This is a painting from the 16th century from Lucas Cranach the Elder. It shows the famous Fountain of Youth. If you drink its water or you bathe in it, you will get health and youth. Every culture, every civilization has dreamed of finding eternal youth. There are people like Alexander the Great or Ponce De León, the explorer, who spent much of their life chasing the Fountain of Youth. They didn't find it. But what if there was something to it? What if there was something to this Fountain of Youth?
Questo è un dipinto del XVI secolo di Lucas Cranach il Vecchio. È la famosa Fonte della Giovinezza. Se ne bevi l'acqua o ti ci immergi avrai salute e giovinezza. Ogni cultura, ogni cilviltà, ha sognato di trovarla. Gente come Alessandro Magno, o Ponce De León, l'esploratore, ha passato gran parte della vita a cercare la Fonte della Giovinezza. Non l'hanno trovata. Ma se ci fosse stato qualcosa di vero, a proposito della Fonte?
I will share an absolutely amazing development in aging research that could revolutionize the way we think about aging and how we may treat age-related diseases in the future. It started with experiments that showed, in a recent number of studies about growing, that animals -- old mice -- that share a blood supply with young mice can get rejuvenated. This is similar to what you might see in humans, in Siamese twins, and I know this sounds a bit creepy. But what Tom Rando, a stem-cell researcher, reported in 2007, was that old muscle from a mouse can be rejuvenated if it's exposed to young blood through common circulation. This was reproduced by Amy Wagers at Harvard a few years later, and others then showed that similar rejuvenating effects could be observed in the pancreas, the liver and the heart. But what I'm most excited about, and several other labs as well, is that this may even apply to the brain.
Vi mostrerò gli incredibili traguardi della ricerca sull'invecchiamento che potrebbero rivoluzionare il modo in cui pensiamo all'invecchiamento e curiamo le malattie legate all'invecchiamento. Gli esperimenti hanno dimostrato, in alcuni recenti studi sulla crescita, che dei vecchi topi che condividevano il sangue con topi giovani ringiovanivano. È simile a quanto si riscontra nei gemelli siamesi, lo so, suona inquietante. Ma quello che Tom Rando, ricercatore sulle staminali, ha detto nel 2007, era che i muscoli cadenti di un topo possono ringiovanire se esposti a sangue giovane per mezzo della circolazione. Ciò è stato riprodotto da Amy Wagers a Harvard, qualche anno dopo, e in seguito altri hanno dimostrato effetti ringiovanenti simili nel pancreas, nel fegato e nel cuore. Ma quello che trovo più interessante, e come me molti altri laboratori, è che questo potrebbe applicarsi anche al cervello.
So, what we found is that an old mouse exposed to a young environment in this model called parabiosis, shows a younger brain -- and a brain that functions better. And I repeat: an old mouse that gets young blood through shared circulation looks younger and functions younger in its brain. So when we get older -- we can look at different aspects of human cognition, and you can see on this slide here, we can look at reasoning, verbal ability and so forth. And up to around age 50 or 60, these functions are all intact, and as I look at the young audience here in the room, we're all still fine.
Quindi, un vecchio topo esposto a un ambiente più giovane, in questo modello chiamato parabiosi, mostra un cervello più giovane e che funziona meglio. Ripeto: un topo vecchio che riceve sangue giovane con un sistema circolatorio comune appare più giovane, così come il suo cervello. Nell'invecchiamento si possono esaminare diversi aspetti della cognizione umana, potete vederlo in questa slide, parliamo di ragionamento, abilità verbale eccetera. Intorno ai 50 o 60 anni queste funzioni sono ancora intatte, basta guardare il pubblico qui in sala, stiamo ancora tutti bene.
(Laughter)
(Risate)
But it's scary to see how all these curves go south. And as we get older, diseases such as Alzheimer's and others may develop. We know that with age, the connections between neurons -- the way neurons talk to each other, the synapses -- they start to deteriorate; neurons die, the brain starts to shrink, and there's an increased susceptibility for these neurodegenerative diseases.
