This is a painting from the 16th century from Lucas Cranach the Elder. It shows the famous Fountain of Youth. If you drink its water or you bathe in it, you will get health and youth. Every culture, every civilization has dreamed of finding eternal youth. There are people like Alexander the Great or Ponce De León, the explorer, who spent much of their life chasing the Fountain of Youth. They didn't find it. But what if there was something to it? What if there was something to this Fountain of Youth?
Este é um quadro do século 16, de Lucas Cranach, o Velho. Ele mostra a famosa fonte da juventude. Se beber dela ou banhar-se nela, você obterá saúde e juventude. Todas as culturas, todas as civilizações sonharam encontrar a juventude eterna. Pessoas como Alexandre, o Grande, ou Ponce de León, o explorador, passaram a maior parte da vida em busca da Fonte da Juventude. Eles não a encontraram. Mas e se fosse verdade? E se houvesse realmente uma Fonte da Juventude?
I will share an absolutely amazing development in aging research that could revolutionize the way we think about aging and how we may treat age-related diseases in the future. It started with experiments that showed, in a recent number of studies about growing, that animals -- old mice -- that share a blood supply with young mice can get rejuvenated. This is similar to what you might see in humans, in Siamese twins, and I know this sounds a bit creepy. But what Tom Rando, a stem-cell researcher, reported in 2007, was that old muscle from a mouse can be rejuvenated if it's exposed to young blood through common circulation. This was reproduced by Amy Wagers at Harvard a few years later, and others then showed that similar rejuvenating effects could be observed in the pancreas, the liver and the heart. But what I'm most excited about, and several other labs as well, is that this may even apply to the brain.
Vou contar uma novidade absolutamente incrível na pesquisa sobre envelhecimento que poderia revolucionar a forma como vemos o envelhecimento e como poderemos tratar, no futuro, doenças relacionadas à idade. Tudo começou com experimentos que mostraram, em alguns estudos recentes sobre o crescimento, que animais - ratos idosos - que recebem sangue de ratos jovens podem rejuvenescer. O mesmo pode ser visto em seres humanos, em gêmeos siameses, e sei que pode parecer um pouco assustador. Mas, em 2007, Tom Rando, pesquisador de células-tronco, descreveu que músculos de ratos idosos podem rejuvenescer se forem expostos a sangue jovem, por meio de uma circulação em comum. Isso foi reproduzido por Amy Wagers alguns anos mais tarde, em Harvard, e outros também mostraram que efeitos semelhantes podiam ser observados no pâncreas, no fígado e no coração. Mas o que mais me empolga, assim como a vários outros laboratórios, é que isso talvez ocorra até com o cérebro.
So, what we found is that an old mouse exposed to a young environment in this model called parabiosis, shows a younger brain -- and a brain that functions better. And I repeat: an old mouse that gets young blood through shared circulation looks younger and functions younger in its brain. So when we get older -- we can look at different aspects of human cognition, and you can see on this slide here, we can look at reasoning, verbal ability and so forth. And up to around age 50 or 60, these functions are all intact, and as I look at the young audience here in the room, we're all still fine.
Descobrimos que um rato idoso, submetido a um ambiente jovem, num modelo chamado de parabiose, apresenta um cérebro mais jovem e um cérebro que funciona melhor. E repito: um rato idoso que recebe sangue jovem por meio de circulação compartilhada tem a aparência e as funções cerebrais rejuvenescidas. Então, quando envelhecermos, podemos analisar diferentes aspectos da cognição humana, e podemos ver, neste slide aqui... podemos analisar o raciocínio, a habilidade verbal e por aí vai. Até por volta dos 50 ou 60 anos, todas essas funções estão intactas e, observando a plateia jovem aqui presente hoje, ainda estamos todos bem.
(Laughter)
(Risos)
But it's scary to see how all these curves go south. And as we get older, diseases such as Alzheimer's and others may develop. We know that with age, the connections between neurons -- the way neurons talk to each other, the synapses -- they start to deteriorate; neurons die, the brain starts to shrink, and there's an increased susceptibility for these neurodegenerative diseases.
