This is a painting from the 16th century from Lucas Cranach the Elder. It shows the famous Fountain of Youth. If you drink its water or you bathe in it, you will get health and youth. Every culture, every civilization has dreamed of finding eternal youth. There are people like Alexander the Great or Ponce De León, the explorer, who spent much of their life chasing the Fountain of Youth. They didn't find it. But what if there was something to it? What if there was something to this Fountain of Youth?
Bu tablo, 16. yüzyıldan Yaşlı Lucas Cranach'a ait. Ünlü Gençlik Çeşmesi'ni anlatıyor. Suyu içer ya da içinde yıkanırsanız sağlığa ve gençliğe kavuşuyorsunuz. Her kültür, her uygarlık sonsuz gençliğe ulaşmanın hayalini kurmuştur. Büyük İskender ya da kâşif Ponce De Leon gibi yaşamlarının çoğunu Gençlik Çeşmesi'nin peşinde harcamış insanlar var. Onlar bulamadı. Peki, ya bunda bir gerçeklik payı varsa? Ya Gençlik Çeşmesi'nin gerçeklik payı varsa?
I will share an absolutely amazing development in aging research that could revolutionize the way we think about aging and how we may treat age-related diseases in the future. It started with experiments that showed, in a recent number of studies about growing, that animals -- old mice -- that share a blood supply with young mice can get rejuvenated. This is similar to what you might see in humans, in Siamese twins, and I know this sounds a bit creepy. But what Tom Rando, a stem-cell researcher, reported in 2007, was that old muscle from a mouse can be rejuvenated if it's exposed to young blood through common circulation. This was reproduced by Amy Wagers at Harvard a few years later, and others then showed that similar rejuvenating effects could be observed in the pancreas, the liver and the heart. But what I'm most excited about, and several other labs as well, is that this may even apply to the brain.
Yaşlanmayla ilgili araştırma hakkında yaşlanmayla ilgili düşüncelerimizde ve yaşlanmaya bağlı hastalıkları nasıl iyileştirebileceğimiz hakkında devrim yaratacak bir gelişmeyi paylaşacağım. Bu gelişmeye neden olan şey büyümeyle ilgili yakın zamanlı bir dizi çalışmada, genç farelerden kan desteği alan yaşlı farelerin gençleşebildiğini gösteren bir deneydi. Bu insanlarda, Siyam ikizlerinde, görülene benzer bir şey ve biliyorum kulağa biraz ürkütücü geliyor. Ama kök hücre araştırmacısı Tom Rando 2007'de, bir fareye ait yaşlı bir kasın genel dolaşımda genç bir kana maruz bırakıldığında gençleştiğini söylemiştir. Bu birkaç yıl önce Harvard'da Amy Wagers tarafından tekrar gündeme getirilmişti ve diğerleri pankreasta, karaciğerde ve kalpte de benzer gençleşme etkilerinin gözlemlenebileceğini gösterdiler. Ama beni ve aynı zamanda diğer birkaç laboratuvarı asıl heyecanlandıran şey, bunun beyne bile uygulanabilmesi.
So, what we found is that an old mouse exposed to a young environment in this model called parabiosis, shows a younger brain -- and a brain that functions better. And I repeat: an old mouse that gets young blood through shared circulation looks younger and functions younger in its brain. So when we get older -- we can look at different aspects of human cognition, and you can see on this slide here, we can look at reasoning, verbal ability and so forth. And up to around age 50 or 60, these functions are all intact, and as I look at the young audience here in the room, we're all still fine.
Yani, bu parabiosis denilen modelde genç çevreye maruz bırakılmış yaşlı farenin genç bir beyne-- işlevlerini daha iyi yerine getiren bir beyne sahip olduğunu bulduk. Tekrar ediyorum: Dolaşımına genç kanı dâhil edilen yaşlı fare daha genç görünür ve beyninde daha genç işlevler gerçekleşir. Yani yaşlandığımızda, insanın bilme yetisinin farklı yönlerine bakabileceğiz ve bu slaytta muhakemeyi, konuşma yeteneğini vb. inceleyebildiğimizi göreceksiniz. 50-60 yaşa kadar bu işlevler tastamamdır ve odadaki genç seyircilere bakarak söylüyorum ki hâlâ hiçbir problemimiz yok.
(Laughter)
(Gülüşmeler)
But it's scary to see how all these curves go south. And as we get older, diseases such as Alzheimer's and others may develop. We know that with age, the connections between neurons -- the way neurons talk to each other, the synapses -- they start to deteriorate; neurons die, the brain starts to shrink, and there's an increased susceptibility for these neurodegenerative diseases.
