make it concrete. There's a class of cells, a fairly small cell, an inhibitory cell, that quiets its neighbors. It's one of the cells that seems to be atrophied in disorders like schizophrenia. It's called the basket cell. And this cell is one of the thousands of kinds of cell that we're learning about. New ones are being discovered every day. As just a second example: these pyramidal cells, large cells, can span a significant fraction of the brain. They're excitatory. And these are some of the cells that might be overactive in disorders such as epilepsy. Every one of these cells is an incredible electrical device. They receive inputs from thousands of upstream partners and compute their own electrical outputs, which then, if they pass a certain threshold, will go to thousands of downstream partners. And this process, which takes just a millisecond or so, happens thousands of times a minute in every one of your 100 billion cells, as long as you live and think and feel. So how are we going to figure out what this circuit does?
إذا .. كيف يمكننا معرفة ما تقوم به هذه الدارات الكهربائية ؟ نظرياً .. يمكننا ان نخترق هذه الدارات .. ومن ثم نشغل/نفطىء الخلايا ونحاول معرفة ماهية عملها وماهي الوظائف التي تقوم بها وماهي تلك التي يتقوض عملها ضمن ظروف معينة فنحن ان استطعنا ان نحفز الخلايا .. يمكننا ان نرى ماهية الطاقة الناجمة عنها وعلى ماذا تؤثر .. وماهو التي تحفزه .. او تقوضه وان استطعنا ان نطفىء بعض الخلايا يمكننا ان نعرف لم هي موجودة .. وماهي اهميتها والقصة التي اريد ان اخبركم بها اليوم هي خلاصة ما كنا نقوم به على مدى ال11 عاما الماضية نحاول ان نجد طرق لكي نشغل الدارات و السيالات العصبية و الموصلات الكهربائية في الدماغ ونطفؤها لكي نستوعب آلية عملها العلمية ولكي نحاول ان نحل بعض المشاكل التي تواجه البشرية
Ideally, we could go through this circuit and turn these different kinds of cell on and off and see whether we could figure out which ones contribute to certain functions and which ones go wrong in certain pathologies. If we could activate cells, we could see what powers they can unleash, what they can initiate and sustain. If we could turn them off, then we could try and figure out what they're necessary for. And that's the story I'm going to tell you about today. And honestly, where we've gone through over the last 11 years, through an attempt to find ways of turning circuits and cells and parts and pathways of the brain on and off, both to understand the science and also to confront some of the issues that face us all as humans.
وقبل ان اخبركم عن هذه التكنولوجيا فان الخبر السيء الذي اريد ان اقوله لكم .. ان عدد كبير ممن هو موجود في هذه الغرفة ان استطاع أن يعيش عمراً مديداً سوف يوجه نوعا من الاعطاب الدماغية وحتى اليوم مليار شخص يعاني اليوم من عطب دماغي يقوض عملهم وحياتهم والارقام تلك لا تشمل الاعداد الحقيقية للفصام والزهايمر والاحباط والادمان هذه الخلايا .. لا تتحكم بنا فحسب .. بل تغيرنا وهي تتحكم بعواطفنا و شخصيتنا و إنطباعاتنا وهي تغير ماهيتنا كبشر وفي القرن ال20 تولف لدينا أمل عبر تطوير عدة مواد كيميائية استطاعت ان تشفي البعض من الاعتلالات الدماغية ورغم تطوير العديد من العقاقير الطبية التي يمكنها ان توقف بعض الاعراض الناتجة عن الاعتلالات الدماغية لا يوجد اي واحد منها يمكن اعتباره علاج لان ما نقوم به هو تعويم الدماغ بمواد كيميائية وعليه فان العديد من الخلايا " الدارات الكهربائية " المصنوعة من الآلاف من الخلايا الرديفة تتأثر بذلك العلاج " العقار الكيميائي " على نحو سواء ولهذا السبب الكثير من العقاقير الموجودة في السوق تؤدي الى العديد من الاعراض الجانبية
Now, before I tell you about the technology, the bad news is that a significant fraction of us in this room, if we live long enough, will encounter, perhaps, a brain disorder. Already, a billion people have had some kind of brain disorder that incapacitates them. The numbers don't do it justice, though. These disorders -- schizophrenia, Alzheimer's, depression, addiction -- they not only steal away our time to live, they change who we are. They take our identity and change our emotions and change who we are as people. Now, in the 20th century, there was some hope that was generated through the development of pharmaceuticals for treating brain disorders. And while many drugs have been developed that can alleviate symptoms of brain disorders, practically none of them can be considered to be cured. In part, that's because, if you think about it, we're bathing the brain in a chemical -- this elaborate circuit, made of thousands of different kinds of cell -- is being bathed in a substance. That's also why most of the drugs, not all, on the market can present some kind of serious side effect too.
