The most important gift your mother and father ever gave you was the two sets of three billion letters of DNA that make up your genome. But like anything with three billion components, that gift is fragile. Sunlight, smoking, unhealthy eating, even spontaneous mistakes made by your cells, all cause changes to your genome. The most common kind of change in DNA is the simple swap of one letter, or base, such as C, with a different letter, such as T, G or A. In any day, the cells in your body will collectively accumulate billions of these single-letter swaps, which are also called "point mutations."
ご両親から皆さんへの 一番大切な贈り物は 2組の30億文字からなるDNAで それが皆さんのゲノムを 作り上げています 30億もの要素からなる ものの常として それには壊れやすい面があり 日光 喫煙 不健康な食生活 細胞の中で自然に 起きる誤りなどにより ゲノムに変化が 引き起こされます DNAの変化で 最も一般的なのは 1つの文字 すなわち塩基が 入れ替わるというもので たとえば C が 他の T, G, A のいずれかに変わります そういう1文字の変化は 体の中の細胞のどこかで 日に何十億回となく起きていて 「点突然変異」と呼ばれています
Now, most of these point mutations are harmless. But every now and then, a point mutation disrupts an important capability in a cell or causes a cell to misbehave in harmful ways. If that mutation were inherited from your parents or occurred early enough in your development, then the result would be that many or all of your cells contain this harmful mutation. And then you would be one of hundreds of millions of people with a genetic disease, such as sickle cell anemia or progeria or muscular dystrophy or Tay-Sachs disease.
点突然変異は ほとんどの場合無害ですが 時折 そういう変異が 細胞の重要な機能を 阻害したり 細胞に有害な振る舞いを させることがあります 突然変異が 親から受け継がれたり 発達の早い段階で 生じた場合 多くの ないしは すべての細胞が その有害な突然変異を 持つ結果になり 遺伝病を患う 数億人の1人になります たとえば鎌状赤血球症 プロジェリア症候群 筋ジストロフィー テイ=サックス病など
Grievous genetic diseases caused by point mutations are especially frustrating, because we often know the exact single-letter change that causes the disease and, in theory, could cure the disease. Millions suffer from sickle cell anemia because they have a single A to T point mutations in both copies of their hemoglobin gene. And children with progeria are born with a T at a single position in their genome where you have a C, with the devastating consequence that these wonderful, bright kids age very rapidly and pass away by about age 14. Throughout the history of medicine, we have not had a way to efficiently correct point mutations in living systems, to change that disease-causing T back into a C. Perhaps until now. Because my laboratory recently succeeded in developing such a capability, which we call "base editing."
点突然変異によって起こる 酷い遺伝病には とくに苛立たしい ものがあります 病気を引き起す変異した文字が どれかは判明していて 理屈の上では治療できることが 分かっていることも少なくないからです 鎌状赤血球症を患う人は 何百万人もいますが これはヘモグロビン遺伝子の両方に AからTへの点突然変異が あることで起きます プロジェリア症候群の子供には 生まれつき Cであるべきところが Tになっている 点突然変異があり その破滅的な結果として 素晴らしい聡明な子供達が 急速に老化し 14歳くらいで命を落とします 医学の歴史を通して この病気の原因となる TをCに戻すという 突然変異の修正を 生体内で効率的に行う手段は 最近までありませんでした 私達の研究室で それを可能にする 「塩基編集」という手法の 開発に成功したのです
The story of how we developed base editing actually begins three billion years ago. We think of bacteria as sources of infection, but bacteria themselves are also prone to being infected, in particular, by viruses. So about three billion years ago, bacteria evolved a defense mechanism to fight viral infection. That defense mechanism is now better known as CRISPR. And the warhead in CRISPR is this purple protein that acts like molecular scissors to cut DNA, breaking the double helix into two pieces. If CRISPR couldn't distinguish between bacterial and viral DNA, it wouldn't be a very useful defense system.
塩基編集技術開発の 物語の始まりは 30億年前に遡ります 私達はバクテリアを 人が感染するものとして見ていますが バクテリア自身もまた ウイルスに感染します そのため 30億年ほど前 バクテリアはウイルス感染に対する 防衛機構を進化させました その防衛機構が CRISPRとして 知られているものです CRISPRの武器となるのが この紫色の DNAを切断する 分子のハサミとして働くタンパク質で 二重螺旋を真っ二つにします もしCRISPR がバクテリア自身のDNAと ウイルスのDNAを区別できなければ 防衛システムとして あまり役に立たないでしょうが
But the most amazing feature of CRISPR is that the scissors can be programmed to search for, bind to and cut only a specific DNA sequence. So when a bacterium encounters a virus for the first time, it can store a small snippet of that virus's DNA for use as a program to direct the CRISPR scissors to cut that viral DNA sequence during a future infection. Cutting a virus's DNA messes up the function of the cut viral gene, and therefore disrupts the virus's life cycle.