Ama bu yayların güneye doğru gittiğini görmek korkutucu. Yaşlandıkça, Alzheimer ve diğer hastalıklar ortaya çıkabiliyor. Biliyoruz ki yaşla beraber, nöronlar arasındaki bağlantılar-- nöronların birbiriyle konuşma biçimi, sinapslar-- kötüye gitmeye başlar; nöronlar ölür, beyin ufalmaya başlar ve bu sinir dokusunun bozulumuyla ilgili hastalıklara karşı hassasiyet artar.
One big problem we have -- to try to understand how this really works at a very molecular mechanistic level -- is that we can't study the brains in detail, in living people. We can do cognitive tests, we can do imaging -- all kinds of sophisticated testing. But we usually have to wait until the person dies to get the brain and look at how it really changed through age or in a disease. This is what neuropathologists do, for example. So, how about we think of the brain as being part of the larger organism. Could we potentially understand more about what happens in the brain at the molecular level if we see the brain as part of the entire body? So if the body ages or gets sick, does that affect the brain? And vice versa: as the brain gets older, does that influence the rest of the body? And what connects all the different tissues in the body is blood. Blood is the tissue that not only carries cells that transport oxygen, for example, the red blood cells, or fights infectious diseases, but it also carries messenger molecules, hormone-like factors that transport information from one cell to another, from one tissue to another, including the brain. So if we look at how the blood changes in disease or age, can we learn something about the brain? We know that as we get older, the blood changes as well, so these hormone-like factors change as we get older. And by and large, factors that we know are required for the development of tissues, for the maintenance of tissues -- they start to decrease as we get older, while factors involved in repair, in injury and in inflammation -- they increase as we get older.
Bunun moleküler ve mekanik seviyelerde nasıl çalıştığını anlamaya çalışırken karşılaştığımız büyük bir problem şu ki, yaşayan insanlarda beyinde detaylı bir şekilde çalışamıyoruz. Zihinsel testler ve görüntüleme gibi, her türlü karmaşık testi yapabiliyoruz. Ama beyni alıp yaşla ve hastalıkla gerçekten nasıl değiştiğini görebilmek için genellikle kişi ölene kadar beklemek zorunda kalıyoruz. Örneğin, nevropatolojistlerin yaptığı şey bu. Peki, beyni daha büyük bir organizmanın parçası olarak düşünürsek ne olur? Eğer beyni tüm vücudun bir parçası olarak görürsek beyinde moleküler seviyede neler olup bittiğini daha iyi anlayabilir miyiz? Peki vücut yaşlanırsa ya da hastalanırsa bu beyni etkiler mi? Ya da aksine, beyin yaşlandığında bu vücudun geri kalanını etkiler mi? Vücuttaki bütün farklı dokuları birleştiren şey, kandır. Kan, sadece oksijen taşıyan bir doku değildir, örneğin, kırmızı kan hücresi taşır ya da bulaşıcı hastalıklarla savaşır ama aynı zamanda hormon benzeri, beyin de dâhil bir hücreden diğerine, bir dokudan diğerine bilgi taşıyan mesajcı molekülleri de taşır. Hastalıkta ya da yaşlanmada kanın nasıl değiştiğini incelersek, beyin hakkında bir şey öğrenebilir miyiz? Şunu biliyoruz ki, biz yaşlandıkça kanımızda ona göre değişir. Bu yüzden hormon benzeri faktörler de biz yaşlandıkça değişir. Genellikle de dokuların gelişimi ve dokuların bakımı için gerekli olduğunu bildiğimiz faktörler de biz yaşlandıkça azalır. Öte yandan, yaralanma ve iltihap tamirinde etkili olan faktörler de biz yaşlandıkça artar.
So there's this unbalance of good and bad factors, if you will. And to illustrate what we can do potentially with that, I want to talk you through an experiment that we did. We had almost 300 blood samples from healthy human beings 20 to 89 years of age, and we measured over 100 of these communication factors, these hormone-like proteins that transport information between tissues. And what we noticed first is that between the youngest and the oldest group, about half the factors changed significantly. So our body lives in a very different environment as we get older, when it comes to these factors. And using statistical or bioinformatics programs, we could try to discover those factors that best predict age -- in a way, back-calculate the relative age of a person. And the way this looks is shown in this graph. So, on the one axis you see the actual age a person lived, the chronological age. So, how many years they lived.