ولكن هناك بعض الاشخاص الذين حصلوا على " نتائج مرضية " جراء محفزات كهربائية وضعت في الدماغ من اجل إعتلال باركنسون ان زراعة المحفزات الكهربائية كانت حتما نوع من الحل المرضي اشخاص ذوي الاعتلالات ولكن الكهرباء كانت تنتشر في كل الاتجاهات وخاصة تلك ذات المقاومة القليلة والذي هو لب المشكلة في تلك الحلول وهذا يؤثر ايضاً على الدارات الكهربائية الغير معتلة وتلك التي يراد اصلاحها .. لذا .. نحن نعود مرة اخرى الى المشكلة ذاتها " تعويم الحل على الدماغ كله " والمطلوب التحكم الدقيق جداً بالخلايا المعطوبة فهل نستطيع ان نضبط عملية حركة السيالات الكهربائية بصورة دقيقة ؟
Now some people have gotten some solace from electrical stimulators that are implanted in the brain, for Parkinson's disease or cochlear implants. These have indeed been able to bring some kind of remedy to people with certain kinds of disorders. But electricity also will go in all directions -- the path of least resistance -- which is where that phrase, in part, comes from, and will also affect normal circuits, as well as the abnormal ones you want to fix. So again, we're sent back to the idea of ultraprecise control: Could we dial in information precisely where we want it to go?
حسناً .. لقد بدأت في مجال علم الاعصاب منذ نحو 11 سنة لقد تدربت على أن اكون مهندس كهرباء و طبيب وكان الامر الذي بدأت في العمل عليه هو اعتبار ان هذه الاعصاب ليست سوى ادوات كهربائية وكل ما نريده هو ايجاد طريقة لتحفيز وتغير هذه الدارات الكهربائية من على بعد وان استطعنا ان نحفز او نشغل خلية واحدة دون ان نقوم بالامر ذاته لمحيطها من الخلايا سوف نستطيع ان نجد طريقة لكي نتحكم بتفعيل وتعطيل الخلايا المختلفة ويمكننا ان نكتشف جراء ذلك كيفية تواصلها ومشاركتها في الشبكات الكهربائية التي تحويها ويمكننا ايضاً ان نضبط عملية الدفق الكهربائي كما نريد لكي نصلح عمليات الخلايا العصبية واعتلالاتها التي تخرج منها على الدوام ولكن كيف يمكننا القيام بذلك ؟ حسناً .. في الحقيقة هناك الكثير من الجزيئات في الطبيعة التي تستطيع ان تحول الضوء الى كهرباء يمكن ان تتصوروهم كأنهم بروتينات صغيرة تعمل كخلايا كهروضوئية وان استطعنا ان نقوم بتركيب هذه الجزيئات على الاعصاب بطريقة ما فان هذه الخلايا العصبية يمكن ان تحفز بواسطة الضوء عن طريق تلك الجزيئات بينما لن تحفز الخلايا العصبية التي تقع بقربها والتي لا تملك تلك الجزيئات ويمكن القيام بذلك بحركة سحرية واحدة وهو عن طريق توجيه الضوء الى الدماغ ويمكن القيام بذلك - دون ان يشعر الدماغ بألم - عن طريق استخدام نتاج العلوم الحديثة والجهود المتعلقة بمجال الاتصالات والانترنت .. والالياف الضوئية و أضواء الليزر والتي يمكن استخدامها لتحفيز تلك الجزيئات .. على عينات مخبرية حيوانية ضمن تجارب مخبرية لاجل تحفيز الاعصاب ومعرفة تفاعلها ..
So, when I started in neuroscience 11 years ago -- I had trained as an electrical engineer and a physicist -- the first thing I thought about was, if these neurons are electrical devices, all we need to do is to find some way of driving those electrical changes at a distance. If we could turn on the electricity in one cell but not its neighbors, that'd give us the tool to activate and shut down these different cells to figure out what they do and how they contribute to the networks in which they're embedded. It would also allow us to have the ultraprecise control we need to fix the circuit computations that have gone awry. Now, how are we going to do that? Well, there are many molecules that exist in nature which are able to convert light into electricity. You can think of them as little proteins that are like solar cells. If we install these molecules in neurons somehow, then these neurons would become electrically drivable with light, and their neighbors, which don't have this molecule, would not. There's one other magic trick you need to make this happen: the ability to get light into the brain. The brain doesn't feel pain. Taking advantage of all the effort that's gone into the internet, telecommunications, etc., you can put optical fibers connected to lasers to activate -- in animal models, for example, in preclinical studies -- these neurons and see what they do.
والآن كيف يمكننا القيام بذلك ؟ حوالي عام 2004 وبالتعاون مع "جيرهارد ناجيل " و " كار ديسيروث " اصبحت تلك الفكرة واقعاً هناك نوع من الطحالب يعيش في البحار يبحث عن الضوء ويتحرك نحوه ولكي يستطيع ان يحدد موقع الضوء و يميزه يقوم بذلك باستخدام مجس ضوئي يعمل بصورة مختلفة عن عين الانسان انها غشاء.. او رقاق يحوي بروتينات تستطيع تحويل الضوء الى سيالات كهربائية وهذه الجزئيات التي تقوم بذلك تدعى "channelrhodopsins" وكل بروتين من تلك يعمل كخلية كهروضوئية وعندما يترطم الضوءالازرق بها . فان بوابة تفتح فتتحرر الجزيئات التي تدخل المجس الضوئي والذي يقوم باستخدامها لتوليد شحنة كهربائية كما تماما في الخلية الكهروضوئية التي تقوم بشحن البطاريات
So how do we do this? Around 2004, in collaboration with Georg Nagel and Karl Deisseroth, this vision came to fruition. There's a certain alga that swims in the wild, and it needs to navigate towards light in order to photosynthesize optimally. And it senses light with a little eyespot, which works not unlike how our eye works. In its membrane, or its boundary, it contains little proteins that indeed can convert light into electricity. These molecules are called channelrhodopsins. And each of these proteins acts just like that solar cell that I told you about. When blue light hits it, it opens a little hole and allows charged particles to enter the eyespot; that allows this eyespot to have an electrical signal, just like a solar cell charging a battery.
