أهم هدية منحها إياكم أباؤكم وأمهاتكم كانت مجموعتين من ثلاثة مليارات حرف من الحمض النووي الريبوزي/دنا التي تشكل أشرطتكم الوراثية (الجينوم). لكن وكأي شيء مكون من ثلاثة ملايين عنصر تعتبر هذه الهدية هشة. أشعة الشمس والدخان والأغذية غير الصحية، حتى الأخطاء التلقائية التي تصنعها خلاياكم، تسبب جميعها تغييرات في أشرطتكم الوراثية. أهم أنوع التغيير الشائع في دنا هو التبادل البسيط لحرف واحد، او قاعدة نيتروجينة، مثل سايتوسين (C)، بحرف مختلف مثل ثايمين (T) أو غوانين (G) أو أدينين (A). في أي يوم، ستتراكم خلايا أجسامكم معًا الملايين من هذه التبادلات لحرفٍ واحد، التي تسمى "الطفرات النقطية".
The most important gift your mother and father ever gave you was the two sets of three billion letters of DNA that make up your genome. But like anything with three billion components, that gift is fragile. Sunlight, smoking, unhealthy eating, even spontaneous mistakes made by your cells, all cause changes to your genome. The most common kind of change in DNA is the simple swap of one letter, or base, such as C, with a different letter, such as T, G or A. In any day, the cells in your body will collectively accumulate billions of these single-letter swaps, which are also called "point mutations."
الآن، معظم الطفرات النقطية غير ضارة. لكن بين الفينة والأخرى، تعرقلُ الطفرة النقطية قدرة مهمة في الخلية أو تؤدي إلى سوء تصرف الخلية بطرق ضارة. إذا ورثتم هذه الطفرات من أولياء أموركم أو حدثت في سن مبكرة في مرحلة نموكم، فبالتالي ستكون النتيجة أن العديد أو جميع خلاياكم ستحتوي طفرات ضارة. ومن ثم سيكون أحدكم واحدًا من بين مئات الملايين من الناس الذي يعاني من مرض وراثي، مثل فقر الدم المنجلي أو الشيخوخة المبكرة المعروفة بمتلازمة بروجيريا أو سوء التغذية العضلي ويسمى الحثل العضلي، أو داء تاي ساكس المعروف بالبلة المميت.
Now, most of these point mutations are harmless. But every now and then, a point mutation disrupts an important capability in a cell or causes a cell to misbehave in harmful ways. If that mutation were inherited from your parents or occurred early enough in your development, then the result would be that many or all of your cells contain this harmful mutation. And then you would be one of hundreds of millions of people with a genetic disease, such as sickle cell anemia or progeria or muscular dystrophy or Tay-Sachs disease.
تعدُ الأمراض الوراثية الخطيرة التي تسببها الطفرات النقطية محبطة بشكلٍ خاص، لأننا نعرفُ أحيانًا تغير الحرف الواحد تمامًا الذي يسبب المرض ويمكننا نظريًا علاج المرض. يعاني الملايين من فقر الدم المنجلي لأن لديهم طفرات نقطية واحدة من أدينين إلى ثايمين في كلٍ من النسختين من مُوَرثة أو ما يسمى جين الهموجلوبين. ويولدُ الأطفال الذين يعانون من فقر دم منجلي يثايمين في موضع واحد في جيناتهم حيث يكون لديكم سايتوسين، مع نتيجة مؤلمة وهي أن هؤلاء الأطفال الرائعين الأذكياء يشيخون بسرعة كبيرة جدًا ويموتون بسن 14 عامًا تقريبًا. على مدى تاريخ الطب، لم يكن لدينا طريقة لتصحيح الطفرات النقطية بفعالية في أنظمة الحياة، بهدف تغيير المسبب للمرض ثايمين مرة أخرى إلى سايتوسين. ربما حتى الآن. لأن مختبري نحج مؤخرًا في تطوير مثل هذه القدرة، التي نطلق عليها اسم <b>"تحرير القواعد"</b>.