Yani iyi ve kötü faktörlerin dengesizliği söz konusu da diyebilirsiniz. Şimdi bu bilgiyle ne yapacağımıza gelirsek, size yaptığımız bir deneyden bahsedeceğim. 20 ila 89 yaş arası sağlıklı insanlardan 300'e yakın kan numunesi aldık. Bu iletişim faktörlerinden, dokular arası bilgi taşıyan proteinlerden 100'den fazlasını ölçtük. İlk fark ettiğimiz şey en genç ve en yaşlı grup arasındaki faktörlerin yaklaşık yarısının ciddi değişiklikler gösterdiğiydi. Yani bu faktörler göz önüne alındığında vücudumuz yaşlanınca çevresi de değişir. İstatistik ve biyoenformatik programlar kullanarak yaşı belirleyen bu faktörleri keşfedebilir, bir bakıma bir kişinin görece yaşını geriye dönük hesaplayabiliriz. Bunun neye benzediğini bu grafikten görebilirsiniz. Grafiğin bir ekseninde bir kişinin gerçek yaşını, yaş kronolojisini, yani yaşını görebilirsiniz.
And then we take these top factors that I showed you, and we calculate their relative age, their biological age. And what you see is that there is a pretty good correlation, so we can pretty well predict the relative age of a person. But what's really exciting are the outliers, as they so often are in life. You can see here, the person I highlighted with the green dot is about 70 years of age but seems to have a biological age, if what we're doing here is really true, of only about 45. So is this a person that actually looks much younger than their age? But more importantly: Is this a person who is maybe at a reduced risk to develop an age-related disease and will have a long life -- will live to 100 or more? On the other hand, the person here, highlighted with the red dot, is not even 40, but has a biological age of 65. Is this a person at an increased risk of developing an age-related disease? So in our lab, we're trying to understand these factors better, and many other groups are trying to understand, what are the true aging factors, and can we learn something about them to possibly predict age-related diseases?
Sonra size gösterdiğim bu başlıca faktörleri ele alıp kişinin görece yaşı ve biyolojik yaşını hesaplıyoruz. Arada açık bir bağıntının olduğunu fark edeceksiniz. Yani bir kişinin görece yaşını oldukça iyi tahmin edebiliriz, fakat daha da heyecan verici olan ise hayatta da olduğu gibi aykırı değerler. Burada, yeşil nokta ile işaretlediğim kişiye bakarsanız yaklaşık 70 yaşında olduğunu, fakat her şeyi doğru yapmışsak bu kişinin biyolojik yaşının sadece 45 olduğunu göreceksiniz. Şimdi bu kişi yaşından çok daha genç gösteren biri mi? Daha da önemlisi, bu kişinin yaşlanmaya bağlı hastalıklara yakalanma riski düşük mü ve bu kişi uzun bir hayat sürebilir ve 100 ve üstüne kadar yaşar mı? Öte yandan, burada kırmızı ile işaretlenmiş kişi 40'ında bile değil, fakat biyolojik yaşı 65. Bu kişinin de yaşlanmaya bağlı hastalık geliştirme olasılığı yüksek mi? İşte laboratuvarımızda bu faktörleri daha iyi anlamaya çalışıyoruz. Diğer birçok grubun da anlamaya çalıştığı şey, yaşlanmanın gerçek faktörleri nelerdir ve bunlardan yaşlanmaya bağlı hastalıkları tahmin edebilir miyiz sorularıdır.
So what I've shown you so far is simply correlational, right? You can just say, "Well, these factors change with age," but you don't really know if they do something about aging. So what I'm going to show you now is very remarkable and it suggests that these factors can actually modulate the age of a tissue. And that's where we come back to this model called parabiosis.
Size şu ana kadar gösterdiklerim sadece bağıntısal, değil mi? "Eh, bu faktörler yaşla birlikte değişir" diyebilirsiniz, ama yaşlanmayı etkiler mi pek de bilemezsiniz. İşte size göstereceğim şey cidden kayda değer ve bu faktörlerin gerçekten doku yaşını değiştirebildiğini gösteriyor. Burada parabiosis isimli modele geri dönüyoruz.
So, parabiosis is done in mice by surgically connecting the two mice together, and that leads then to a shared blood system, where we can now ask, "How does the old brain get influenced by exposure to the young blood?" And for this purpose, we use young mice that are an equivalency of 20-year-old people, and old mice that are roughly 65 years old in human years.