CRISPRのすごいところは DNA塩基配列の 特定の部分だけを探して 取り付き 切断するよう プログラムできることです バクテリアが あるウイルスに 初めて出会ったとき そのウイルスのDNAの 小さな断片を保存しておき 将来感染したときに そのDNAを切断するよう CRISPRをプログラムする ことができます 切断によってウイルスの遺伝子は メチャクチャになり ウイルスのライフサイクルが 破壊されることになります
Remarkable researchers including Emmanuelle Charpentier, George Church, Jennifer Doudna and Feng Zhang showed six years ago how CRISPR scissors could be programmed to cut DNA sequences of our choosing, including sequences in your genome, instead of the viral DNA sequences chosen by bacteria. But the outcomes are actually similar. Cutting a DNA sequence in your genome also disrupts the function of the cut gene, typically, by causing the insertion and deletion of random mixtures of DNA letters at the cut site.
傑出した研究者のエマニュエル・シャルパンティエ ジョージ・チャーチ ジェニファー・ダウドナ フェン・チャンといった人々によって CRISPRのハサミは バクテリアの選んだ ウイルスのDNAの代わりに 人間の遺伝子の塩基配列から 任意に選んだ部分を切断するよう プログラムできることが 6年前に示されました しかし結果は 似たものになります DNAの塩基配列を 切断することは 通常切られた遺伝子の機能を 阻害することになります 切断部分には ぐちゃぐちゃに文字が 挿入や削除されるためです
Now, disrupting genes can be very useful for some applications. But for most point mutations that cause genetic diseases, simply cutting the already-mutated gene won't benefit patients, because the function of the mutated gene needs to be restored, not further disrupted. So cutting this already-mutated hemoglobin gene that causes sickle cell anemia won't restore the ability of patients to make healthy red blood cells. And while we can sometimes introduce new DNA sequences into cells to replace the DNA sequences surrounding a cut site, that process, unfortunately, doesn't work in most types of cells, and the disrupted gene outcomes still predominate.
ある種の応用には 遺伝子の機能を 阻害することが有用であり得ます しかし点突然変異で起きる 遺伝病については 変異している遺伝子を 単に切断しても患者に益はなく 変異した遺伝子は さらに壊すのではなく 修復する必要があるからです 鎌状赤血球症を引き起こす 変異したヘモグロビン遺伝子を 切断したところで 健全な赤血球を作る能力は 回復しません 切断部分の周囲の 塩基配列を置き換えるよう 新たな塩基配列を 導入することもできますが あいにくこれは多くの種類の 細胞でうまくいかず 壊した遺伝子の影響の方が 大きくなります
Like many scientists, I've dreamed of a future in which we might be able to treat or maybe even cure human genetic diseases. But I saw the lack of a way to fix point mutations, which cause most human genetic diseases, as a major problem standing in the way.
多くの科学者達と 同じように 私も遺伝病が治療可能で 完治さえする未来を 夢見てきましたが 人の遺伝病の 多くの原因となる 点突然変異を修復する 手段がないことが 大きな障害に なっていました
Being a chemist, I began working with my students to develop ways on performing chemistry directly on an individual DNA base, to truly fix, rather than disrupt, the mutations that cause genetic diseases. The results of our efforts are molecular machines called "base editors." Base editors use the programmable searching mechanism of CRISPR scissors, but instead of cutting the DNA, they directly convert one base to another base without disrupting the rest of the gene. So if you think of naturally occurring CRISPR proteins as molecular scissors, you can think of base editors as pencils, capable of directly rewriting one DNA letter into another by actually rearranging the atoms of one DNA base to instead become a different base.