Grievous genetic diseases caused by point mutations are especially frustrating, because we often know the exact single-letter change that causes the disease and, in theory, could cure the disease. Millions suffer from sickle cell anemia because they have a single A to T point mutations in both copies of their hemoglobin gene. And children with progeria are born with a T at a single position in their genome where you have a C, with the devastating consequence that these wonderful, bright kids age very rapidly and pass away by about age 14. Throughout the history of medicine, we have not had a way to efficiently correct point mutations in living systems, to change that disease-causing T back into a C. Perhaps until now. Because my laboratory recently succeeded in developing such a capability, which we call "base editing."
قصة كيفية تطويرنا لتحرير القواعد بدأت في الواقع قبل ثلاثة مليارات سنة. نفكرُ في الجراثيم أو ما نسميها البكتيريا كمصدر للعدوى، لكن البكتيريا في حد ذاتها معرّضة للإصابة بالعدوى، ولا سيما من قبل الفيروسات. لذلك قبل حوالي ثلاثة مليارات سنة، طورت البكتيريا آلية دفاع لتكافح العدوى الفيروسية. وتعرفُ آلية الدفاع تلك الآن <b>كتقنية كريسبر (CRISPR)</b>. والرأس الحربي في كريسبر هو هذا البروتين البنفسجي الذي يتصرف مثل المقص الجزيئي لقطع الحمض النووي، الذي يقطع اللولب المزدوج إلى قطعتين. إذا لم يتمكن كريسبر من التمييز بين الحمض النووي البكتيري والفيروسي، لن يكون هناك نظام دفاع مفيد جدًا.
The story of how we developed base editing actually begins three billion years ago. We think of bacteria as sources of infection, but bacteria themselves are also prone to being infected, in particular, by viruses. So about three billion years ago, bacteria evolved a defense mechanism to fight viral infection. That defense mechanism is now better known as CRISPR. And the warhead in CRISPR is this purple protein that acts like molecular scissors to cut DNA, breaking the double helix into two pieces. If CRISPR couldn't distinguish between bacterial and viral DNA, it wouldn't be a very useful defense system.
لكن أهم خاصية مدهشة لكريسبر هي أنه يمكن برمجة المقص للبحث عن، وربط وقطع تسلسل حمض نووي معين فقط. لذلك عندما تواجه البكتيريا الفيروس لأول مرة، يمكنها أن تخزن جزءًا صغيرًت من الحمض النووي لذلك الفيروس للاستخدام كبرنامج لتوجيه مقص كريسبر لقطع تسلسل الحمض النووي الفيروسي أثناء العدوى المستقبلية. يُفسد قطع الحمض النووي الفيروسي وظيفة الجين الفيروسي المقطوع، وبذلك يعرقل دورة حياة الفيروس.
But the most amazing feature of CRISPR is that the scissors can be programmed to search for, bind to and cut only a specific DNA sequence. So when a bacterium encounters a virus for the first time, it can store a small snippet of that virus's DNA for use as a program to direct the CRISPR scissors to cut that viral DNA sequence during a future infection. Cutting a virus's DNA messes up the function of the cut viral gene, and therefore disrupts the virus's life cycle.
هناك باحثون مميزون بمن فيهم إيمانويل شاربنتييه وجورج شيرتش، وجينفر داودنا وفنغ تشانغ الذين أظهروا قبل ست سنوات كيف يمكن برمجة مقصات كريسبر لقطع تسلسلات الحمض النووي من اختياراتنا، بما فيها تسلسلات جينوماتكم، بدلًا من تسلسلات الحمض النووي الفيروسي التي تختارها البكتيريا. لكن النتائح مماثلة في الواقع. قطع تسلسل الحمض النووي في جينوماتكم يعرقل أيضًا وظيفة الجين المقطوع، كما هو متوقع عن طريق التسبب في إضافة وحذف الخليط العشوائي لأحرف الحمض النووي عند موقع القطع.
Remarkable researchers including Emmanuelle Charpentier, George Church, Jennifer Doudna and Feng Zhang showed six years ago how CRISPR scissors could be programmed to cut DNA sequences of our choosing, including sequences in your genome, instead of the viral DNA sequences chosen by bacteria. But the outcomes are actually similar. Cutting a DNA sequence in your genome also disrupts the function of the cut gene, typically, by causing the insertion and deletion of random mixtures of DNA letters at the cut site.