Parabiosis sayesinde iki fareyi ameliyatla birbirine bağlayarak ortak bir dolaşım sistemi elde edilir. Şimdi şunu sorabiliriz "Yaşlı beyin genç kana maruz kalmaktan nasıl etkilenir?" Bu amaçla 20'li yaşlarda insanlara denk genç fareler ve insan yaşıyla kabaca 65 yaşındaki yaşlı fareleri kullanıyoruz.
What we found is quite remarkable. We find there are more neural stem cells that make new neurons in these old brains. There's an increased activity of the synapses, the connections between neurons. There are more genes expressed that are known to be involved in the formation of new memories. And there's less of this bad inflammation. But we observed that there are no cells entering the brains of these animals. So when we connect them, there are actually no cells going into the old brain, in this model. Instead, we've reasoned, then, that it must be the soluble factors, so we could collect simply the soluble fraction of blood which is called plasma, and inject either young plasma or old plasma into these mice, and we could reproduce these rejuvenating effects, but what we could also do now is we could do memory tests with mice.
Bulduğumuz şey kayda değer. Bulgularımıza göre bu yaşlı beyinlerde yeni nöronlar üreten kök hücre sayısı daha fazladır. Sinapslarda, yani nöronlar arası bağlantılarda da hareket artışı gözlemlenir. Yeni anıların oluşumunda rol alan gen ifadelerinde de bir artış görülür. Bu kötü huylu iltihap vakalarında azalma görülür. Fakat gözlemlerimize göre bu hayvanların beyinlerine hiçbir hücre girişi yoktur. Genç fareye bağlandığında, bu modele göre aslında yaşlı beyne giden hücre yoktur. Demek ki bu, çözünebilir faktörlerin işi diye düşündük, yani sadece kanın plazma denilen çözünebilir parçasını alıp bu farelere ya genç plazma ya da yaşlı plazma enjekte edebiliriz ve de bu gençleşme etkisini yeniden yaratabiliriz, fakat bir şeyi daha yapabiliriz. Farelere hafıza testi yapabiliriz.
As mice get older, like us humans, they have memory problems. It's just harder to detect them, but I'll show you in a minute how we do that. But we wanted to take this one step further, one step closer to potentially being relevant to humans. What I'm showing you now are unpublished studies, where we used human plasma, young human plasma, and as a control, saline, and injected it into old mice, and asked, can we again rejuvenate these old mice? Can we make them smarter?
Fareler yaşlandıkça biz insanlar gibi, hafıza problemi yaşar. Lakin bunun tespiti daha zordur, fakat az sonra nasıl yaptığımızı göstereceğim. Hatta bunu bir adım ileriye, insanlarla alakasına biraz daha yakınlaştıracak bir adıma taşımak istedik. Size şimdi gösterdiklerim yayımlanmamış araştırmalar. İnsan plazması, genç insan plazması ve kontrol grubu olarak tuz kullandık ve yaşlı farelere enjekte ettik ve bu fareleri gençleştirebilir miyiz sorusunu sorduk. Zekâlarını geliştirebilir miyiz?
And to do this, we used a test. It's called a Barnes maze. This is a big table that has lots of holes in it, and there are guide marks around it, and there's a bright light, as on this stage here. The mice hate this and they try to escape, and find the single hole that you see pointed at with an arrow, where a tube is mounted underneath where they can escape and feel comfortable in a dark hole. So we teach them, over several days, to find this space on these cues in the space, and you can compare this for humans, to finding your car in a parking lot after a busy day of shopping.
Bunu öğrenmek için Barnes labirenti adlı bir test kullandık. Testte içinde birçok delik olan bir masa var ve etrafında yön işaretleri var ve bir de bu sahnedeki gibi parlak bir ışık var. Fareler bu ışıktan nefret eder ve kaçmaya ve resimde okla işaretli deliği bulmaya çalışır. Deliğin altında içinden rahatlıkla kaçabilecekleri bir tüp vardır. Fareleri birkaç gün bu deliği ip uçlarını kullanarak bulmaları için eğitiyoruz. Bunu insanlarda şuna benzetebiliriz: Yoğun bir günün ardından otoparkta arabanı aramak.
(Laughter)
(Kahkahalar)
Many of us have probably had some problems with that.
Pek çoğumuzun benzer sorunu olmuştur.
So, let's look at an old mouse here. This is an old mouse that has memory problems, as you'll notice in a moment. It just looks into every hole, but it didn't form this spacial map that would remind it where it was in the previous trial or the last day. In stark contrast, this mouse here is a sibling of the same age, but it was treated with young human plasma for three weeks, with small injections every three days. And as you noticed, it almost looks around, "Where am I?" -- and then walks straight to that hole and escapes. So, it could remember where that hole was.
