This is a painting from the 16th century from Lucas Cranach the Elder. It shows the famous Fountain of Youth. If you drink its water or you bathe in it, you will get health and youth. Every culture, every civilization has dreamed of finding eternal youth. There are people like Alexander the Great or Ponce De León, the explorer, who spent much of their life chasing the Fountain of Youth. They didn't find it. But what if there was something to it? What if there was something to this Fountain of Youth?
Este quadro do século XVI é de Lucas Cranach, o Velho. Mostra a célebre Fonte da Juventude. Se se beber ou mergulhar na sua água, ganha-se saúde e juventude. Todas as culturas e civilizações sonharam com encontrar a juventude eterna. Pessoas como Alexandre o Grande e Ponce de León, o descobridor, passaram grande parte da vida à procura da Fonte da Juventude. Não a descobriram. Mas, e se fosse verdadeira? E se fosse possível descobrir a Fonte da Juventude?
I will share an absolutely amazing development in aging research that could revolutionize the way we think about aging and how we may treat age-related diseases in the future. It started with experiments that showed, in a recent number of studies about growing, that animals -- old mice -- that share a blood supply with young mice can get rejuvenated. This is similar to what you might see in humans, in Siamese twins, and I know this sounds a bit creepy. But what Tom Rando, a stem-cell researcher, reported in 2007, was that old muscle from a mouse can be rejuvenated if it's exposed to young blood through common circulation. This was reproduced by Amy Wagers at Harvard a few years later, and others then showed that similar rejuvenating effects could be observed in the pancreas, the liver and the heart. But what I'm most excited about, and several other labs as well, is that this may even apply to the brain.
Vou partilhar uma descoberta incrível na investigação do envelhecimento que poderá revolucionar a forma como o encaramos e que poderá tratar doenças relativas ao envelhecimento. Começou com experiências que mostravam, em estudos recentes sobre o envelhecimento, que ratos idosos que partilham fluxos sanguíneos com ratos jovens conseguem rejuvenescer. É semelhante ao que se vê nas pessoas, nos gémeos siameses, e sei que soa arrepiante. Tom Rando, investigador em células indiferenciadas relatou em 2007 que o músculo de um rato idoso pode rejuvenescer, se estiver em contacto com sangue jovem através da sua circulação mútua. Esta descoberta foi reproduzida por Amy Wagers em Harvard alguns anos depois, e outros mostraram que observaram efeitos de rejuvenescimento semelhantes no pâncreas, fígado, e coração. Mas o que mais me entusiasma, e a outros também, é que se poderá aplicar ao cérebro.
So, what we found is that an old mouse exposed to a young environment in this model called parabiosis, shows a younger brain -- and a brain that functions better. And I repeat: an old mouse that gets young blood through shared circulation looks younger and functions younger in its brain. So when we get older -- we can look at different aspects of human cognition, and you can see on this slide here, we can look at reasoning, verbal ability and so forth. And up to around age 50 or 60, these functions are all intact, and as I look at the young audience here in the room, we're all still fine.
Descobrimos que um rato idoso exposto a um agente jovem, por um processo chamado "parabiose" exibe um cérebro mais jovem, e que funciona melhor. Repito: um rato idoso que receba sangue jovem por circulação partilhada parece mais jovem e o seu cérebro funciona de forma mais jovem. Quando se envelhece, olhamos para vários aspetos cognitivos humanos, como se pode ver neste diapositivo, vendo raciocínio, capacidade verbal, e outros. Até cerca dos 50 ou 60 anos, estas funções estão intactas e, como vejo aqui uma plateia jovem, ainda estamos todos bem.
(Laughter)
(Risos)
But it's scary to see how all these curves go south. And as we get older, diseases such as Alzheimer's and others may develop. We know that with age, the connections between neurons -- the way neurons talk to each other, the synapses -- they start to deteriorate; neurons die, the brain starts to shrink, and there's an increased susceptibility for these neurodegenerative diseases.