الآن، يمكن للجينات المعرقلة أن تكون مفيدة جدًا لبعض التطبيقات. لكن لمعظم الطفرات النقطية التي تسبب الأمراض الوراثية، مجرد قطع الجين الذي تغير بسبب الطفرة فعلًا لن يستفيد منه المرضى، لأن وظيفة الجين الذي تغير بسبب الطفرة تحتاج إلى استعادتها، وليس إلى المزيد من عرقلتها. لذلك، فقطع جين الهموجلوبين الذي تغير بسبب الطفرة فعلًا والذي يسبب فقر الدم المنجلي لن يستعيد قدرة المرضى لصنع خلايا دم حمراء صحية. وبينما يمكننا أحيانًا تقديم تسلسل الحمض النووي الجديد للخلايا لتحل محل تسلسل الحمض النووي حول موقع القطع، للأسف الشديد، لا تعمل تلك العملية في معظم أنواع الخلايا، ولا تزال نتائج الجين المعرقل هي المسيطرة.
Now, disrupting genes can be very useful for some applications. But for most point mutations that cause genetic diseases, simply cutting the already-mutated gene won't benefit patients, because the function of the mutated gene needs to be restored, not further disrupted. So cutting this already-mutated hemoglobin gene that causes sickle cell anemia won't restore the ability of patients to make healthy red blood cells. And while we can sometimes introduce new DNA sequences into cells to replace the DNA sequences surrounding a cut site, that process, unfortunately, doesn't work in most types of cells, and the disrupted gene outcomes still predominate.
مثل العديد من العلماء، قد حلمت في مستقبل نستطيع فيه أن نكون قادرين على علاج أو حتى ربما شفاء الأمراض الوراثية البشرية. لكنني رأيت عدم وجود طريقة لإصلاح الطفرات النقطية، التي تسبب معظم الأمراض الوراثية البشرية، كمشكلة رئيسية تقف في الطريق.
Like many scientists, I've dreamed of a future in which we might be able to treat or maybe even cure human genetic diseases. But I saw the lack of a way to fix point mutations, which cause most human genetic diseases, as a major problem standing in the way.
كوني كيمائي، بدأت العمل مع طلابي لتطوير طرق لتنفيذ الكيمياء مباشرة على قاعدة حمض نووي لفرد للإصلاح الفعلي، بدلًا من عرقلة، الطفرات المسببة للأمراض الوراثية، كانت نتائج جهودنا آلات جزيئية تعرف باسم <b>محرري القواعد</b>. يستخدم محررو القواعد آليات بحث مبرمجة لمقصات كريسبر، لكن بدلًا من قطع الحمض النووي، تحول مباشرة قاعدة واحدة إلى قاعدة أخرى دون عرقلة بقية الجين. لذلك، إذا كنتم تفكرون في بروتينات كريسبر التي تحدث طبيعيًا كمقص جزيئي، يمكنكم التفكير بمحرري القواعد كأقلام رصاص، القادرة على إعادة الصياغة المباشرة لحرف واحد من الحمض النووي إلى آخر عن طريق إعادة الترتيب الفعلي لذرات قاعدة حمض نووي واحدة بدلًا من أن تصبح قاعدة مختلفة.
Being a chemist, I began working with my students to develop ways on performing chemistry directly on an individual DNA base, to truly fix, rather than disrupt, the mutations that cause genetic diseases. The results of our efforts are molecular machines called "base editors." Base editors use the programmable searching mechanism of CRISPR scissors, but instead of cutting the DNA, they directly convert one base to another base without disrupting the rest of the gene. So if you think of naturally occurring CRISPR proteins as molecular scissors, you can think of base editors as pencils, capable of directly rewriting one DNA letter into another by actually rearranging the atoms of one DNA base to instead become a different base.