Mas é assustador ver como todas essas curvas declinam. E quando ficamos mais velhos, doenças como a de Alzheimer e outras podem se desenvolver. Sabemos que, com a idade, as conexões entre os neurônios... a forma como os neurônios se comunicam, as sinapses, começam a se deteriorar. Os neurônios morrem, o cérebro começa a murchar e há uma maior susceptibilidade para doenças neurodegenerativas.
One big problem we have -- to try to understand how this really works at a very molecular mechanistic level -- is that we can't study the brains in detail, in living people. We can do cognitive tests, we can do imaging -- all kinds of sophisticated testing. But we usually have to wait until the person dies to get the brain and look at how it really changed through age or in a disease. This is what neuropathologists do, for example. So, how about we think of the brain as being part of the larger organism. Could we potentially understand more about what happens in the brain at the molecular level if we see the brain as part of the entire body? So if the body ages or gets sick, does that affect the brain? And vice versa: as the brain gets older, does that influence the rest of the body? And what connects all the different tissues in the body is blood. Blood is the tissue that not only carries cells that transport oxygen, for example, the red blood cells, or fights infectious diseases, but it also carries messenger molecules, hormone-like factors that transport information from one cell to another, from one tissue to another, including the brain. So if we look at how the blood changes in disease or age, can we learn something about the brain? We know that as we get older, the blood changes as well, so these hormone-like factors change as we get older. And by and large, factors that we know are required for the development of tissues, for the maintenance of tissues -- they start to decrease as we get older, while factors involved in repair, in injury and in inflammation -- they increase as we get older.
Um grande problema em tentarmos entender como isso de fato funciona, em um nível bem molecular e mecânico, é que não podemos estudar, em detalhes, o cérebro de pessoas vivas. Podemos realizar testes cognitivos, podemos fazer ressonâncias, todo tipo de testes sofisticados, mas normalmente precisamos esperar até que a pessoa morra para vermos como o cérebro realmente mudou por causa da idade ou de uma doença. É isso que neuropatologistas, por exemplo, fazem. Então, que tal enxergarmos o cérebro como parte de um organismo? Será que poderíamos compreender mais sobre o que acontece no cérebro, em um nível molecular, se o enxergarmos como parte de um corpo inteiro? Se o corpo envelhece ou adoece, será que isso afeta o cérebro? E vice-versa: quando o cérebro envelhece, será que isso influencia o resto do corpo? E o que conecta todos os tecidos diferentes do corpo é o sangue. Ele é o tecido que não só conduz células que transportam oxigênio, por exemplo, as hemácias, ou células que combatem doenças infecciosas, mas também conduz moléculas mensageiras, fatores hormonais que transportam informações de uma célula a outra, de um tecido a outro, inclusive o cérebro. Então, se observarmos como o sangue muda por causa da idade ou de doenças, será que podemos aprender algo sobre o cérebro? Sabemos que, conforme envelhecemos, o sangue também muda e esses fatores hormonais mudam conforme envelhecemos. De um modo geral, fatores que sabemos serem necessários para o desenvolvimento de tecidos, para a manutenção de tecidos, começam a diminuir conforme envelhecemos, enquanto fatores relacionados a reparação, a ferimentos e inflamações aumentam conforme envelhecemos.
So there's this unbalance of good and bad factors, if you will. And to illustrate what we can do potentially with that, I want to talk you through an experiment that we did. We had almost 300 blood samples from healthy human beings 20 to 89 years of age, and we measured over 100 of these communication factors, these hormone-like proteins that transport information between tissues. And what we noticed first is that between the youngest and the oldest group, about half the factors changed significantly. So our body lives in a very different environment as we get older, when it comes to these factors. And using statistical or bioinformatics programs, we could try to discover those factors that best predict age -- in a way, back-calculate the relative age of a person. And the way this looks is shown in this graph. So, on the one axis you see the actual age a person lived, the chronological age. So, how many years they lived.