وما نريد القيام به .. هو ان نأخذ تلك الجزئيات ونقوم بصورة ما بتركيبها على الخلايا العصبية ولانها بروتينات في الاساس - تلك الجزئيات - فانها تحوي الحمض النووي في تركيبتها لذا فكل ما نحتاج اليه هو ان ناخذ هذا الحمض النووي ونقوم بتعديله مخبريا لكي نحوله الى شبيه الفيروسات نضعه على الخلايا العصبية ومن ثم بتكاثره وهذا يحدث بصورة سريعة سيخرج الكثير من اشباه الفيروسات الخاصة بنا وتنتشر في الخلايا العصبية المستهدفة وقد تبين ان القيام بذلك ليس بهذه الصعوبة وفي يوم باكر من صيف 2004 قمنا بتجربة أولية .. ونجحنا فيها حيث يمكن أن نأخذ الحمض النووي ونضعه على عصبون فيستخدمه العصبون كأداة لصناعة البروتين ويقوم بتشكيل بروتينات ذات المجسات الضوئية وتُنشر على تلك الخلايا بنفس طريقة وضع الألواح الكهروضوئية على أسطحة المنزل وإذا بنا نحصل الآن على عصبون يمكن ان يتم تفعيله بواسطة الضوء وهذا تقدم كبير جداً
So what we need to do is take these molecules and somehow install them in neurons. And because it's a protein, it's encoded for in the DNA of this organism. So all we've got to do is take that DNA, put it into a gene therapy vector, like a virus, and put it into neurons. And this was a very productive time in gene therapy, and lots of viruses were coming along, so this turned out to be fairly simple. Early in the morning one day in the summer of 2004, we gave it a try, and it worked on the first try. You take this DNA and put it into the neuron. The neuron uses its natural protein-making machinery to fabricate these little light-sensitive proteins and install them all over the cell, like putting solar panels on a roof. And the next thing you know, you have a neuron which can be activated with light. So this is very powerful.
وكانت احدى المعضلات التي واجهتنا هي كيفية توزيع تلك البروتينات على نوع معين من الخلايا دون الخلايا المجاورة واستطعنا القيام بذلك عن طريق برمجة الفيروسات بحيث تهاجم نوع من الخلايا دون الاخرى وهي وسيلة تمكننا من صنع خلايا عصبية تتجاوب مع الضوء وتتفاعل معه ان هذا المجال \ حقل العمل .. بات يعرف اليوم ب علم الجينات الضوئية واحد الاشياء التي يمكننا القيام بها عن طريق تلك التقنية هو اننا ندخل الى شبكة عصبية معقدة ونستخدم هذه الفيروسات من اجل الوصول الى جينات معينة محددة ضمن شبكة عصبية متشابكة ومعقدة وكثيفة ومن ثم عندما توجه ضوء مشع الى الشبكة تلك فان الخلايا المعنية سوف تُفعل
One of the tricks you have to do is figure out how to deliver these genes to the cells you want and not all the other neighbors. And you can do that; you can tweak the viruses so they hit some cells and not others. And there's other genetic tricks you can play in order to get light-activated cells. This field has now come to be known as "optogenetics." And just as one example of the kind of thing you can do, you can take a complex network, use one of these viruses to deliver the gene just to one kind of cell in this dense network. And then when you shine light on the entire network, just that cell type will be activated.
لذا على سبيل المثال .. لنعد الى تلك الخلايا " السلال " التي اخبرتكم عنها فيما سبق هذه التي تضمر في حال الفصام وها هي المثبطة ان استطعنا ان نوصل الجينات ( الضوئية ) الى تلك الخلايا والتي لن تعمل في حال عمل الخلايا وتفريغها للشحنات لانها تعمل بالضوء ولكن عندما نسلط ضوء ازرق على شبكة الدماغ العصبية فان تلك الخلايا سوف تفعل ان لم تكن مفعلة وما ان نطفىء الضوء حتى يعود كل شيء الى وضعه الطبيعي دون ان تقوم تلك الخلايا العصبية بطرد البروتينات او النفور منها ويمكننا ان نستخدم هذه الطريقة لدراسة الخلايا والامر الاكثر اهمية هو معرفة آلية عمل الدماغ وخلاياه كما يمكننا في حال ما ان نقوم بتفعيل الخلايا .. ان كانت في حالة ضمور
For example, let's consider that basket cell I told you about earlier, the one that's atrophied in schizophrenia and the one that is inhibitory. If we can deliver that gene to these cells -- they won't be altered by the expression of the gene, of course -- then flash blue light over the entire brain network, just these cells are going to be driven. And when the light turns off, these cells go back to normal; there don't seem to be adverse events. Not only can you study what these cells do, what their power is in computing in the brain, you can also use this to try to figure out if we could jazz up the activity of these cells if indeed, they're atrophied.