الآن، ليس هناك وجود لمحرري القواعد أساسًا. في الواقع، قمنا بهندسة أول محرر قواعد كما هو موضح هنا، من ثلاثة بروتينات منفصلة حتى أنها لا تنحدر من نفس الكائن الحي. بدأنا في أخذ مقص كريسبر وعطّلنا قدرته على قطع الحمض النووي بينما حافظنا على قدرته في بحثه وربطه تسلسل الحمض النووي المستهدف على نحوٍ مبرمج. بالنسبة إلى مقصات كريسبر المُعطلة ، الموضحة باللون الأزرق، ألحقنا بروتين ثانٍ باللون الأحمر، الذي يقوم بالتفاعل الكيميائي على قاعدة حمض نووي نوع سايتوسين، وتحولها إلى قاعدة تتصرف وكأنها ثايمين. ثالثًا، كان علينا إلحاق نحو أول بروتينين البروتين الموضح في اللون البنفسجي، الذي يحمي القاعدة المحرّرة بمعنى المعدّلة من إزالتها عن طريق الخلية. النتيجة النهائية هي بروتين من ثلاثة أجزاء تمت هندسته الذي يسمحُ لنا لأول مرة بتحويل القواعد نوع سايتوسين إلى ثايمين في أماكن محددة في الجينوم.
Now, base editors don't exist in nature. In fact, we engineered the first base editor, shown here, from three separate proteins that don't even come from the same organism. We started by taking CRISPR scissors and disabling the ability to cut DNA while retaining its ability to search for and bind a target DNA sequence in a programmed manner. To those disabled CRISPR scissors, shown in blue, we attached a second protein in red, which performs a chemical reaction on the DNA base C, converting it into a base that behaves like T. Third, we had to attach to the first two proteins the protein shown in purple, which protects the edited base from being removed by the cell. The net result is an engineered three-part protein that for the first time allows us to convert Cs into Ts at specified locations in the genome.
لكن حتى عند هذه المرحلة، كنا قد انتهينا من نصف عملنا. لأنه ولكي تستقرُ الخلايا، على خيطي االلولب المزودج للحمض النووي تشكيل أزوج قواعد. ولأن سايتوسين يتطابق مع غوانين فقط، ويتطابق ثايمين مع أدينين فقط، إنما تغيير سايتوسين إلى ثايمين في الحمض النووي يُحدث التنافر، فالتنافر بين خيطي الحمض النووي الذي على الخلية تسويته عن طريق تقرير أي خيط يجب تبديله. أدركنا أنه يمكننا مواصلة هندسة البروتين ثلاثي الأجزاء لإبراز الخيط غير المحرّر كخيط يجب تبديله عن طريق جَرْح ذلك الخيط. يخدع هذا الجَرح البسيط الخلية في تبديل غوانين غير المُحرر مع أدينين حيث يعيد صنع الخيط المجروح، مما يكتملُ التحويل لما استخدم ليصبح زوج قاعدة مكونة من سايتوسين وغوانين لزوج قاعدة مستقل مكون من ثايمين وأدينين.
But even at this point, our work was only half done. Because in order to be stable in cells, the two strands of a DNA double helix have to form base pairs. And because C only pairs with G, and T only pairs with A, simply changing a C to a T on one DNA strand creates a mismatch, a disagreement between the two DNA strands that the cell has to resolve by deciding which strand to replace. We realized that we could further engineer this three-part protein to flag the nonedited strand as the one to be replaced by nicking that strand. This little nick tricks the cell into replacing the nonedited G with an A as it remakes the nicked strand, thereby completing the conversion of what used to be a C-G base pair into a stable T-A base pair.
بعد سنوات عدة من العمل الشاق بقيادة أحد طلبة الدكتوراة السابقين في المختير ويدعى أليكسيس كومور، نجحنا في تطوير الصنف الأول من محرري القواعد، الذي يحوَل القواعد النيتروجينية نوع سايتوسين إلى ثايمين وغوانين إلى أدينين في أماكن مستهدفة نقوم باختيارها. فيما بين أكثر من 35،000 مرض معروف مرتبطة بالطفرات النقطية، فنوعان من الطفرات التي يمكن لهذا الصنف الأول من محرري القواعد تغييرها معًا كمجموعة تتمثلُ في حوالي 14% أو 5،000 أو على نحو طفرات نقطية مسببة للأمراض. لكن تصحيح القسم الأكبر من الطفرات النقطية المسببة للأمراض ستتطلب تطوير صنف ثانٍ من محرري القواعد، واحدًا يمكنه تحويل القواعد من نوع الأدينين إلى غوانين أو ثايمين إلى سايتوسين. بقيادة نيكول جوديلي، إحدى طالبات الدكتوارة السابقات في المختبر، تعهدنا لتطوير صنف ثانٍ من محرري القواعد، الذي يمكنه نطريًا تصحيح ما يصل إلى نصف الطفرات النقطية المسببة للأمراض تقريبًا، بما فيها تلك الطفرة التي تسبب مرض الشيخوخة المبكر.
