This is a painting from the 16th century from Lucas Cranach the Elder. It shows the famous Fountain of Youth. If you drink its water or you bathe in it, you will get health and youth. Every culture, every civilization has dreamed of finding eternal youth. There are people like Alexander the Great or Ponce De León, the explorer, who spent much of their life chasing the Fountain of Youth. They didn't find it. But what if there was something to it? What if there was something to this Fountain of Youth?
Ini lukisan abad ke-16 oleh si Tetua Lucas Cranach, menggambarkan Air Mancur Keabadian yang terkenal. Jika minum atau mandi dengan airnya, Anda bisa menjadi sehat dan muda. Setiap budaya dan peradaban pernah bermimpi menemukan keabadian. Ada orang seperti Alexander Agung atau Ponce De León, sang penjelajah, yang menghabiskan hidup mereka mencari Air Mancur Keabadian. Mereka tak menemukannya. Tapi bagaimana jika ada rahasia di baliknya? Bagaimana jika ada sesuatu tentang Air Mancur Keabadian ini?
I will share an absolutely amazing development in aging research that could revolutionize the way we think about aging and how we may treat age-related diseases in the future. It started with experiments that showed, in a recent number of studies about growing, that animals -- old mice -- that share a blood supply with young mice can get rejuvenated. This is similar to what you might see in humans, in Siamese twins, and I know this sounds a bit creepy. But what Tom Rando, a stem-cell researcher, reported in 2007, was that old muscle from a mouse can be rejuvenated if it's exposed to young blood through common circulation. This was reproduced by Amy Wagers at Harvard a few years later, and others then showed that similar rejuvenating effects could be observed in the pancreas, the liver and the heart. But what I'm most excited about, and several other labs as well, is that this may even apply to the brain.
Saya akan tunjukkan perkembangan luar biasa pada penelitian tentang penuaan yang dapat mengubah cara pandang kita terhadap penuaan dan cara kita menangani penyakit yang terkait penuaan di masa depan. Berawal dari percobaan yang menunjukkan, dalam sejumlah penelitian tentang pertumbuhan akhir-akhir ini, bahwa binatang -- tikus tua -- yang mendapat pasokan darah dari tikus muda dapat diremajakan. Mirip dengan yang dapat Anda lihat pada manusia, yaitu kembar siam, saya tahu ini terdengar sedikit seram. Tapi yang dilaporkan Tom Rando, peneliti sel-induk, tahun 2007, adalah bahwa otot tua seekor tikus dapat diremajakan jika diberi darah muda pada sirkulasi darahnya. Amy Wagers mengupas ulang penelitian ini di Harvard beberapa tahun kemudian, dan organ lain yang menunjukkan efek peremajaan serupa dapat diamati pada pankreas, hati, dan jantung. Tapi yang paling membuat saya dan juga lab lainnya bersemangat , bahwa ini juga dapat diaplikasikan pada otak.
So, what we found is that an old mouse exposed to a young environment in this model called parabiosis, shows a younger brain -- and a brain that functions better. And I repeat: an old mouse that gets young blood through shared circulation looks younger and functions younger in its brain. So when we get older -- we can look at different aspects of human cognition, and you can see on this slide here, we can look at reasoning, verbal ability and so forth. And up to around age 50 or 60, these functions are all intact, and as I look at the young audience here in the room, we're all still fine.
Jadi, yang kami akhirnya ketahui yaitu bahwa tikus tua yang diberi kondisi muda yang pada model ini disebut parabiosis, menunjukkan otak yang lebih muda -- dan berfungsi dengan lebih baik. Dan saya ulangi: seekor tikus tua yang mendapat darah muda melalui sirkulasi bersama tampak lebih muda dan otaknya berfungsi lebih muda. Jadi saat kita menua -- kita dapat melihat berbagai aspek kognisi manusia, dan Anda bisa lihat di tampilan ini, kita dapat melihat penalaran, kemampuan verbal, dst. Dan sampai sekitar usia 50 atau 60, semua fungsi ini utuh, dan saat saya lihat penonton muda di sini, kita semua masih baik-baik saja.