Şimdi, yaşlı bir fareye göz atalım. Bu, birazdan fark edersiniz, hafıza problemi olan yaşlı bir fare. Tüm deliklere bakıyor fakat önceki denemede ve önceki gün nerede olduğunu gösterecek mekânsal haritayı oluşturamıyor. Bunun tam aksine, buradaki fare diğerinin aynı yaştaki kardeşi, fakat buna 3 hafta boyunca 3 günde bir genç insan plazması veriliyor. Fark ettiğiniz gibi, neredeyse dönüp "Neredeyim ben?" diyor ve doğrudan o deliğe gidip kaçıyor. Yani deliğin nerede olduğunu hatırlayabiliyor.
So by all means, this old mouse seems to be rejuvenated -- it functions more like a younger mouse. And it also suggests that there is something not only in young mouse plasma, but in young human plasma that has the capacity to help this old brain. So to summarize, we find the old mouse, and its brain in particular, are malleable. They're not set in stone; we can actually change them. It can be rejuvenated. Young blood factors can reverse aging, and what I didn't show you -- in this model, the young mouse actually suffers from exposure to the old. So there are old-blood factors that can accelerate aging. And most importantly, humans may have similar factors, because we can take young human blood and have a similar effect. Old human blood, I didn't show you, does not have this effect; it does not make the mice younger.
Yani belli ki bu yaşlı fare gençleşmiş görünüyor. Daha çok genç bir fare gibi hareket ediyor. Bu ayrıca gösteriyor ki sadece genç fare değil, genç insan plazmasında da yaşlı beynine yardımcı olma kapasitesi var. Özetle, bulgularımıza göre yaşlı fare ve de beyni yoğrulabilir. Sabit, değişmez değiller. Gençleştirilebilirler. Genç kan faktörleri yaşlanmayı tersine döndürebilir. Size göstermediğim şeye gelince, bu modelde, genç fare yaşlı olana maruz kaldığında kötüye gidiyor. Yani yaşlı kan faktörleri yaşlanmayı hızlandırabilir. Daha da önemlisi, insanların da benzer faktörleri olabilir. Çünkü genç insan kanını alıp benzer bir etki sağlayabiliriz. Yaşlı insan kanı, ki göstermedim henüz, bu etkiye sahip değil. Fareyi gençleştirmiyor.
So, is this magic transferable to humans? We're running a small clinical study at Stanford, where we treat Alzheimer's patients with mild disease with a pint of plasma from young volunteers, 20-year-olds, and do this once a week for four weeks, and then we look at their brains with imaging. We test them cognitively, and we ask their caregivers for daily activities of living. What we hope is that there are some signs of improvement from this treatment. And if that's the case, that could give us hope that what I showed you works in mice might also work in humans.
Peki bu mucize insanlarda da işe yarar mı? Stanford'ta yaptığımız küçük çaplı klinik çalışmada, orta derece Alzheimer hastalarına 4 hafta boyunca haftada bir 20'li yaşlardaki genç gönüllülerden aldığımız yarım litre plazma vererek onları tedavi ediyoruz, sonra da beyin aktivitelerini görüntülüyoruz. Bilişsel testler yapıyoruz ve bakıcılarına günlük aktiviteleri konusunda sorular soruyoruz. Umuyoruz bu tedavi ile bu aktivitelerde gelişme gözlemleyebiliriz. Bu gerçekleşirse size gösterdiğim gibi farelerde işe yarayan şeyin insanlarda da gerçekleşmesi mümkün görünecek.
Now, I don't think we will live forever. But maybe we discovered that the Fountain of Youth is actually within us, and it has just dried out. And if we can turn it back on a little bit, maybe we can find the factors that are mediating these effects, we can produce these factors synthetically and we can treat diseases of aging, such as Alzheimer's disease or other dementias.
Şimdi, sonsuza kadar yaşayacağımızı sanmam. Fakat belki de şunu keşfettik: Gençlik Çeşmesi aslında içimizde ve kurumuş hâlde. Bu çeşmeden biraz su yürütebilirsek belki de bu etkilere aracılık eden faktörleri bulabilir, bu faktörleri yapay olarak üretebiliriz ve yaşlanma, Alzheimer ve benzeri bunama hastalıklarını tedavi edebiliriz.
Thank you very much.
Çok teşekkür ederim.
(Applause)
(Alkışlar)