Então, há um desequilíbrio entre fatores bons e ruins, por assim dizer. E para ilustrar o que podemos fazer, quero mostrar a vocês um experimento que realizamos. Tínhamos quase 300 amostras de sangue de humanos saudáveis, entre 20 e 89 anos de idade, e mensuramos mais de 100 desses fatores de comunicação, proteínas hormonais que transportam informação entre os tecidos. A primeira coisa que notamos foi que, entre o grupo mais jovem e o grupo mais velho, cerca de metade dos fatores mudavam significativamente. Nosso corpo vive em um ambiente bem diferente quando envelhecemos, no que se refere a esses fatores. Usando programas estatísticos e de bioinformática, pudemos tentar descobrir os fatores que melhor preveem a idade e, de certa forma, calcular a idade relativa de uma pessoa. É isso que vemos neste gráfico. Em um dos eixos, vemos o tempo que a pessoa de fato viveu, a idade cronológica, a quantidade de anos que ela viveu.
And then we take these top factors that I showed you, and we calculate their relative age, their biological age. And what you see is that there is a pretty good correlation, so we can pretty well predict the relative age of a person. But what's really exciting are the outliers, as they so often are in life. You can see here, the person I highlighted with the green dot is about 70 years of age but seems to have a biological age, if what we're doing here is really true, of only about 45. So is this a person that actually looks much younger than their age? But more importantly: Is this a person who is maybe at a reduced risk to develop an age-related disease and will have a long life -- will live to 100 or more? On the other hand, the person here, highlighted with the red dot, is not even 40, but has a biological age of 65. Is this a person at an increased risk of developing an age-related disease? So in our lab, we're trying to understand these factors better, and many other groups are trying to understand, what are the true aging factors, and can we learn something about them to possibly predict age-related diseases?
Nós pegamos esses cinco grandes fatores que mostrei e calculamos sua idade relativa, sua idade biológica. E vemos que existe uma correlação muito boa e, assim, podemos prever muito bem a idade relativa de uma pessoa. Mas o mais empolgante são os números, como geralmente são na vida. Aqui, vemos a pessoa que marquei com um sinal verde, que tem 70 anos de idade, mas que parece ter uma idade biológica, se o que estamos fazendo for verdade, de apenas 45 anos. Esta é uma pessoa que na verdade parece mais jovem que a idade que tem? Mas, principalmente, será que essa pessoa tem, talvez, um risco menor de desenvolver uma doença relacionada à idade e terá uma vida longa, viverá até os 100 anos ou mais? Por outro lado, esta pessoa aqui, marcada com o sinal vermelho, não tem nem 40 anos, mas tem uma idade biológica de 65. Essa pessoa tem um risco maior para doenças relacionadas à idade? Em nosso laboratório, estamos tentando entender melhor esses fatores, e muitos outros grupos estão tentando entender quais são os reais fatores de envelhecimento e se podemos aprender sobre eles para talvez prevermos doenças da idade.
So what I've shown you so far is simply correlational, right? You can just say, "Well, these factors change with age," but you don't really know if they do something about aging. So what I'm going to show you now is very remarkable and it suggests that these factors can actually modulate the age of a tissue. And that's where we come back to this model called parabiosis.
Então, o que mostrei até agora é simplesmente correlacional, certo? Você pode dizer: "Bem, esses fatores mudam com a idade, mas você não sabe se eles fazem algo em relação ao envelhecimento". O que vou mostrar agora é impressionante e sugere que esses fatores podem, na verdade, modular a idade de um tecido. E é aí que retornamos ao modelo da parabiose.
So, parabiosis is done in mice by surgically connecting the two mice together, and that leads then to a shared blood system, where we can now ask, "How does the old brain get influenced by exposure to the young blood?" And for this purpose, we use young mice that are an equivalency of 20-year-old people, and old mice that are roughly 65 years old in human years.
Então, a parabiose é feita em ratos, conectando-os cirurgicamente, levando-os a ter um sistema circulatório compartilhado, o que nos permite perguntar: "Como o cérebro idoso é influenciado pela exposição ao sangue jovem?" Para este propósito, usamos ratos jovens, com idade equivalente à de pessoas com 20 anos de idade, e ratos idosos, com idade equivalente à de pessoas com 65 anos.