Mas é assustador ver o declínio de todas essas curvas. À medida que envelhecemos, doenças como o Alzheimer começam a desenvolver-se. Sabemos que, com a idade, as ligações entre neurónios, a forma como comunicam, as sinapses, começam a deteriorar-se, os neurónios morrem e o cérebro começa a encolher, aumentando a suscetibilidade de doenças neurodegenerativas.
One big problem we have -- to try to understand how this really works at a very molecular mechanistic level -- is that we can't study the brains in detail, in living people. We can do cognitive tests, we can do imaging -- all kinds of sophisticated testing. But we usually have to wait until the person dies to get the brain and look at how it really changed through age or in a disease. This is what neuropathologists do, for example. So, how about we think of the brain as being part of the larger organism. Could we potentially understand more about what happens in the brain at the molecular level if we see the brain as part of the entire body? So if the body ages or gets sick, does that affect the brain? And vice versa: as the brain gets older, does that influence the rest of the body? And what connects all the different tissues in the body is blood. Blood is the tissue that not only carries cells that transport oxygen, for example, the red blood cells, or fights infectious diseases, but it also carries messenger molecules, hormone-like factors that transport information from one cell to another, from one tissue to another, including the brain. So if we look at how the blood changes in disease or age, can we learn something about the brain? We know that as we get older, the blood changes as well, so these hormone-like factors change as we get older. And by and large, factors that we know are required for the development of tissues, for the maintenance of tissues -- they start to decrease as we get older, while factors involved in repair, in injury and in inflammation -- they increase as we get older.
O problema — tentar perceber este mecanismo, ao nível molecular e físico — é que não podemos estudar ao detalhe o cérebro de pessoas vivas. Sim, podemos fazer exames cognitivos e TAC's, todo o género de exames sofisticados. Mas normalmente temos de aguardar pela morte da pessoa para chegar ao cérebro e ver como a idade ou a doença de facto o alterou. É o que os neuropatologistas fazem, por exemplo. E se pensássemos no cérebro como parte de um organismo maior? Será que poderíamos potencialmente entender melhor acerca do que ocorre no cérebro ao nível molecular se encarássemos o cérebro como parte do corpo como um todo? Se o corpo envelhece e adoece, tal afeta o cérebro? E vice-versa: se o cérebro envelhece, tal influencia o resto do corpo? O que liga todos os tecidos do corpo é o sangue. O sangue é o tecido, por exemplo, que transporta células oxigenadas, os glóbulos vermelhos e é o tecido que combate doenças infecciosas, mas também é ele que transporta moléculas mensageiras, componentes semelhantes às hormonas que transportam informação de um a outro tecido celular, incluindo o cérebro. Assim, se observarmos como o sangue muda quando se envelhece ou adoece poderemos aprender algo acerca do cérebro? Sabe-se que, à medida que se envelhece, o sangue também se altera, esses fatores de tipo hormonal mudam com o decorrer da idade. E, genericamente, sabemos que esses fatores, necessários para o desenvolvimento de tecidos, para a manutenção de tecidos, começam a diminuir com a idade, e que os fatores envolvidos na reparação, nos ferimentos, e na inflamação aumentam com a idade.
So there's this unbalance of good and bad factors, if you will. And to illustrate what we can do potentially with that, I want to talk you through an experiment that we did. We had almost 300 blood samples from healthy human beings 20 to 89 years of age, and we measured over 100 of these communication factors, these hormone-like proteins that transport information between tissues. And what we noticed first is that between the youngest and the oldest group, about half the factors changed significantly. So our body lives in a very different environment as we get older, when it comes to these factors. And using statistical or bioinformatics programs, we could try to discover those factors that best predict age -- in a way, back-calculate the relative age of a person. And the way this looks is shown in this graph. So, on the one axis you see the actual age a person lived, the chronological age. So, how many years they lived.