والان اريد ان اخبركم قصتين قصيرتين عن كيفية استخدامنا لتلك التقنية وكلاهما تجارب مخبرية سريرية و غير سريرية بداية حاولنا الاجابة على السؤال التالي ماهي الاشارات الكهربائية التي يولدها الدماغ من اجل الشعور بالانجاز وان استطعنا ان نقوم بذلك يمكننا ان نحفز تلك الخلايا لكي ندفع في سبيل التعليم لان الدماغ سوف يقوم بالاشياء التي ستشعره بالانجاز ونفس الامر ينسحب على الادمان .. فان استطعنا معرفة هذه الخلايا .. لربما أمكننا ان نجد أهداف أخرى لنصمم عقاقير جديدة تستهدفها أو تصورها .. أو ربما يمكننا ان نزرع اقطاب في اماكن معينة لكي نساعد هؤلاء الذين يعانون من اعاقات حادة وللقيام بذلك .. خرجنا بنموذج بسيط بالتعاون مع مجموعة فيوريلا هنا في احد اطراف هذا الصندوق الصغير ان ذهب الفأر الى هناك سوف يوجه نحوه ضوء أزرق من اجل ان يتم جعل الخلايا حساسة تجاه الضوء الازرق وان استطاعت تلك الخلايا ان تولد الشعور بالرضى فسوف يذهب الفأر الى تلك الجهة مرارا وتكرارا وهذا ما حدث
I want to tell you some short stories about how we're using this both at the scientific clinical and preclinical levels. One of the questions that we've confronted is: What signals in the brain mediate the sensation of reward? Because if you could find those, those would be some of the signals that could drive learning; the brain will do more of what got that reward. These are also signals that go awry in disorders such as addiction. So if we could figure out what cells they are, we could maybe find new targets for which drugs can be designed or screened against or maybe places where electrodes could be put in for people who have severe disability. To do that, we came up with a very simple paradigm in collaboration with the Fiorillo group, where, if the animal goes to one side of this little box, it gets a pulse of light. And we'll make different cells in the brain sensitive to light. If these cells can mediate reward, the animal should go there more and more. And that's what happens.
لقد ذهب الفأر الى الجهة اليمنى وقم بلكز الجدار بأنفه وما ان يفعل ذلك حتى يحصل على ضوء ازرق في كل مرة قام بذلك وسوف يقوم بذلك مئات والالف من المرات هذه اعصاب الدوبامين والتي ربما سمعتهم عنها والتي هي اصل الشعور بالمتعة والسعادة ولقد لاحظنا ان تفعيل بسيط لهذه الخلايا هو كاف جداً لتحريك دافع التعليم ومن ثم قررنا ان نعمم هذه الفكرة وبدلا من نوجه الضوء الى نقطة واحدة يمكننا استخدام ادوات تمسح كامل الدماغ ويمكنها ان تنشر الضوء على كامل مساحته " ثلاثية الابعاد " عن طريق حزم من الالياف الضوئية حيث ان كل ليف متصل الى مصدر ضوئي صغير وعليه يمكننا ان نقوم بأمور متراكبة فيما يتعلق بالجسم الحي - الدماغ - مثل الكشف اللحظي ومثل الفرز الفائق الدقة للإشارات في جميع أنحاء الدماغ التي يمكن أن تسبب \ تنتج بمهمات معينة او اوامر معينة ويمكننا ان نستخدم ذات الامر لاهداف طبية من اجل معالجة اعتلالات الدماغ
The animal goes to the right-hand side and pokes his nose there and gets a flash of blue light every time he does it. He'll do that hundreds of times. These are the dopamine neurons, in some of the pleasure centers in the brain. We've shown that a brief activation of these is enough to drive learning. Now we can generalize the idea. Instead of one point in the brain, we can devise devices that span the brain, that can deliver light into three-dimensional patterns -- arrays of optical fibers, each coupled to its own independent miniature light source. Then we can try to do things in vivo that have only been done to date in a dish, like high-throughput screening throughout the entire brain for the signals that can cause certain things to happen or that could be good clinical targets for treating brain disorders.