Ma spaventa vedere come queste curve scendono. Invecchiando si possono manifestare malattie come l'Alzheimer. Sappiamo che con l'età le connessioni neuronali, il modo in cui comunicano fra loro, le sinapsi, cominciano a deteriorarsi; i neuroni muoiono, il cervello comincia a rimpicciolire, e aumenta la suscettibilità alle malattie neurodegenerative.
One big problem we have -- to try to understand how this really works at a very molecular mechanistic level -- is that we can't study the brains in detail, in living people. We can do cognitive tests, we can do imaging -- all kinds of sophisticated testing. But we usually have to wait until the person dies to get the brain and look at how it really changed through age or in a disease. This is what neuropathologists do, for example. So, how about we think of the brain as being part of the larger organism. Could we potentially understand more about what happens in the brain at the molecular level if we see the brain as part of the entire body? So if the body ages or gets sick, does that affect the brain? And vice versa: as the brain gets older, does that influence the rest of the body? And what connects all the different tissues in the body is blood. Blood is the tissue that not only carries cells that transport oxygen, for example, the red blood cells, or fights infectious diseases, but it also carries messenger molecules, hormone-like factors that transport information from one cell to another, from one tissue to another, including the brain. So if we look at how the blood changes in disease or age, can we learn something about the brain? We know that as we get older, the blood changes as well, so these hormone-like factors change as we get older. And by and large, factors that we know are required for the development of tissues, for the maintenance of tissues -- they start to decrease as we get older, while factors involved in repair, in injury and in inflammation -- they increase as we get older.
Un grosso problema, nel capirne il funzionamento a livello molecolare, meccanicistico, è che non è possibile studiare il cervello in dettaglio, nei vivi. Possiamo fare test cognitivi, possiamo fare lastre, esami anche molto sofisticati. Ma in genere bisogna attendere la morte per appurare i cambiamenti del cervello a causa dell'età o della malattia. È quello che fanno i neuropatologi, ad esempio. Bisognerebbe pensare al cervello come parte di un organismo più grande. È possibile capire di più su ciò che accade nel cervello a livello molecolare se lo pensiamo come parte del corpo? Se il corpo invecchia o si ammala intacca anche il cervello? Viceversa: se il cervello invecchia influenza anche il resto del corpo? Ciò che connette tutti i diversi tessuti del corpo è il sangue. Il sangue è il tessuto che non solo permette il trasporto d'ossigeno, per mezzo dei globuli rossi, o combatte le infezioni, trasporta anche molecole messaggere, sostanze affini agli ormoni che trasportano informazioni da una cellula all'altra, da un tessuto all'altro, incluso il cervello. Se guardiamo a come il sangue influisce sulle malattie o l'età, è possibile imparare qualcosa sul cervello? Sappiamo che invecchiando anche il sangue cambia così questi fattori cambiano con l'invecchiamento. Nel complesso, i fattori che sappiamo essere necessari allo sviluppo dei tessuti, alla loro manutenzione, diminuiscono man mano che invecchiamo, mentre fattori coinvolti nella cura, in una lesione o in un'infiammazione, diminuiscono con l'invecchiamento.
So there's this unbalance of good and bad factors, if you will. And to illustrate what we can do potentially with that, I want to talk you through an experiment that we did. We had almost 300 blood samples from healthy human beings 20 to 89 years of age, and we measured over 100 of these communication factors, these hormone-like proteins that transport information between tissues. And what we noticed first is that between the youngest and the oldest group, about half the factors changed significantly. So our body lives in a very different environment as we get older, when it comes to these factors. And using statistical or bioinformatics programs, we could try to discover those factors that best predict age -- in a way, back-calculate the relative age of a person. And the way this looks is shown in this graph. So, on the one axis you see the actual age a person lived, the chronological age. So, how many years they lived.