(Laughter)
(Tawa)
But it's scary to see how all these curves go south. And as we get older, diseases such as Alzheimer's and others may develop. We know that with age, the connections between neurons -- the way neurons talk to each other, the synapses -- they start to deteriorate; neurons die, the brain starts to shrink, and there's an increased susceptibility for these neurodegenerative diseases.
Tapi menakutkan untuk menyaksikan semua kurva ini menurun. Dan seiring usia, penyakit seperti Alzheimer dan lainnya dapat muncul. Kita tahu bahwa seiring usia, hubungan antar neuron -- cara neuron saling berkomunikasi, pencabangannya -- mulai menurun; neuron mati, otak mulai menciut, dan penyakit neurodegeneratif semakin rentan.
One big problem we have -- to try to understand how this really works at a very molecular mechanistic level -- is that we can't study the brains in detail, in living people. We can do cognitive tests, we can do imaging -- all kinds of sophisticated testing. But we usually have to wait until the person dies to get the brain and look at how it really changed through age or in a disease. This is what neuropathologists do, for example. So, how about we think of the brain as being part of the larger organism. Could we potentially understand more about what happens in the brain at the molecular level if we see the brain as part of the entire body? So if the body ages or gets sick, does that affect the brain? And vice versa: as the brain gets older, does that influence the rest of the body? And what connects all the different tissues in the body is blood. Blood is the tissue that not only carries cells that transport oxygen, for example, the red blood cells, or fights infectious diseases, but it also carries messenger molecules, hormone-like factors that transport information from one cell to another, from one tissue to another, including the brain. So if we look at how the blood changes in disease or age, can we learn something about the brain? We know that as we get older, the blood changes as well, so these hormone-like factors change as we get older. And by and large, factors that we know are required for the development of tissues, for the maintenance of tissues -- they start to decrease as we get older, while factors involved in repair, in injury and in inflammation -- they increase as we get older.
Satu masalah besar bagi kita -- mencoba memahami cara kerjanya pada tingkat molekuler dan mekanistis -- yaitu kita tak dapat mempelajari otak secara detil, pada manusia hidup. Kita bisa melakukan uji kognitif dan pencitraan -- segala jenis pengujian yang rumit. Tapi biasanya kita harus menunggu sampai orang tersebut mati untuk mengambil otaknya dan melihat perubahan seiring usia atau penyakitnya. Inilah yang dilakukan neuropatologis, contohnya. Jadi, misalnya kita berpikir otak adalah bagian organisme yang lebih besar. Dapatkah kita memahami lebih jauh apa yang terjadi pada otak di tingkatan molekuler jika kita melihat otak sebagai bagian dari seluruh tubuh? Jadi jika tubuh menua atau sakit, apakah itu mempengaruhi otak? Dan sebaliknya: ketika otak menua, apakah akan mempengaruhi bagian tubuh lainnya? Dan yang menghubungkan berbagai jaringan dalam tubuh adalah darah. Darah adalah jaringan yang tak hanya membawa sel memindahkan oksigen, contoh, sel darah merah, atau melawan penyakit menular, tapi juga membawa molekul sekunder, faktor serupa hormon yang memindahkan informasi dari satu sel ke sel lainnya, dari satu jaringan ke jaringan lainnya, termasuk otak. Jadi jika kita amati perubahan darah pada penyakit atau usia, dapatkah kita mempelajari otak? Kita tahu saat kita menua, darah juga berubah, jadi faktor serupa hormon ini berubah saat kita menua. Dan secara keseluruhan, faktor yang kita tahu dibutuhkan untuk perkembangan jaringan, dan pemeliharaannya -- mulai menurun saat kita menua, sementara faktor yang terlibat pada perbaikan, cedera, dan radang -- meningkat saat kita menua.
So there's this unbalance of good and bad factors, if you will. And to illustrate what we can do potentially with that, I want to talk you through an experiment that we did. We had almost 300 blood samples from healthy human beings 20 to 89 years of age, and we measured over 100 of these communication factors, these hormone-like proteins that transport information between tissues. And what we noticed first is that between the youngest and the oldest group, about half the factors changed significantly. So our body lives in a very different environment as we get older, when it comes to these factors. And using statistical or bioinformatics programs, we could try to discover those factors that best predict age -- in a way, back-calculate the relative age of a person. And the way this looks is shown in this graph. So, on the one axis you see the actual age a person lived, the chronological age. So, how many years they lived.