After several years of hard work led by a former post doc in the lab, Alexis Komor, we succeeded in developing this first class of base editor, which converts Cs into Ts and Gs into As at targeted positions of our choosing. Among the more than 35,000 known disease-associated point mutations, the two kinds of mutations that this first base editor can reverse collectively account for about 14 percent or 5,000 or so pathogenic point mutations. But correcting the largest fraction of disease-causing point mutations would require developing a second class of base editor, one that could convert As into Gs or Ts into Cs. Led by Nicole Gaudelli, a former post doc in the lab, we set out to develop this second class of base editor, which, in theory, could correct up to almost half of pathogenic point mutations, including that mutation that causes the rapid-aging disease progeria.
أدركنا أنه يمكننا مجددًا استعارة، الآلية المستهدفة من مقصات كريسبر لجلب محرّر القواعد الجديد إلى الموقع الصحيح في الجينوم. لكن سرعان ما واجهنا مشكلة هائلة، ألا وهي أنه لا يوجد بروتين الذي هو معروف لتحويل أدينين إلى غوانين وثايمين إلى سايتوسين في الحمض النووي. في مواجهة مثل هذه العقبة العثرة الخطيرة، سينظر معظم الطلبة على الأرجح في مشروع آخر، إن لم يكن في مستشار بحوث آخر. (ضحك) لكن وافقت نيكول على المضي قدمًا بخطة التي بدت طموحة على نطاقٍ واسع آنذاك. نظرًا لغياب حدوث البروتين الطبيعي الذي يؤدي الكيمياء اللازمة، قررنا تطوير بروتين خاص بنا في المختير لتحويل أدنين إلى قاعدة تتصرف مثل غوانين، بدءًا من البروتين الذي يؤدي الكيمياء ذات الصلة بالحمض النووي الريبوزي أو رنا. أعددنا نظام اختيار دارويني يعتمد على البقاء للأصلح الذي استكشف عشرات الملايين من بدائل البروتين وسمح فقط لهؤلاء البدائل النادرة التي يمكنها أداء الكيمياء اللازمة للبقاء. انتهينا بهذا البروتين الموضح هنا، الأول الذي يمكنه تحويل أدينين في الحمض النووي إلى قاعدة تشبه غوانين. وعندما ألحقنا ذلك البروتين إلى مقصات كريسبر المعطلة، كما هو موضح بالأزرق، أنتجنا محرّر القواعد الثاني، الذي يحول القواعد النيتروجينية نوع أدنين إلى غوانين، ومن ثم يستخدم نفس خطة الخيط المجروح التي استخدمناها في محرر القواعد الأول لخداع الخلية في تبديل القواعد النيتروجينية غير المحرّرة من ثايمين إلى سايتوسين كما أنه يعيد ترتيب ذلك الخيط المجروح، مما يكتمل التحويل لزوج قاعدي مكون من أدنين وثايمين إلى زوج قاعدي من غوانين وسايتوسين.
We realized that we could borrow, once again, the targeting mechanism of CRISPR scissors to bring the new base editor to the right site in a genome. But we quickly encountered an incredible problem; namely, there is no protein that's known to convert A into G or T into C in DNA. Faced with such a serious stumbling block, most students would probably look for another project, if not another research advisor. (Laughter) But Nicole agreed to proceed with a plan that seemed wildly ambitious at the time. Given the absence of a naturally occurring protein that performs the necessary chemistry, we decided we would evolve our own protein in the laboratory to convert A into a base that behaves like G, starting from a protein that performs related chemistry on RNA. We set up a Darwinian survival-of-the-fittest selection system that explored tens of millions of protein variants and only allowed those rare variants that could perform the necessary chemistry to survive. We ended up with a protein shown here, the first that can convert A in DNA into a base that resembles G. And when we attached that protein to the disabled CRISPR scissors, shown in blue, we produced the second base editor, which converts As into Gs, and then uses the same strand-nicking strategy that we used in the first base editor to trick the cell into replacing the nonedited T with a C as it remakes that nicked strand, thereby completing the conversion of an A-T base pair to a G-C base pair.