化学者として私は 学生と一緒に 個々のDNA塩基に直接化学的に 働きかける方法を開発し始め 遺伝病を引き起こす突然変異を 破壊でなく修復することを目指しました その結果生まれたのが 「塩基エディタ」と呼ばれる 分子マシンです 塩基エディタは CRISPRのハサミの プログラム可能な探索機構を利用しますが DNAを切断する代わりに 1つの塩基を 別の塩基に変換し 遺伝子の他の部分を 壊しません 自然のCRISPRタンパク質が 分子のハサミとすれば 塩基エディタは分子の鉛筆で DNAの1文字を別の文字に 直接書き換えることができます 原子を並べ替えて DNA塩基を 別の塩基に変えるのです
Now, base editors don't exist in nature. In fact, we engineered the first base editor, shown here, from three separate proteins that don't even come from the same organism. We started by taking CRISPR scissors and disabling the ability to cut DNA while retaining its ability to search for and bind a target DNA sequence in a programmed manner. To those disabled CRISPR scissors, shown in blue, we attached a second protein in red, which performs a chemical reaction on the DNA base C, converting it into a base that behaves like T. Third, we had to attach to the first two proteins the protein shown in purple, which protects the edited base from being removed by the cell. The net result is an engineered three-part protein that for the first time allows us to convert Cs into Ts at specified locations in the genome.
塩基エディタは 自然界には存在しません 実際私達はここに示した 最初の塩基エディタを 由来の異なる 3つのタンパク質から 作り出しました CRISPRのハサミを出発点とし DNAを切断する能力は抑え ターゲットとなるDNA塩基配列を 探し出し取り付くというのを プログラム可能な形で 行う能力は残しました 力を抑えたCRISPRのハサミが 青で示されています それに赤で示した 第2のタンパク質を付け それがCのDNA塩基を Tのように振る舞う塩基へと置き換える 化学反応を引き起こします 3つ目として 紫で示した タンパク質を付け それが編集された塩基が 細胞によって排除されるのを防ぎます 結果として得られたのは 3つの部分からなるタンパク質で ゲノムの指定箇所の CをTに変換することが 初めて可能になりました
But even at this point, our work was only half done. Because in order to be stable in cells, the two strands of a DNA double helix have to form base pairs. And because C only pairs with G, and T only pairs with A, simply changing a C to a T on one DNA strand creates a mismatch, a disagreement between the two DNA strands that the cell has to resolve by deciding which strand to replace. We realized that we could further engineer this three-part protein to flag the nonedited strand as the one to be replaced by nicking that strand. This little nick tricks the cell into replacing the nonedited G with an A as it remakes the nicked strand, thereby completing the conversion of what used to be a C-G base pair into a stable T-A base pair.
しかし これはまだ やるべきことの半分でした 細胞内で安定して 存在するためには 二重螺旋の2つの鎖が 塩基対を構成する必要があります CはGとのみ対になり TはAとのみ対になるため 単にDNAの1つの鎖で CをTに変えても 2つのDNA鎖の間で 齟齬が起き 細胞はどちらの鎖を交換するか 決めねばなりません この3つの部分からなる タンパク質にさらに手を加え 編集されていない方の鎖に 傷を付けて そちらが捨てられるように できることに気付きました この小さな傷によって 細胞を騙し 編集されていない鎖を GをAで置き換えた鎖に 作り直させることで 塩基対C-Gから 安定した塩基対T-Aへの 変換が完了します
After several years of hard work led by a former post doc in the lab, Alexis Komor, we succeeded in developing this first class of base editor, which converts Cs into Ts and Gs into As at targeted positions of our choosing. Among the more than 35,000 known disease-associated point mutations, the two kinds of mutations that this first base editor can reverse collectively account for about 14 percent or 5,000 or so pathogenic point mutations. But correcting the largest fraction of disease-causing point mutations would require developing a second class of base editor, one that could convert As into Gs or Ts into Cs. Led by Nicole Gaudelli, a former post doc in the lab, we set out to develop this second class of base editor, which, in theory, could correct up to almost half of pathogenic point mutations, including that mutation that causes the rapid-aging disease progeria.