Jadi ada ketidakseimbangan faktor yang baik dan buruk, asal Anda tahu Dan untuk menggambarkan potensi yang dapat kita lakukan mengenainya, Saya ingin memberi tahu Anda percobaan yang kami lakukan. Kami punya hampir 300 sampel darah manusia sehat berusia 20 sampai 89 tahun, dan kami mengukur lebih dari 100 faktor komunikasinya, protein serupa hormon yang memindahkan informasi antar jaringan. Dan yang kami sadari lebih dulu adalah bahwa di antara kelompok termuda dan tertua, sekitar separuh faktor berubah signifikan. Jadi tubuh kita hidup dalam kondisi yang sangat berbeda saat kita menua, jika kita melihat dari faktor ini. Dan menggunakan program statistik dan bioinformasi, kami bisa coba mencari tahu faktor yang paling mampu memperkirakan usia -- dengan cara, menghitung mundur usia relatif seseorang. Dan kelihatannya adalah seperti pada grafik ini. Jadi, pada satu sumbu Anda melihat usia manusia yang sesungguhnya, usia kronologisnya. Jadi, berapa tahun mereka hidup.
And then we take these top factors that I showed you, and we calculate their relative age, their biological age. And what you see is that there is a pretty good correlation, so we can pretty well predict the relative age of a person. But what's really exciting are the outliers, as they so often are in life. You can see here, the person I highlighted with the green dot is about 70 years of age but seems to have a biological age, if what we're doing here is really true, of only about 45. So is this a person that actually looks much younger than their age? But more importantly: Is this a person who is maybe at a reduced risk to develop an age-related disease and will have a long life -- will live to 100 or more? On the other hand, the person here, highlighted with the red dot, is not even 40, but has a biological age of 65. Is this a person at an increased risk of developing an age-related disease? So in our lab, we're trying to understand these factors better, and many other groups are trying to understand, what are the true aging factors, and can we learn something about them to possibly predict age-related diseases?
Dan lalu kita mengambil faktor teratas yang lihat, dan kami hitung usia relatifnya, usia biologisnya. Dan Anda lihat bahwa ada korelasi yang cukup baik, jadi kita cukup dapat memperkirakan usia relatif seseorang. Tapi yang sungguh mengasyikan adalah faktor luar, yang seringnya ada dalam kehidupan. Anda dapat lihat di sini, manusia yang saya tandai dengan titik hijau berusia sekitar 70 tahun tapi sepertinya punya usia biologis, jika yang kita lakukan ini tepat, hanya sekitar 45 tahun. Jadi apakah ini orang yang memang terlihat lebih muda daripada usia sesungguhnya? Tapi yang lebih penting: Apakah ini orang yang mungkin punya resiko lebih kecil terhadap penyakit terkait usia dan berumur panjang -- yang akan hidup 100 tahun lebih? Di sisi lain, orang yang saya tandai dengan titik merah ini, bahkan belum sampai 40 tahun, tapi ia berusia biologis 65 tahun. Apakah ini orang yang punya resiko penyakit terkait usia lebih tinggi? Jadi di lab kami, kami mencoba untuk lebih memahami lebih baik semua faktor, dan banyak kelompok lain yang mencoba untuk memahami, apa faktor penuaan yang sebenarnya, dan apakah kita bisa mempelajarinya agar dapat mengetahui penyakit terkait usia?
So what I've shown you so far is simply correlational, right? You can just say, "Well, these factors change with age," but you don't really know if they do something about aging. So what I'm going to show you now is very remarkable and it suggests that these factors can actually modulate the age of a tissue. And that's where we come back to this model called parabiosis.
Jadi yang saya tunjukkan sejauh ini punya korelasi sederhana, kan? Anda bisa saja bilang, "Yah, faktor ini berubah seiring usia," tapi Anda tidak tahu betul dampak faktor-faktor itu terhadap penuaan. Jadi yang akan saya tunjukkan sangat luar biasa dan menyatakan faktor ini dapat memodulasi umur jaringan. Dari situlah kami kembali pada model yang disebut parabiosis.