C'è uno squilibrio fra fattori benigni e maligni, se volete. Per mostrarvene il potenziale voglio raccontarvi di un nostro esperimento. Avevamo circa 300 campioni di sangue di esseri umani in salute tra i 20 e gli 89 anni e abbiamo misurato oltre 100 di questi fattori di comunicazione, queste proteine che trasportano informazioni tra i tessuti. Inizialmente abbiamo riscontrato che tra il gruppo dei più giovani e quello dei più vecchi la metà dei fattori cambiava sensibilmente. Il nostro corpo vive in un ambiente molto diverso, invecchiando, se si parla di tali fattori. Usando programmi statistici o bioinformatici potremmo provare a trovare quei fattori che indicano l'età, vale a dire: trovare a ritroso l'età relativa di una persona. Questo grafico mostra cosa succede. Su un asse vedete l'età reale di una persona, l'età cronologica. Quanti anni ha vissuto.
And then we take these top factors that I showed you, and we calculate their relative age, their biological age. And what you see is that there is a pretty good correlation, so we can pretty well predict the relative age of a person. But what's really exciting are the outliers, as they so often are in life. You can see here, the person I highlighted with the green dot is about 70 years of age but seems to have a biological age, if what we're doing here is really true, of only about 45. So is this a person that actually looks much younger than their age? But more importantly: Is this a person who is maybe at a reduced risk to develop an age-related disease and will have a long life -- will live to 100 or more? On the other hand, the person here, highlighted with the red dot, is not even 40, but has a biological age of 65. Is this a person at an increased risk of developing an age-related disease? So in our lab, we're trying to understand these factors better, and many other groups are trying to understand, what are the true aging factors, and can we learn something about them to possibly predict age-related diseases?
Prendiamo poi questi fattori di cui vi ho parlato, e calcoliamo l'età relativa, l'età biologica. Vedrete che c'è una correlazione abbastanza buona, abbastanza da poter predire l'età relativa di una persona. Ma ciò che è davvero emozionante sono i valori anomali, così come spesso lo sono nella vita. Lo vedete qui, la persona evidenziata da un punto verde ha circa 70 anni ma sembra avere un'età biologica, se ciò che stiamo facendo è esatto, di soli 45 anni. È una persona che sembra molto più giovane per la sua età? Ancora più importante: questa persona ha minori rischi di sviluppare una malattia legata all'età e vivrà fino a cent'anni e più? Quest'altra persona, invece, evidenziata dal punto rosso, non ha nemmeno 40 anni, ma ha un'età biologica di 65 anni. È una persona a maggior rischio di sviluppare malattie legate all'età? Nel nostro laboratorio stiamo provando a capire meglio questi fattori, e molti altri gruppi stanno facendo lo stesso, capire i veri fattori dell'invecchiamento, ed è possibile imparare a usarli per predire malattie legate all'età?
So what I've shown you so far is simply correlational, right? You can just say, "Well, these factors change with age," but you don't really know if they do something about aging. So what I'm going to show you now is very remarkable and it suggests that these factors can actually modulate the age of a tissue. And that's where we come back to this model called parabiosis.
Quello che vi ho mostrato finora è pura correlazione, no? Si può dire, "Beh, i fattori cambiano con l'età", ma non sappiamo davvero se hanno a che fare con l'invecchiamento. Quello che vi mostrerò è davvero notevole e indica che i fattori possono modulare l'età di un tessuto. Ecco che torniamo al modello chiamato parabiosi.
So, parabiosis is done in mice by surgically connecting the two mice together, and that leads then to a shared blood system, where we can now ask, "How does the old brain get influenced by exposure to the young blood?" And for this purpose, we use young mice that are an equivalency of 20-year-old people, and old mice that are roughly 65 years old in human years.
La parabiosi si effettua sui topi collegando chirurgicamente due topi assieme, che porta poi a un sistema circolatorio comune che ci permette di chiederci: "Quanto influenza il cervello vecchio l'esposizione a sangue giovane?" A questo proposito usiamo topi giovani, equivalenti di persone di vent'anni, e topi vecchi che hanno circa 65 anni umani.