私達の研究室の博士研究員だった アレクシス・コモアを中心とした 数年間の熱心な努力の末 指定した箇所の CをTに GをAに変換する 第1の塩基エディタの 開発に成功しました 病気との関連が知られている 3万5千種ほどの点突然変異のうち この第1の塩基エディタによって 修復可能なのは2つのタイプで 約14% 5千種の突然変異が これに該当します 病気を起こす点突然変異の 一番大きなグループに対処するには AをGに あるいは TをCに変換する 第2の塩基エディタが 必要になります 私達の研究室の博士研究員だった ニコール・ガデリを中心に この第2の塩基エディタの 開発に乗り出しました これは理論的には 病気を起こす 点突然変異の半分近くに対応でき 早老症のプロジェリア症候群も これに含まれます
We realized that we could borrow, once again, the targeting mechanism of CRISPR scissors to bring the new base editor to the right site in a genome. But we quickly encountered an incredible problem; namely, there is no protein that's known to convert A into G or T into C in DNA. Faced with such a serious stumbling block, most students would probably look for another project, if not another research advisor. (Laughter) But Nicole agreed to proceed with a plan that seemed wildly ambitious at the time. Given the absence of a naturally occurring protein that performs the necessary chemistry, we decided we would evolve our own protein in the laboratory to convert A into a base that behaves like G, starting from a protein that performs related chemistry on RNA. We set up a Darwinian survival-of-the-fittest selection system that explored tens of millions of protein variants and only allowed those rare variants that could perform the necessary chemistry to survive. We ended up with a protein shown here, the first that can convert A in DNA into a base that resembles G. And when we attached that protein to the disabled CRISPR scissors, shown in blue, we produced the second base editor, which converts As into Gs, and then uses the same strand-nicking strategy that we used in the first base editor to trick the cell into replacing the nonedited T with a C as it remakes that nicked strand, thereby completing the conversion of an A-T base pair to a G-C base pair.
新しい塩基エディタも ゲノムの適切な位置に 持って行くのに CRISPRの機構が 利用できると分かりました しかしすぐに 大きな問題にぶつかりました DNAのAをGに あるいは TをCに変えるような 既知のタンパク質が 存在しなかったのです そのような重大な障害に 直面した場合 たいていの学生は 別のテーマを探します 指導教官が違っていれば— (笑) ニコールはこの非常に 野心的と思えた計画を 続行することを 承知しました 必要な化学反応を起こす 天然のタンパク質がないため AをGのように振る舞う塩基に 変えるタンパク質を 実験室内で進化させることにし RNAで関連する反応を起こす タンパク質を出発点にしました ダーウィン的な適者生存の システムを用意し タンパク質の数千万の 変種を探索し 必要な化学反応を 起こす変種だけが 生き残るようにしました そしてここに示す タンパク質を得ました DNAのAを Gに相当する塩基に変換する 初のタンパク質です そのタンパク質を 青で示した 機能を抑えた CRISPRのハサミに付け 第2の塩基エディタができました これはAをGに変え 最初の塩基エディタで 使ったのと同じ 鎖に傷を付ける方法で 細胞を騙し 無編集のTの鎖を Cの鎖に作り直させ 塩基対A-Tから 塩基対G-Cへの 変換を完成させました
(Applause)
(拍手)
Thank you.
ありがとうございます
(Applause)
(拍手)
As an academic scientist in the US, I'm not used to being interrupted by applause.
アメリカで働く 科学者にとって 拍手で中断されるというのは 珍しい体験です
(Laughter)
(笑)
We developed these first two classes of base editors only three years ago and one and a half years ago. But even in that short time, base editing has become widely used by the biomedical research community. Base editors have been sent more than 6,000 times at the request of more than 1,000 researchers around the globe. A hundred scientific research papers have been published already, using base editors in organisms ranging from bacteria to plants to mice to primates.
この2つの塩基エディタを 開発したのは それぞれ ほんの3年前と 1年半前のことですが そのような短い期間 にもかかわらず 塩基編集技術は 生物医学研究コミュニティで 広く使われるようになっています 塩基エディタは 世界中の 千人以上の研究者の要請で 6千回以上提供されています 塩基エディタを使った科学論文は 既に百本発表されており 対象はバクテリアから 植物 マウス 霊長類にまで及びます
While base editors are too new to have already entered human clinical trials, scientists have succeeded in achieving a critical milestone towards that goal by using base editors in animals to correct point mutations that cause human genetic diseases. For example, a collaborative team of scientists led by Luke Koblan and Jon Levy, two additional students in my lab, recently used a virus to deliver that second base editor into a mouse with progeria, changing that disease-causing T back into a C and reversing its consequences at the DNA, RNA and protein levels.
塩基エディタは 新しいもので まだ臨床試験には 至っていませんが その目標に向けた重要な マイルストーンに到達しています 人間に遺伝病を起こすのと 同じ点突然変異を 動物において 塩基エディタで修復したのです たとえば ルーク・コブランと ジョン・レヴィが率いる うちの学生も2人 入っているチームが 最近 第2の塩基エディタを使い プロジェリア症候群のマウスで 病気の原因となる TをCに戻すことにより DNA RNA タンパク質のレベルで 病変を修復しました
Base editors have also been used in animals to reverse the consequence of tyrosinemia, beta thalassemia, muscular dystrophy, phenylketonuria, a congenital deafness and a type of cardiovascular disease -- in each case, by directly correcting a point mutation that causes or contributes to the disease. In plants, base editors have been used to introduce individual single DNA letter changes that could lead to better crops.