وهناك قصة اريد ان اخبركم قصة اخرى عن كيفية استخدام ذات الامر فيما يخص اضطراب ما بعد الصدمة والذي يعتبر شكل من أشكال القلق والخوف غير المنضبط. واحد الامور التي نقوم بها هو اننا اخذنا نقوم بالتجارب على نموذج خوف اعتيادي وهذا يعود الى أيام تجارب بافلوف ان هذه التجارب تدعى ( حالات خوف بافلوف ) حيث تنتهي كانت العبارات ( الاوامر ) ب صدمة كهربائية انها ليست مؤلمة .. ولكنها مزعجة وعلى مدى الزمن .. وفي هذه الحالة .. في حالة الفأر حيث يعتبر نموذج جيد .. والفأر يستخدم في هذه التجارب على طيف واسع يعتاد الفأر الخوف من تلكم الاومر او العبارات فيتجاوب معها بالجزع وعدم الحراك كما يفعل الغزال حين مواجهة الاضواء العالية وكان السؤال المطروح حينها .. ماهي الخلايا التي يجب ان نستهدف من اجل التغلب على ذلك الخوف ؟ ان ما نفعله هو ان نغير " توجه " الحزم الضوئية حتى نجد تلك المتعلقة بالخوف ويمكننا تفعيل عدة مناطق مختلفة في الدماغ باستخدام الحزم الضوئية .. التي اريتكم ايها فيما سبق لمعرفة اي تلك التي يجب ان تفصل من اجل تقويض الخوف
One story I want to tell you about is: How can we find targets for treating post-traumatic stress disorder, a form of uncontrolled anxiety and fear? One of the things that we did was to adopt a very classical model of fear. This goes back to the Pavlovian days. It's called Pavlovian fear conditioning, where a tone ends with a brief shock. The shock isn't painful, but it's a little annoying. And over time -- in this case, a mouse, which is a good animal model, commonly used in such experiments -- the animal learns to fear the tone. It will react by freezing, sort of like a deer in the headlights. Now the question is: What targets in the brain can we find that allow us to overcome this fear? So we play that tone again, after it's been associated with fear. But we activate different targets in the brain, using that optical fiber array I showed on the previous slide, in order to try and figure out which targets can cause the brain to overcome that memory of fear.
وهذا فيديو قصير يوضح لكم بعض المناطق التي نستهدفها ونعمل عليها هذه المنطقة في القشرة الجبهية منطقة يمكننا استخدامها من اجل تقويض المشاعر السيئة - المزروعة بالذاكرة - وهنا سوف يسمع الحيوان نوعا من الاصوات وسيواكب ذلك اصدار طيف من الانوار هذا الفيديو بدون صوت .. ولكن يمكنكم ملاحظة جزع الحيوان ان هذا الصوت يعني له " الخوف والجزع " بحسب ذاكرته وهناك ساعة صغيرة في الزاوية السفلي على الطرف الايسر هنا ترون ملف فيديو قد مضى فيه التجربة على دقيقتين في المشهد التالي اي بعد 8 دقائق سيتم تشغيل نفس الصوت .. وسيوجه نفس الضوء الى ذات المكان وها هي العملية تكرر مرة اخرى والان ترون مضي 10 دقائق على تلك التجربة والان قد قمنا ببرمجة الدماغ " ضوئياً " لكي يقوم بالتغلب على ذلك الشعور بالخوف المزروع بالذاكرة - عبر تجربة بافلوف -
This brief video shows you one of these targets that we're working on now. This is an area in the prefrontal cortex, a region where we can use cognition to try to overcome aversive emotional states. The animal hears a tone. A flash of light occurs. There's no audio, but you see that the animal freezes -- the tone used to mean bad news. There's a little clock in the lower left-hand corner. You can see the animal is about two minutes into this. This next clip is just eight minutes later. And the same tone is going to play, and the light is going to flash again. OK, there it goes. Right ... now. And now you can see, just 10 minutes into the experiment, that we've equipped the brain, by photoactivating this area, to overcome the expression of this fear memory.
على مدى العامين الماضيين .. عدنا عبر شجرة الحياة الى بداياتها من اجل ان نجد طريقة من اجل ان نوقف بعض الدارات الكهربائية في الدماغ لاننا ان استطعنا ذلك .. فهذا سيكون تقدماً باهراً وان استطعنا ان نوقف بعض الخلايا لاجزاء من الثانية فيمكننا على الفور معرفة الدور التي تقوم به هذه الخلايا واي الدارات التي تتشابك معها والان نحن نقوم باستبيان كل تلك المعلومات من خلال المنظومات الحيوية المتوزعة على شجرة الحياة في كل مملكة من الممالك الحية .. دون الحيوانات .. ونحن نجد تمايز قليل لقد اكتشفنا عدة انواع من الجزئيات مثل " halorhodopsins أو archaerhodopsins " والتي تتجاوب مع اللون الاخضر والاصفر وهي تقوم بعكس الأمر الذي تقوم به تلك التي اخبرتكم عنها من ذي قبل التي تتجاوب مع اللون الازرق
Over the last couple years, we've gone back to the tree of life, because we wanted to find ways to turn circuits in the brain off. If we could do that, this could be extremely powerful. If you can delete cells for a few milliseconds or seconds, you can figure out what role they play in the circuits in which they're embedded. We surveyed organisms from all over the tree of life -- every kingdom of life but animals; we see slightly differently. We found molecules called halorhodopsins or archaerhodopsins, that respond to green and yellow light. And they do the opposite of the molecule I told you about before, with the blue light activator, channelrhodopsin.