(تصفيق)
(Applause)
شكرًا لكم.
Thank you.
(تصفيق)
(Applause)
كعالِم أكاديمي في الولايات المتحدة الأمريكية. لم أكن متعودًا على مقاطعتي بالتصفيق.
As an academic scientist in the US, I'm not used to being interrupted by applause.
(ضحك)
(Laughter)
طورنا أول صنفين من محرري القواعد قبل ثلاثة سنوات وقبل سنة ونصف فقط. لكن حتى في ذلك الوقت القصير، أصبح تحرير القواعد يستخدم على نطاق واسع من قبل الأوساط البحثية الطبية الحيوية. تم إرسال محرري القواعد أكثر من 6،000 مرة بناءً على طلب أكثر من 1،000 باحث حول العالم. نُشرت فعلًا مائة ورقة بحثية علمية، استخدام محرري القواعد في الكائنات الحية التي تتراوح من البكتيريا إلى النباتات إلى الفئران إلى القرود.
We developed these first two classes of base editors only three years ago and one and a half years ago. But even in that short time, base editing has become widely used by the biomedical research community. Base editors have been sent more than 6,000 times at the request of more than 1,000 researchers around the globe. A hundred scientific research papers have been published already, using base editors in organisms ranging from bacteria to plants to mice to primates.
بينما يعد محررو القواعد جديدة للغاية إلا أنها دخلت فعلًا في المحاولات السريرية البشرية، نجح العلماء في تحقيق معلمًا هامًا نحو ذلك الهدف عن طريق استخدام محرري القواعد في الحيوانات لتصحيح الطفرات النقطية التي تسبب الأمراض الوراثية البشرية. مثال ذلك، قام فريق تعاوني من العلماء بقيادة لوك كوبلان وجون ليفي، وطالبين آخرين في مختبري مؤخرًا باستخدام الفيروس لتوصيل ذلك المحرر القاعدي الثاني في فأر مصاب بمتلازمة بروجيريا أو ما يعرف بالشيخوخة المبكرة، مغيرًا القاعدة النتتروجينية ثايمين المسببة للمرض إلى سايتوسين وتغيير ما يترتبُ على ذلك من آثار في كلٍ من دنا ورنا ومستويات البروتين.
While base editors are too new to have already entered human clinical trials, scientists have succeeded in achieving a critical milestone towards that goal by using base editors in animals to correct point mutations that cause human genetic diseases. For example, a collaborative team of scientists led by Luke Koblan and Jon Levy, two additional students in my lab, recently used a virus to deliver that second base editor into a mouse with progeria, changing that disease-causing T back into a C and reversing its consequences at the DNA, RNA and protein levels.
قد استخدم أيضًا محررو القواعد في الحيوانات لتغيير الآثار المترتبة نتيجة مرض فرط تيروزين الدم، وبيتا ثلاسيميا والضمور العضلي، وبيلية الفينيل كيتون والصمم الوراثي ونوع من مرض القلب والأوعية الدموية... في كل حالة، عن طريق التصحيح المباشر للطفرة النقطية التي تسبب أو تساهم في المرض. في النباتات، قد استخدم محررو القواعد لتقديم تغييرات حرف الحمض النووي الواحد المفرد الذي يمكن أن يؤدي إلى تحسين المحاصيل.
Base editors have also been used in animals to reverse the consequence of tyrosinemia, beta thalassemia, muscular dystrophy, phenylketonuria, a congenital deafness and a type of cardiovascular disease -- in each case, by directly correcting a point mutation that causes or contributes to the disease. In plants, base editors have been used to introduce individual single DNA letter changes that could lead to better crops.
واستخدم علماء الأحياء محرري القواعد لفحص دور الأحرف المفردة في الجينات ذات الصلة بالأمراض مثل السرطان. شاركت في تأسيس شركتين وهما، Beam Therapeutics وPairwise Plants، اللتين تستخدمان تحرير القواعد لعلاج الأمراض الوراثية البشرية ولتحسين الزراعة. وجميع تطبيقات تحرير القواعد هذه أجريت في أقل من الثلاث السنوات الأخيرة، من حيث المقياس الزمني التاريخي للعِلم، تعدُ بمثابة طرفة عين.