塩基エディタが 動物における 病気治療に使われた ケースとしては他に チロシン血症、βサラセミア 筋ジストロフィー フェニルケトン尿症 先天性難聴 ある種の心血管疾患があり それぞれ病気の原因となる 点突然変異が 修復されています 植物については 塩基エディタは 収穫が改善されるよう DNAを変更するのに 使われています
And biologists have used base editors to probe the role of individual letters in genes associated with diseases such as cancer. Two companies I cofounded, Beam Therapeutics and Pairwise Plants, are using base editing to treat human genetic diseases and to improve agriculture. All of these applications of base editing have taken place in less than the past three years: on the historical timescale of science, the blink of an eye.
生物学者は がんのような 病気に関連する遺伝子の 個々の文字の役割を探るために 塩基エディタを使っています 私が共同で創業した2つの会社 Beam Therapeuticsと Pairwise Plantsでは 人の遺伝病の治療や 農業の改善のため 塩基エディタを使っています これらの塩基エディタの 応用はすべて 過去3年以内に 行われており 科学史という 時間の尺度では 一瞬の間です
Additional work lies ahead before base editing can realize its full potential to improve the lives of patients with genetic diseases. While many of these diseases are thought to be treatable by correcting the underlying mutation in even a modest fraction of cells in an organ, delivering molecular machines like base editors into cells in a human being can be challenging. Co-opting nature's viruses to deliver base editors instead of the molecules that give you a cold is one of several promising delivery strategies that's been successfully used. Continuing to develop new molecular machines that can make all of the remaining ways to convert one base pair to another base pair and that minimize unwanted editing at off-target locations in cells is very important. And engaging with other scientists, doctors, ethicists and governments to maximize the likelihood that base editing is applied thoughtfully, safely and ethically, remains a critical obligation.
塩基編集による 遺伝病患者の生活の改善が 本当に実現するまでには まだまだ為すべきことがあります これらの病気の多くは 背後にある突然変異を 臓器中の細胞の一定割合について 修復するだけでも 治療可能だと 考えられていますが 塩基エディタのような 分子マシンを 人間の細胞に送り込むのは 容易でない 可能性があります 天然のウイルスを使って 風邪を起こす 分子の代わりに 塩基エディタを 運ばせるというのは 成功例のある 有望な配送戦略の1つです 新しいタイプの 分子マシンを開発し 1つの塩基対から 別の塩基対への置き換えの すべてのパターンを 網羅することや 細胞内の的外れな箇所で 望まない 編集が行われる可能性を最小化することは とても重要です 他分野の科学者や 医師 倫理学者 政府と協力し 塩基編集が思慮深く 安全で 倫理的なやり方で 適用されるようにすることは 重要な責務です
These challenges notwithstanding, if you had told me even just five years ago that researchers around the globe would be using laboratory-evolved molecular machines to directly convert an individual base pair to another base pair at a specified location in the human genome efficiently and with a minimum of other outcomes, I would have asked you, "What science-fiction novel are you reading?" Thanks to a relentlessly dedicated group of students who were creative enough to engineer what we could design ourselves and brave enough to evolve what we couldn't, base editing has begun to transform that science-fiction-like aspiration into an exciting new reality, one in which the most important gift we give our children may not only be three billion letters of DNA, but also the means to protect and repair them.
そういった課題こそあれ もし誰かが ほんの5年前に 「世界の研究者達が 実験室で進化させた 分子マシンを使い 人間のゲノムの 指定した塩基対の 別な塩基対への変換を 効率的かつ他の影響は 最小限に行っている」 などと言ったなら 私はきっと 「いったい何のSFを読んでるんだ?」と 聞いたことでしょう 自分でデザイン可能なものは 作り出せるくらいクリエイティブで デザインできないものは 進化させるくらい挑戦的な 倦むことを知らぬ ひたむきな学生達のおかけで 塩基編集は SFのような夢から ワクワクする新たな現実に 変わりつつあり 子供達への 一番大切な贈り物として 30億文字のDNAだけでなく それを守り修復するための道具を 渡せるようになるでしょう
Thank you.
ありがとうございました
(Applause)
(拍手)
Thank you.
ありがとうございます