دعوني اخبركم عن توقعاتنا لما يمكن ان نصل اليه جراء كل هذا الآن تخيلوا حالة مثل الصرع بحيث يكون فيها الدماغ " نشطاً " بشدة وان فشلت عقاقير الصرع في معالجة ذلك فان احدى طرق الحل تكمن في اجتثاث جزء من الدماغ ولكن هذا الفعل لايمكن التراجع عنه لاحقا .. وله الكثير من الآثار الجانبية ولكن .. ماذا لو استطعنا ان نطفىء بضع خلايا من الدماغ لفترة وجيزة من الزمن حتى تنتهي نوبة الصرع ويعود الدماغ الى حالته الطبيعية و وضعه الاعتيادي كما أنظمة الضبط في المحركات الكبيرة التي تستخدم لحين استعادة الحالة الاعتيادية هذا العرض يوضح لكم هذا المفهوم حيث تم الوصول الى طريقة لإطفاء هذه الخلايا الحساسة بواسطة الضوء ما ان يسلط نحوها لمدة تكفي حتى حين انتهاء النوبة ونحن نأمل ان نستطيع القيام بذلك فعلاً وحتى اليوم لا معلومات اكيدة لدي لكي اعرضها عليكم وكلننا متفائلون جداً حيال ذلك ..
Let's give an example of where we think this is going to go. Consider, for example, a condition like epilepsy, where the brain is overactive. Now, if drugs fail in epileptic treatment, one of the strategies is to remove part of the brain, but that's irreversible, and there could be side effects. What if we could just turn off that brain for the brief amount of time until the seizure dies away, and cause the brain to be restored to its initial state, like a dynamical system that's being coaxed down into a stable state? This animation tries to explain this concept where we made these cells sensitive to being turned off with light, and we beam light in, and just for the time it takes to shut down a seizure, we're hoping to be able to turn it off. We don't have data to show you on this front, but we're very excited about this.
والان اريد ان انهي بقصة وهي عن امكانية أخرى والتي مكن ان يستخدم فيها هذه الجزئيات .. ان استطعنا ان نصل الى مستوى تحكم معين يمكننا ان نستخدمها في الدماغ ذاته لكي نستطيع ان نشكل اجزاء جديدة .. اجزاء ضوئية " بصرية " لقد اخبرتكم في البداية ان المحفزات الكهربائية شائعة وان 75 الف شخص من المصابين بمرض باركنسون لديهم اجهزة مشابهة مزروعة وربما 100000 لديهم قواقع مزروعة تمكنهم من السمع بصورة افضل ولكن ماذا لو استطعنا ان نرسل نوع من الجينات الى تلك الخلايا .. سيكون هذا علاج جيني يمكن ان يتطور باستخدام اسلوب الفيروسات مثل فيروس " أدينو " والذي معظم من في القاعة هنا مصاب به ولكنه لا يحوي اية اعراض جانبية وهو يستخدم في علاج المئات من المرضى من اجل ايصال الجينات الى مناطق معينة من الجسد او الدماغ ولكن حتى اليوم لم يحدث تقدم كبير في هذا المجال مرتبط بذلك الفيروس
I want to close on one story, which we think is another possibility, which is that maybe these molecules, if you can do ultraprecise control, can be used in the brain itself to make a new kind of prosthetic, an optical prosthetic. I already told you that electrical stimulators are not uncommon. Seventy-five thousand people have Parkinson's deep-brain stimulators implanted, maybe 100,000 people have cochlear implants, which allow them to hear. Another thing -- you've got to get these genes into cells. A new hope in gene therapy has been developed, because viruses like the adeno-associated virus -- which probably most of us around this room have; it doesn't have any symptoms -- have been used in hundreds of patients to deliver genes into the brain or the body. And so far, there have not been serious adverse events associated with the virus.
ولكن هناك شيء آخر ايضاً .. انها البروتينات ذاتها والتي يمكن استخرجها من الطحالب والبكتريا و الفطريات ومن جميع اطياف الكائنات الحية معظمنا لا يحوي الطحالب او الفطريات في دماغه ولكن كيف سيتفاعل الدماغ ان قمنا بغرسها فيه هل ستقوم الخلايا بالتجاوب معها .. هل سيهاجمها النظام المناعي ان كل تجاربنا لم تجرب بعد على الانسان ولكننا نعمل اليوم على كم كبير من الدراسات من اجل تجريب ذلك وحتى اليوم لم نجد عائقاً او مانعاً للقيام بذلك مرتبط بتلك الجزئيات او أعراض جانبية قد تنشأ نتيجة تسليط الضوء على الدماغ لذا وفي بدايات هذا النطاق الجديد من الابحاث لا اخفيكم اننا متحمسون جداً في خصوصه
There's one last elephant in the room: the proteins themselves, which come from algae, bacteria and funguses and all over the tree of life. Most of us don't have funguses or algae in our brains, so what will our brain do if we put that in? Will the cells tolerate it? Will the immune system react? It's early -- these haven't been done in humans yet -- but we're working on a variety of studies to examine this. So far, we haven't seen overt reactions of any severity to these molecules or to the illumination of the brain with light. So it's early days, to be upfront, but we're excited about it.