Digamos que existe este desequilíbrio entre fatores bons e maus. Para ilustrar o que se poderá fazer, potencialmente, quanto a isso, quero explicar uma experiência que fizemos. Tivemos acesso a cerca de 300 amostras de sangue de pessoas saudáveis entre os 20 e os 89 anos e medimos mais de cem destes fatores de comunicação, destas proteínas tipo hormonas que transportam informação entre tecidos. O que notámos inicialmente foi que entre os membros mais jovens e mais idosos do grupo cerca de metade dos fatores mudara significativamente. O corpo passa a viver num ambiente bem diferente, com a idade, no que se refere a estes fatores. E usando informática de estatística e bioinfoirmática pudemos tentar descobrir que fatores melhor preveem a idade — de certa forma, recalcular a idade relativa de cada pessoa. O resultado está representado neste gráfico. No eixo da esquerda temos a idade real das pessoas, a sua idade cronológica, ou seja, quantos anos viveram.
And then we take these top factors that I showed you, and we calculate their relative age, their biological age. And what you see is that there is a pretty good correlation, so we can pretty well predict the relative age of a person. But what's really exciting are the outliers, as they so often are in life. You can see here, the person I highlighted with the green dot is about 70 years of age but seems to have a biological age, if what we're doing here is really true, of only about 45. So is this a person that actually looks much younger than their age? But more importantly: Is this a person who is maybe at a reduced risk to develop an age-related disease and will have a long life -- will live to 100 or more? On the other hand, the person here, highlighted with the red dot, is not even 40, but has a biological age of 65. Is this a person at an increased risk of developing an age-related disease? So in our lab, we're trying to understand these factors better, and many other groups are trying to understand, what are the true aging factors, and can we learn something about them to possibly predict age-related diseases?
Depois, pegamos nestes fatores mais importantes que já mostrámos e calculamos a sua idade relativa, a idade biológica. E verifica-se que existe uma grande correlação que permite prever bastante bem a idade relativa de cada um. Mas o mais entusiasmante são os dados que ficam fora do tracejado como tantas vezes acontece na vida. Vejam que a pessoa que assinalei a verde tem cerca de setenta anos mas aparenta ter uma idade biológica, se a experiência se provar verdadeira, de apenas cerca de 45 anos. Será uma pessoa que parece muito mais jovem do que a sua idade? Mais relevante: esta pessoa terá talvez um risco menor de desenvolver doenças relacionadas com a idade e de viver muito, até aos cem anos ou mais? Por outro lado, vejamos esta pessoa assinalada com o ponto vermelho, que tem menos de 40 anos, mas tem a idade biológica de 65. Terá risco maior de contrair doenças relacionadas com a idade? No nosso laboratório estamos a tentar compreender melhor estes fatores, e muitos outros grupos estão a tentar perceber quais os reais fatores do envelhecimento e se com isso poderemos prever doenças associadas à idade.
So what I've shown you so far is simply correlational, right? You can just say, "Well, these factors change with age," but you don't really know if they do something about aging. So what I'm going to show you now is very remarkable and it suggests that these factors can actually modulate the age of a tissue. And that's where we come back to this model called parabiosis.
O que vos mostrei até agora é uma simples correlação, certo? Podem dizer: "Bem, estes fatores mudam com a idade, "mas não se sabe se influenciam o envelhecimento." O que agora vou mostrar é bem notável e sugere que os fatores podem alterar a idade de um tecido. E assim voltamos ao modelo chamado parabiose.
So, parabiosis is done in mice by surgically connecting the two mice together, and that leads then to a shared blood system, where we can now ask, "How does the old brain get influenced by exposure to the young blood?"
A parabiose faz-se nos ratos cirurgicamente ligando os dois ratos, o que produz uma corrente sanguínea partilhada, a partir da qual perguntamos: "Como vai ser afetado o cérebro antigo
And for this purpose, we use young mice that are an equivalency of 20-year-old people, and old mice that are roughly 65 years old in human years.