What we found is quite remarkable. We find there are more neural stem cells that make new neurons in these old brains. There's an increased activity of the synapses, the connections between neurons. There are more genes expressed that are known to be involved in the formation of new memories. And there's less of this bad inflammation. But we observed that there are no cells entering the brains of these animals. So when we connect them, there are actually no cells going into the old brain, in this model. Instead, we've reasoned, then, that it must be the soluble factors, so we could collect simply the soluble fraction of blood which is called plasma, and inject either young plasma or old plasma into these mice, and we could reproduce these rejuvenating effects, but what we could also do now is we could do memory tests with mice.
O que descobrimos foi impressionante. Descobrimos que há mais células-tronco neurais, que criam novos neurônios nesses cérebros idosos. Há um aumento da atividade sináptica, as conexões entre neurônios. Há uma expressão maior de genes que sabemos estarem relacionados à formação de novas memórias e há menos inflamações. Mas observamos que não há células entrando no cérebro desses animais. Então, quando os conectamos, não há célula alguma entrando no cérebro idoso, neste modelo. Em vez disso, concluímos que devem ser os fatores solúveis. Assim, pudemos apenas coletar a parte solúvel do sangue, chamada de plasma, e injetar plasma jovem ou plasma idoso nesses ratos, e pudemos reproduzir um efeito rejuvenescedor, mas também conseguimos realizar testes de memória com esses ratos. Ao envelhecerem, como nós humanos, eles têm problemas de memória.
As mice get older, like us humans, they have memory problems. It's just harder to detect them, but I'll show you in a minute how we do that. But we wanted to take this one step further, one step closer to potentially being relevant to humans. What I'm showing you now are unpublished studies, where we used human plasma, young human plasma, and as a control, saline, and injected it into old mice, and asked, can we again rejuvenate these old mice? Can we make them smarter?
É mais difícil detectá-los, mas vou mostrar daqui a pouco como fazemos isso. Mas quisemos dar um passo além, um passo mais perto de tornar isso relevante para os humanos. O que estou mostrando são estudos não publicados, nos quais usamos plasma humano jovem, e salina como controle, e o injetamos em ratos idosos e perguntamos: "Será que podemos rejuvenescer esses ratos idosos? Podemos deixá-los mais espertos?"
And to do this, we used a test. It's called a Barnes maze. This is a big table that has lots of holes in it, and there are guide marks around it, and there's a bright light, as on this stage here. The mice hate this and they try to escape, and find the single hole that you see pointed at with an arrow, where a tube is mounted underneath where they can escape and feel comfortable in a dark hole. So we teach them, over several days, to find this space on these cues in the space, and you can compare this for humans, to finding your car in a parking lot after a busy day of shopping.
E para isso, fizemos um teste. É o chamado labirinto de Barnes. Esta é uma grande mesa, cheia de buracos, e há marcações nela, e há uma luz brilhante, como neste palco. Os ratos odeiam isso e tentam escapar e encontrar o único buraco que vemos aqui marcado com uma seta, onde um tubo está armado embaixo, pelo qual podem escapar e se sentir confortáveis numa toca escura. Nós os ensinamos, por vários dias, a encontrar esse espaço, com essas pistas no espaço, e podemos fazer uma comparação com os humanos, quando, após um dia de compras, tentam achar o carro no estacionamento,
(Laughter)
(Risos)
Many of us have probably had some problems with that.
Muitos de nós provavelmente já passaram por isso.
So, let's look at an old mouse here. This is an old mouse that has memory problems, as you'll notice in a moment. It just looks into every hole, but it didn't form this spacial map that would remind it where it was in the previous trial or the last day. In stark contrast, this mouse here is a sibling of the same age, but it was treated with young human plasma for three weeks, with small injections every three days. And as you noticed, it almost looks around, "Where am I?" -- and then walks straight to that hole and escapes. So, it could remember where that hole was.