واريد ان انهي بقول شيء قد يكون افتراضي عن طريقة علاج سريرية الآن هناك عدة انواع من العمى البصري بحيث تكون مستقبلات الضوء الحساسة تجاه الموجودة خلف اعيننا معطوبة والشبكية هي نظام معقد ولكن ان استطعنا ان نغوص هنا .. لكي نرى تفاصيل أكثر خلايا الابصار هي التي نراها هنا على السطح وهناك اشارات يتم التقاطها من قبل خلايا الابصار تلك ويتم عبر برمجيات معنية تحولها الى نوع آخر من الاشارات حتى في النهاية تصل المعلومات الى خلايا الجيناجليون والتي تنقل حزم المعلومات نحو الدماغ وما نراه هو إدراك حسي ناتج عن الاشارات تلك في عدة انواع من العمى البصري مثل التهاب الشبكية الصبغي والتنكس المعتم فان خلايا الابصار تلك تكون معطوبة .. والسؤال هنا .. هل يمكننا اصلاح ذلك حتى اليوم ليس من الواضح ان كان هناك عقار يمكنه القيام بذلك لانه لايوجد عقار يمكن معالجة عطب الخلايا البصرية ولكن يمكن للضوء ان يخترق العين لان العين شفافة .. ويمكن للضوء اختراقها وان استطعنا ان ناخذ تلك الخلايا البصرية والجزئيات وقمنا بتركيبها على خلايا رديفة في العين يمكننا تحويلهم الى " كميرات " مصغرة ولان العين تحوي العديد من الخلايا يمكننا ان نحصل على مجسات بصرية عالية الدقة
I wanted to close with one story, which we think could potentially be a clinical application. Now, there are many forms of blindness where the photoreceptors -- light sensors in the back of our eye -- are gone. And the retina is a complex structure. Let's zoom in on it so we can see it in more detail. The photoreceptor cells are shown here at the top. The signals that are detected by the photoreceptors are transformed via various computations until finally, the layer of cells at the bottom, the ganglion cells, relay the information to the brain, where we see that as perception. In many forms of blindness, like retinitis pigmentosa or macular degeneration, the photoreceptor cells have atrophied or been destroyed. Now, how could you repair this? It's not even clear that a drug could cause this to be restored, since there's nothing for the drug to bind to. On the other hand, light can still get into the eye. The eye is still transparent and you can get light in. So what if we could take these channelrhodopsins and other molecules and install them on some of these other spared cells and convert them into little cameras? And because there are so many of these cells in the eye, potentially, they could be very high-resolution cameras.
انه هذا العمل الذي نعمل عليه ويساعدنا بذلك آلان هورساجير من جامعة جنوب كاليفورنيا وقد رأت شركة صاعدة تدعى " اوس نيروسيني " فرصة اقتصادية للاستثمار بذلك وهي ممولة من قبل منظمة الصحة الوطنية ان ما ترونه هنا هو فأر يحاول ان يحل معضلة انها عبارة عن متاهة بستة أذرع .. وهناك القليل من المياه في المتاهة من اجل تحفيز الفأر على التحرك .. لانه بغير هذا سوف يجلس في مكانه والهدف من هذه المتاهة هو حتما الخروج من الماء الى منصة صغيرة تقع في الجهة العليا ان الفئران ذكية .. ويمكنها ان تحل المتاهة في النهاية وهي تقوم ببحث واسع فهي تسبح في كل حارة حتى تصل الى المنصة وهلا لا تستخدم بصرها في ذلك هذه انواع اخرى من الفئران .. انها طفرات مصابة بنوع مختلف عن العمى البصري .. الذي يصيب البشر ونحن ندرس هذه الحالة بصورة مقربة لكي نستطيع ان نحصل على تصور عام
This is some work that we're doing, led by one of our collaborators, Alan Horsager at USC, and being sought to be commercialized by a start-up company, Eos Neuroscience, which is funded by the NIH. What you see here is a mouse trying to solve a six-arm maze. There's a bit of water to motivate the mouse to move or he'll just sit there. The goal of this maze is to get out of the water and go to a little platform that's under the lit top port. Mice are smart, so this one solves the maze eventually, but he does a brute-force search. He's swimming down every avenue until he finally gets to the platform. He's not using vision to do it. These different mice are different mutations that recapitulate different kinds of blindness that affect humans. So we're being careful in trying to look at these different models so we come up with a generalized approach.
إذاً كيف يمكننا ان نحل ذلك ؟ سنقوم بنفس الاسلوب الذي تحدثت لكم عنه سوف ناخذ تلك المبصرات الضوئية تجاه الضوء الازرق ومن ثم نضعها على طبقة الخلايا في منتصف الشبكية .. خلف العين لكي نحولهم الى " كميرات " تصوير بنفس الاسلوب الذي قمنا به بتركيب الخلايا الكهروضوئية على الاعصاب لكي نجعلها حساسة تجاه الضوء فالضوء يتحول الى كهرباء وماحدث هو ان الفأر الذي كان مصاب بالعمى البصري قبل هذه التجربة والذي تلقى جرعة من تلك الجزئيات الكهروضوئية المحملة على فيروس وكما ترون التطور الحادث هو ان الفأر يستطيع الآن رؤية الجدران ومن ثم استطاع الوصول الى المنصة وهاهو الآن يستخدم عينيه عبر المعرفة مرة أخرى والانجاز الجبار جراء تلك التجربة هو ان الفئران المصابة بالعمى استطاعت ان تصل الى تلك المنصة بنفس سرعة تلك الفئران المبصرة طيلة حياتها ان هذه الدراسات ما قبل المخبرية تعطي أملاً كبيراً ونحن نأمل في المستقبل
So how can we solve this? We'll do exactly what we outlined in the previous slide. We'll take these blue light photo sensors and install them onto a layer of cells in the middle of the retina in the back of the eye and convert them into a camera -- just like installing solar cells all over those neurons to make them light-sensitive. Light is converted to electricity on them. So this mouse was blind a couple weeks before this experiment and received one dose of this photosensitive molecule on a virus. And now you can see, the animal can indeed avoid walls and go to this little platform and make cognitive use of its eyes again. And to point out the power of this: these animals can get to that platform just as fast as animals that have seen their entire lives. So this preclinical study, I think, bodes hope for the kinds of things we're hoping to do in the future.