What we found is quite remarkable. We find there are more neural stem cells that make new neurons in these old brains. There's an increased activity of the synapses, the connections between neurons. There are more genes expressed that are known to be involved in the formation of new memories. And there's less of this bad inflammation. But we observed that there are no cells entering the brains of these animals. So when we connect them, there are actually no cells going into the old brain, in this model. Instead, we've reasoned, then, that it must be the soluble factors, so we could collect simply the soluble fraction of blood which is called plasma, and inject either young plasma or old plasma into these mice, and we could reproduce these rejuvenating effects, but what we could also do now is we could do memory tests with mice.
I risultati sono sorprendenti. Ci sono più cellule staminali e quindi più neuroni in questi vecchi cervelli. L'attività delle sinapsi è aumentata, ovvero i collegamenti fra neuroni. Ci sono più geni espressi che sono coinvolti nella formazione dei ricordi. Le infiammazioni sono ridotte. Abbiamo osservato che non ci sono cellule che entrano nei cervelli degli animali. Quando li connettiamo, non c'è passaggio di cellule verso il cervello vecchio, in questo modello. Siamo giunti alla conclusione che debbano esserci fattori solubili, così abbiamo prelevato la parte solubile del sangue, chiamata plasma, e iniettato plasma giovane oppure vecchio in questi topi così da riprodurre gli effetti ringiovanenti. Ora possiamo anche fare qualche test di memoria con i topi.
As mice get older, like us humans, they have memory problems. It's just harder to detect them, but I'll show you in a minute how we do that. But we wanted to take this one step further, one step closer to potentially being relevant to humans. What I'm showing you now are unpublished studies, where we used human plasma, young human plasma, and as a control, saline, and injected it into old mice, and asked, can we again rejuvenate these old mice? Can we make them smarter?
Come noi, invecchiando i topi hanno problemi di memoria. È più difficile individuarli, ma tra un minuto vi farò vedere come facciamo. Ma volevamo andare oltre, un passo più vicini all'utilità per gli esseri umani. Quelli che vi mostro adesso sono studi non pubblicati dove abbiamo usato plasma umano, plasma giovane, e soluzione salina, come controllo, e l'abbiamo iniettato nei topi vecchi, chiedendoci se fosse possibile ringiovanirli. Possiamo renderli più intelligenti?
And to do this, we used a test. It's called a Barnes maze. This is a big table that has lots of holes in it, and there are guide marks around it, and there's a bright light, as on this stage here. The mice hate this and they try to escape, and find the single hole that you see pointed at with an arrow, where a tube is mounted underneath where they can escape and feel comfortable in a dark hole. So we teach them, over several days, to find this space on these cues in the space, and you can compare this for humans, to finding your car in a parking lot after a busy day of shopping.
Per farlo abbiamo usato un test chiamato labirinto di Barnes. È un grosso tavolo con molti buchi e molti segni guida attorno e c'è una luce intensa, come su questo palco. I topi lo odiano e cercano di scappare trovando l'unico buco che vedete indicato da una freccia, che ha un tubo montato al di sotto da dove possono scappare e rifugiarsi nell'oscurità. Insegniamo loro, in più giorni, a trovare questo spazio usando gli indizi, è un po' come gli umani quando devono trovare la macchina in un parcheggio dopo lo shopping.
(Laughter)
(Risate)
Many of us have probably had some problems with that.
Molti di noi hanno avuto problemi in quella situazione.
So, let's look at an old mouse here. This is an old mouse that has memory problems, as you'll notice in a moment. It just looks into every hole, but it didn't form this spacial map that would remind it where it was in the previous trial or the last day. In stark contrast, this mouse here is a sibling of the same age, but it was treated with young human plasma for three weeks, with small injections every three days. And as you noticed, it almost looks around, "Where am I?" -- and then walks straight to that hole and escapes. So, it could remember where that hole was.