"pelo contacto com o sangue jovem?" Para tal utilizamos ratos jovens que têm o equivalente a 20 anos de idade nas pessoas, e ratos velhos com cerca de 65 anos nos humanos.
What we found is quite remarkable. We find there are more neural stem cells that make new neurons in these old brains. There's an increased activity of the synapses, the connections between neurons. There are more genes expressed that are known to be involved in the formation of new memories. And there's less of this bad inflammation. But we observed that there are no cells entering the brains of these animals. So when we connect them, there are actually no cells going into the old brain, in this model. Instead, we've reasoned, then, that it must be the soluble factors, so we could collect simply the soluble fraction of blood which is called plasma, and inject either young plasma or old plasma into these mice, and we could reproduce these rejuvenating effects, but what we could also do now is we could do memory tests with mice.
E descobrimos algo realmente notável. Passa a haver mais células neuronais indiferenciadas que criam novos neurónios nestes cérebros mais velhos. Passa a haver maior atividade das sinapses, que são as ligações entre neurónios. Aumenta a expressão genética envolvida na formação de memórias novas. E há menos inflamações más. Observámos porém que, nestes ratos, não há a entrada de células nos cérebros. Quando ligamos os animais não há entrada de células novas nos cérebros mais velhos. Pensámos então que se deverá aos fatores solúveis do sangue, e que poderíamos recolher o componente solúvel do sangue, que se chama plasma, e injetar plasma jovem ou antigo nestes ratos mais idosos e depois reproduzir o efeito rejuvenescedor, mas também pensámos em fazer testes de memória aos ratinhos.
As mice get older, like us humans, they have memory problems. It's just harder to detect them, but I'll show you in a minute how we do that. But we wanted to take this one step further, one step closer to potentially being relevant to humans. What I'm showing you now are unpublished studies, where we used human plasma, young human plasma, and as a control, saline, and injected it into old mice, and asked, can we again rejuvenate these old mice? Can we make them smarter?
Tal como nas pessoas, os ratos mais idosos ganham problemas de memória. Só que é mais difícil detetá-los, embora já vos vá mostrar como o fazemos. Mais ainda queríamos ir mais longe, dar um passo potencialmente relevante para os humanos. Vou mostrar estudos inéditos, em que utilizámos plasma humano jovem, e, como controlo, soro fisiológico injetando-os nos ratos idosos perguntando-nos: "Conseguiremos rejuvenescer os ratos idosos?" Fazê-los mais inteligentes?
And to do this, we used a test. It's called a Barnes maze. This is a big table that has lots of holes in it, and there are guide marks around it, and there's a bright light, as on this stage here. The mice hate this and they try to escape, and find the single hole that you see pointed at with an arrow, where a tube is mounted underneath where they can escape and feel comfortable in a dark hole. So we teach them, over several days, to find this space on these cues in the space, and you can compare this for humans, to finding your car in a parking lot after a busy day of shopping.
Para isso, utilizámos um teste chamado labirinto de Barnes, em que se usa uma mesa grande com muitos buracos, com marcas ao redor deles, e que tem uma luz forte, tal como este palco. Os ratos odeiam essa luz e querem fugir dela e encontrar o único buraco, aqui assinalado com uma seta, e que tem um tubo por debaixo para o qual podem fugir e sentirem-se confortáveis por ser escuro. Ensinámos os ratos, ao longo de vários dias, a descobrir as pistas espaciais para localizar esse buraco, o que podemos comparar com o que fazem as pessoas para encontrar o carro num estacionamento depois de um longo dia de compras.
(Laughter)
(Risos)
Many of us have probably had some problems with that.
Muitos de nós já tivemos problemas com isso.
So, let's look at an old mouse here. This is an old mouse that has memory problems, as you'll notice in a moment. It just looks into every hole, but it didn't form this spacial map that would remind it where it was in the previous trial or the last day. In stark contrast, this mouse here is a sibling of the same age, but it was treated with young human plasma for three weeks, with small injections every three days. And as you noticed, it almost looks around, "Where am I?" -- and then walks straight to that hole and escapes. So, it could remember where that hole was.