واريد ان اشير الى اننا نستكشف مجال تجاري جديد لهذه الادوات التقنية العصبية نحن نطور هذه الادوات ونتشاركها مع مئات المجموعات حول العالم لكي يستطيع الناس دراستها وتجربتها وعلاج الاعتلالات بواسطتها ونحن نأمل انه وعن طريق اكتشاف الشبكة الدماغية ان نصل الى مرحلة نستطيع فيها تصميم واصلاح تلك الشبكة وان نعالج تلك الاعتلالات الدماغية التي اخبرتكم عنها والتي حتى اليوم لم نجد لهم علاجاً لكي تغدو مجرد ذكرى بعد القضاء عليهم في القرن ال 21
We're also exploring new business models for this new field of neurotechnology. We're developing tools and sharing them freely with hundreds of groups all over the world for them to study and try to treat different disorders. Our hope is that by figuring out brain circuits at a level of abstraction that lets us repair them and engineer them, we can take some of these intractable disorders I mentioned earlier, practically none of which are cured, and in the 21st century, make them history.
شكراً جزيلاً
Thank you.
(تصفيق)
(Applause)
خوان إنريكيز : بعض ما ذكرت عصي على الفهم ... (ضحك) لكن الآثار التي قد تنتج عن احتواء النوبات او الصرع بواسطة الضوء بدلا من العقاقير واستهداف بعض الخلايا هي خطوة أولية .. الشئ الثاني الذي سمعتك تقوله هو أنه يمكن ان تحكم بالدماغ عبر لونين للحصول على مفاتيح تفعيل وتعطيل للدماغ
Juan Enriquez: So some of this stuff is a little dense. (Laughter) But the implications of being able to control seizures or epilepsy with light instead of drugs and being able to target those specifically is a first step. The second thing that I think I heard you say is you can now control the brain in two colors,
إد بويدين : هذا صحيح
like an on-off switch.
خوان إنريكيز : مما يجعل من الامكان معاملة الدماغ كما يتم معاملة الحاسوب بالارقام ( 0/1)
Ed Boyden: That's right.
إد بويدين : نعم هذا صحيح بحيث يشير الرقم 1 الى تحفيز المعلومات والرقم 0 الى اطفائها لذا اعتقد انه من الممكن ان نأمل ببناء " متجاوب " مع الدماغ يعمل بالتوازي معه من اجل استعادة آليات عمله لدى ذوي الاحتياجات الخاصة
JE: Which makes every impulse going through the brain a binary code. EB: Right. With blue light, we can drive information, and it's in the form of a one. And by turning things off, it's more or less a zero. Our hope is to eventually build brain coprocessors that work with the brain so we can augment functions in people with disabilities.
خوان إنريكيز : نظرياً .. هذا يعني ان مشاعر الفأر .. و الروائح التي يشعر بها والاصوات التي يسمعها .. وملمس الامور من حوله يمكن تحويلها الى كود مكون من الرقمين 0,1
JE: And in theory, that means that, as a mouse feels, smells, hears, touches, you can model it out as a string of ones and zeros.
إد بويدين : نعم هذا صحيح .. نحن نأمل ان نستخدم هذا في ابحاثنا وان نستطيع ان نحل على شيفرات ( كودات ) تصرفات الدماغ تجاه الافكار والمشاعر واستخدام تلك الشيفرات في فهم آلية عمل الدماغ
EB: Yeah. We're hoping to use this as a way of testing what neural codes can drive certain behaviors and certain thoughts and certain feelings and use that to understand more about the brain.
خوان إنريكيز : هل يمكن ان يعني هذا اننا في مرحلة ما يمكننا ان نحمل الذكريات من الدماغ او اليه ؟
JE: Does that mean that someday you could download memories and maybe upload them?
إد بويدين : حسناً .. هذا امرٌ من الامور الصعبة جداً التي نعمل عليها ونحن الان نعمل في مجال حيث نقوم بوصل الدماغ باجهزة تسجيل حيث نقوم باستقبال وتسجيل المعلومات و من ثم اعادة ارسالها كنوع من حساب احتياجات الدماغ من أجل زيادة معالجة المعلومات
EB: That's something we're starting to work on very hard. We're now working on trying to tile the brain with recording elements, too, so we can record information and then drive information back in -- sort of computing what the brain needs in order to augment its information processing.
خوان إنريكيز : يبدو ان هذا سيغير الكثير من معطيات حياتنا .. شكراً لك ( إد بويدين : شكرا لك )
JE: Well, that might change a couple things. Thank you.
(تصفيق)
EB: Thank you.