Vejamos um rato idoso. Este é um rato idoso com problemas de memória, como já vão perceber. Ele fica olhando dentro de cada buraco, mas não cria um mapa espacial que o faria recordar-se de onde estava no teste anterior, ou no dia anterior. Num contraste gritante, este rato é irmão do outro, com a mesma idade, mas foi tratado com plasma humano jovem, durante três semanas, com pequenas injeções a cada três dias. E, como vocês perceberam, ele quase olha em volta: "Onde estou?", e depois vai direto para o buraco e escapa. Então, ele foi capaz de lembrar onde estava o buraco.
So by all means, this old mouse seems to be rejuvenated -- it functions more like a younger mouse. And it also suggests that there is something not only in young mouse plasma, but in young human plasma that has the capacity to help this old brain. So to summarize, we find the old mouse, and its brain in particular, are malleable. They're not set in stone; we can actually change them. It can be rejuvenated. Young blood factors can reverse aging, and what I didn't show you -- in this model, the young mouse actually suffers from exposure to the old. So there are old-blood factors that can accelerate aging. And most importantly, humans may have similar factors, because we can take young human blood and have a similar effect. Old human blood, I didn't show you, does not have this effect; it does not make the mice younger.
Então, de todo jeito, esse rato idoso parece ter rejuvenescido. Seu funcionamento parece mais com o de um rato jovem. Isso também sugere que há algo não só no plasma de ratos jovens, mas no plasma de humanos jovens, que tem a capacidade de ajudar o cérebro idoso. Então, resumindo, descobrimos que o rato e seu cérebro idoso em particular são maleáveis. Eles não são imutáveis. Podemos mudá-los. Eles podem rejuvenescer. Fatores de sangue jovem podem reverter o envelhecimento. E o que não mostrei é que, neste modelo, o jovem rato é influenciado pela exposição ao idoso. Então, há fatores do sangue idoso que podem acelerar o envelhecimento. E, principalmente, os humanos podem ter fatores semelhantes porque podemos pegar sangue jovem humano e obter um efeito semelhante. O sangue de um humano idoso, não mostrei isso, não tem esse efeito. Ele não deixa o rato mais jovem.
So, is this magic transferable to humans? We're running a small clinical study at Stanford, where we treat Alzheimer's patients with mild disease with a pint of plasma from young volunteers, 20-year-olds, and do this once a week for four weeks, and then we look at their brains with imaging. We test them cognitively, and we ask their caregivers for daily activities of living. What we hope is that there are some signs of improvement from this treatment. And if that's the case, that could give us hope that what I showed you works in mice might also work in humans.
Então, será que essa mágica se aplica a humanos? Estamos realizando um pequeno estudo clínico em Stanford, no qual tratamos pacientes de Alzheimer em estágio inicial com meio litro de plasma de jovens voluntários, com 20 anos de idade, e fazemos isso uma vez por semana, durante quatro semanas, e depois avaliamos seu cérebro através de ressonância. Fazemos testes cognitivos e perguntamos a seus cuidadores sobre as atividades diárias deles. Esperamos que haja sinais de melhoria com esse tratamento. E, se for esse o caso, isso poderia nos dar esperança de que aquilo que mostrei funcionar em ratos talvez também funcione em humanos.
Now, I don't think we will live forever. But maybe we discovered that the Fountain of Youth is actually within us, and it has just dried out. And if we can turn it back on a little bit, maybe we can find the factors that are mediating these effects, we can produce these factors synthetically and we can treat diseases of aging, such as Alzheimer's disease or other dementias.
Bem, não acho que vamos viver eternamente. Mas talvez tenhamos descoberto que a fonte da juventude está, na verdade, dentro de nós, e ela apenas secou. E se pudermos recuperá-la só um pouquinho, talvez possamos encontrar os fatores que estão mediando esses efeitos, produzi-los sinteticamente, e tratar doenças relacionadas à idade, como o mal de Alzheimer, ou outras doenças neurológicas.
Thank you very much.
Muito obrigado.
(Applause)
(Aplausos)