Vejam este rato idoso. Ele tem problemas de memória, como já vão ver. Ele olha para cada buraco, mas não forma um mapa espacial que lhe recorde onde estava no anterior teste ou no anterior dia. Em grande contraste, temos este seu parente de idade semelhante que foi tratado com plasma humano jovem durante três semanas, à razão de pequenas injeções cada três dias. Como se vê, parece pensar "Onde estou?..." e depois entra exatamente no tal buraco e foge da luz. Portanto, consegue lembrar-se onde estava esse buraco.
So by all means, this old mouse seems to be rejuvenated -- it functions more like a younger mouse. And it also suggests that there is something not only in young mouse plasma, but in young human plasma that has the capacity to help this old brain. So to summarize, we find the old mouse, and its brain in particular, are malleable. They're not set in stone; we can actually change them. It can be rejuvenated. Young blood factors can reverse aging, and what I didn't show you -- in this model, the young mouse actually suffers from exposure to the old. So there are old-blood factors that can accelerate aging. And most importantly, humans may have similar factors, because we can take young human blood and have a similar effect. Old human blood, I didn't show you, does not have this effect; it does not make the mice younger.
Este rato aparenta realmente ter rejuvenescido; funciona mais como um rato mais jovem. E tudo isto sugere que existe algo não só no plasma de ratos jovem, mas também no plasma humano jovem que tem a capacidade de ajudar este cérebro velho. Resumindo, descobrimos que o rato velho, em especial o seu cérebro, são maleáveis. Não são feitos de pedra; podemos mesmo alterá-los. Pode ser rejuvenescido. Os fatores do sangue novo podem reverter envelhecimento e o que não mostrei — neste modelo, o rato jovem sofre devido à exposição ao velho. E portanto há fatores no sangue velho que aceleram o envelhecimento. E mais importante ainda, os humanos têm fatores no sangue semelhantes a estes, pois com sangue humano jovem temos efeitos semelhantes. O que não tinha mostrado é que o sangue humano velho não tem esse efeito, pois não faz os ratos ficarem mais jovens.
So, is this magic transferable to humans? We're running a small clinical study at Stanford, where we treat Alzheimer's patients with mild disease with a pint of plasma from young volunteers, 20-year-olds, and do this once a week for four weeks, and then we look at their brains with imaging. We test them cognitively, and we ask their caregivers for daily activities of living. What we hope is that there are some signs of improvement from this treatment. And if that's the case, that could give us hope that what I showed you works in mice might also work in humans.
Poderá esta magia ser usada nos seres humanos? Andamos a fazer um pequeno estudo clínico em Stanford, no qual tratamos pacientes de Alzheimer em estado ligeiro com cerca de meio litro de plasma de jovens voluntários na casa dos 20, uma vez por semana durante um período de 4 semanas, e depois observamos os cérebros através de TACs. Testamos também ao nível cognitivo, e pedimos a quem trata deles que eles façam atividades do dia-a-dia. Esperamos obter sinais de melhoria a partir deste tratamento. Se tal suceder, poderemos ter esperança de que o que vos mostrei com ratos poderá também funcionar com pessoas.
Now, I don't think we will live forever. But maybe we discovered that the Fountain of Youth is actually within us, and it has just dried out. And if we can turn it back on a little bit, maybe we can find the factors that are mediating these effects, we can produce these factors synthetically and we can treat diseases of aging, such as Alzheimer's disease or other dementias.
Sei que não se vive para sempre. Mas talvez tenhamos descoberto que a Fonte da Juventude reside dentro de nós e que secou. E se pudermos abri-la um pouquinho, pode ser que descubramos os fatores envolvidos nestes efeitos, e os possamos produzir sinteticamente e tratar as doenças da idade, tal como a de Alzheimer ou outras demências.
Thank you very much.
Muito obrigado.
(Applause)
(Aplausos)