And biologists have used base editors to probe the role of individual letters in genes associated with diseases such as cancer. Two companies I cofounded, Beam Therapeutics and Pairwise Plants, are using base editing to treat human genetic diseases and to improve agriculture. All of these applications of base editing have taken place in less than the past three years: on the historical timescale of science, the blink of an eye.
ينتظرنا عمل إضافي قدمًا قبل أن يتمكن تحرير القواعد من فهم إمكانياته الكامله لتحسين حياة المرضى ذوي الأمراض الوراثية. بينما أعتقد أن العديد من هذه الامراض قابلة للعلاج عن طريق تصحيح الطفرات الكامنة حتى في جزء بسيط للخلايا في عضو ما، توصيل الآلات الجزيئية مثل محرري القواعد في خلايا الكائن البشري يمكنُ أي يمثل تحديًا صعبًا. مشاركة اختيار الفيروسات الطبيعية لتوصيل محرري القواعد بدلًا من الجزيئيات التي تسبب لكم نَزلة البَرد هي واحدة من عدة خطط توصيل واعدة التي قد استخدمت بنجاح. مواصلة تطوير آلالات الجزيئية الجديدة التي يمكنها صنع كل الطرق المتبقية لتحويل زوج قاعدي واحد إلى زوج قاعدي آخر والذي يقلّل من التحرير غير المرغوب فيه في مواقع غير مستهدفة في الخلايا يعدُ أمرًا مهمًا للغاية. ومشاركة العلماء الآخرين والأطباء، وعلماء الأخلاقيات والحكومات لزيادة احتمالية تطبيق التحرير القاعدي بشكل مدروس، وبسلامة وعلى نحوٍ أخلاقي، تظل تعهدًا بالغ الأهمية.
Additional work lies ahead before base editing can realize its full potential to improve the lives of patients with genetic diseases. While many of these diseases are thought to be treatable by correcting the underlying mutation in even a modest fraction of cells in an organ, delivering molecular machines like base editors into cells in a human being can be challenging. Co-opting nature's viruses to deliver base editors instead of the molecules that give you a cold is one of several promising delivery strategies that's been successfully used. Continuing to develop new molecular machines that can make all of the remaining ways to convert one base pair to another base pair and that minimize unwanted editing at off-target locations in cells is very important. And engaging with other scientists, doctors, ethicists and governments to maximize the likelihood that base editing is applied thoughtfully, safely and ethically, remains a critical obligation.
ورغم كل هذه التحديات، إن كنتم قلتم لي حتى قبل خمس سنوات فقط أن الباحثين حول العالم سوف يستخدمون آلالات الجزيئية المختبرية المتطورة لتحويل زوج قاعدي مفرد بشكل مباشر إلى زوج قاعدي آخر في مكانٍ محدد في الجينوم البشري بفعالية وبحدٍ أدنى من النتائج الأخرى، كنتُ سأسألكم: "ما هي الرواية العلمية الخيالية التي تقرأونها؟" بفضل مجموعة من الطلبة المخلصين الذين يعملون دون كلل والذين كانوا مبدعين بما فيه الكفاية لهندسة ما كنا نستطيع هندسته بأنفسنا وشجعان بما فيه الكفاية لمشاركة ما لم نستطع، قد بدأ تحرير القواعد في تحويل ما يشبه طموح الخيال العلمي إلى حقيقة جديدة مثيرة، إحدى أهم الهدايا التي نمنحها لأطفالنا قد لا تكون الثلاثة ملايين حرف من الحمض النووي ولكن كذلك الوسائل لحمايتهم وإصلاحهم.
These challenges notwithstanding, if you had told me even just five years ago that researchers around the globe would be using laboratory-evolved molecular machines to directly convert an individual base pair to another base pair at a specified location in the human genome efficiently and with a minimum of other outcomes, I would have asked you, "What science-fiction novel are you reading?" Thanks to a relentlessly dedicated group of students who were creative enough to engineer what we could design ourselves and brave enough to evolve what we couldn't, base editing has begun to transform that science-fiction-like aspiration into an exciting new reality, one in which the most important gift we give our children may not only be three billion letters of DNA, but also the means to protect and repair them.
شكرًا لكم!
Thank you.
(تصفيق)
(Applause)
شكرًا لكم.
Thank you.