Osserviamo il topo vecchio. Questo è un topo vecchio con problemi di memoria, lo vedrete tra un'istante. Guarda in ogni buco ma non ha una mappa spaziale che gli ricorda dov'era nella prova precedente o il giorno prima. In netto contrasto, quest'altro ha la stessa età ma è stato trattato con plasma umano giovane per tre settimane, con piccole iniezioni ogni tre giorni. Lo vedete, si gira intorno, sembra chiedersi: "dove sono?" e poi va dritto verso quel buco e scappa. Ricordava dov'era quello giusto.
So by all means, this old mouse seems to be rejuvenated -- it functions more like a younger mouse. And it also suggests that there is something not only in young mouse plasma, but in young human plasma that has the capacity to help this old brain. So to summarize, we find the old mouse, and its brain in particular, are malleable. They're not set in stone; we can actually change them. It can be rejuvenated. Young blood factors can reverse aging, and what I didn't show you -- in this model, the young mouse actually suffers from exposure to the old. So there are old-blood factors that can accelerate aging. And most importantly, humans may have similar factors, because we can take young human blood and have a similar effect. Old human blood, I didn't show you, does not have this effect; it does not make the mice younger.
Questo vecchio topo sembra dunque ringiovanito, funziona come un topo più giovane. E sembra suggerire che ci sia qualcosa non solo nel plasma di topo giovane, ma anche in quello di umano giovane, che abbia la capacità di aiutare il cervello. Riassumendo: il topo vecchio, in particolare il suo cervello, è malleabile. Non sono fissati nella pietra; possiamo modificarli. Possono ringiovanire. Questi fattori possono invertire l'invecchiamento. Quello che non vi ho fatto vedere è che in questo modello, il topo giovane soffre dell'esposizione al vecchio. Quindi ci sono fattori del sangue che possono accelerare l'invecchiamento. E, cosa più importante, gli umani hanno fattori simili visto che possiamo prendere sangue umano giovane e avere effetti simili. Il sangue umano vecchio non ha questo effetto; non rende i topi più giovani.
So, is this magic transferable to humans? We're running a small clinical study at Stanford, where we treat Alzheimer's patients with mild disease with a pint of plasma from young volunteers, 20-year-olds, and do this once a week for four weeks, and then we look at their brains with imaging. We test them cognitively, and we ask their caregivers for daily activities of living. What we hope is that there are some signs of improvement from this treatment. And if that's the case, that could give us hope that what I showed you works in mice might also work in humans.
Questa magia è applicabile agli umani? Stiamo conducendo uno studio clinico, a Stanford, dove trattiamo pazienti con forme leggere di Alzheimer con una pinta di plasma di volontari di circa 20 anni, una volta a settimana per quattro settimane, poi osserviamo le lastre fatte ai loro cervelli. Li testiamo a livello cognitivo, ci informiamo sulle loro attività quotidiane da chi li assiste. Speriamo ci siano segni di miglioramento con questo trattamento. In questo caso ci sarebbero speranze che ciò che vi ho mostrato con i topi funzioni anche con gli umani.
Now, I don't think we will live forever. But maybe we discovered that the Fountain of Youth is actually within us, and it has just dried out. And if we can turn it back on a little bit, maybe we can find the factors that are mediating these effects, we can produce these factors synthetically and we can treat diseases of aging, such as Alzheimer's disease or other dementias.
Non penso che vivremo per sempre. Ma forse abbiamo scoperto che la Fonte della Giovinezza è dentro di noi e si è solo prosciugata. E se potessimo riaccenderla solo un poco potremmo trovare i fattori che mediano questi effetti, e produrne di sintetici per curare le malattie legate all'invecchiamento, come l'Alzheimer o altri tipi di demenza.
Thank you very much.
Grazie mille.
(Applause)
(Applausi)