So, parabiosis is done in mice by surgically connecting the two mice together, and that leads then to a shared blood system, where we can now ask, "How does the old brain get influenced by exposure to the young blood?" And for this purpose, we use young mice that are an equivalency of 20-year-old people, and old mice that are roughly 65 years old in human years.
Jadi, parabiosis dicoba pada tikus dengan pembedahan yang menyatukan dua tikus, yang juga menyatukan sistem peredaran darahnya, di mana kini kita bisa bertanya, "Bagaimana otak yang tua terpengaruh dengan adanya darah muda? Untuk tujuan ini, kami menggunakan tikus muda yang setara dengan manusia berusia 20 tahun, dan tikus tua yang berkisar 65 tahun umur manusia.
What we found is quite remarkable. We find there are more neural stem cells that make new neurons in these old brains. There's an increased activity of the synapses, the connections between neurons. There are more genes expressed that are known to be involved in the formation of new memories. And there's less of this bad inflammation. But we observed that there are no cells entering the brains of these animals. So when we connect them, there are actually no cells going into the old brain, in this model. Instead, we've reasoned, then, that it must be the soluble factors, so we could collect simply the soluble fraction of blood which is called plasma, and inject either young plasma or old plasma into these mice, and we could reproduce these rejuvenating effects, but what we could also do now is we could do memory tests with mice.
Yang kami temukan cukup luar biasa. Kami menemukan banyak sel syaraf induk yang membuat neuron baru dalam otak yang tua ini. Ada peningkatan aktifitas pada pencabangannya, yaitu koneksi antar neuron. Ada lebih banyak gen hidup yang biasanya terlibat dalam formasi memori baru. Dan peradangan buruk berkurang. Tapi kami mengamati tak ada sel yang masuk ke dalam otak hewan ini. Jadi saat kami menghubungkannya, sebenarnya tak ada sel yang masuk ke dalam otak yang tua, pada model ini. Justru kami beralasan, ini harus menjadi faktor solusinya, jadi kami bisa mengambil saja bagian darah yang dapat larut yaitu plasma, dan menyuntikan baik plasma muda ataupun tua pada tikus ini, dan kita dapat menghasilkan efek peremajaan ini, tapi kita juga bisa menguji memori tikus.
As mice get older, like us humans, they have memory problems. It's just harder to detect them, but I'll show you in a minute how we do that. But we wanted to take this one step further, one step closer to potentially being relevant to humans. What I'm showing you now are unpublished studies, where we used human plasma, young human plasma, and as a control, saline, and injected it into old mice, and asked, can we again rejuvenate these old mice? Can we make them smarter?
Seiring tikus menua, seperti juga manusia, ingatan mereka bermasalah. Semakin sulit melacak mereka, tapi saya akan tunjukkan Anda cara kami melakukannya. Tapi kami mau membawanya selangkah lebih maju, selangkah lebih berpotensi untuk berguna bagi manusia. Yang saya tunjukkan saat ini adalah penelitian yang belum terpublikasi, di mana kita menggunakan plasma manusia muda, dan sebagai pengendalinya, air asin, dan menginjeksinya ke dalam tikus tua, dan bertanya, bisakah kita meremajakan tikus tua ini? Bisakah kita membuatnya lebih pintar?
And to do this, we used a test. It's called a Barnes maze. This is a big table that has lots of holes in it, and there are guide marks around it, and there's a bright light, as on this stage here. The mice hate this and they try to escape, and find the single hole that you see pointed at with an arrow, where a tube is mounted underneath where they can escape and feel comfortable in a dark hole. So we teach them, over several days, to find this space on these cues in the space, and you can compare this for humans, to finding your car in a parking lot after a busy day of shopping.
Dan untuk melakukannya, kami menggunakan uji yang disebut labirin Barnes. Ini meja besar dengan banyak lubang, dan ada petunjuk di sekitarnya, dan juga cahaya terang, seperti di panggung ini. Tikus tak menyukainya dan mencoba untuk kabur, dan mencari lubang yang Anda lihat telah ditunjuk dengan anak panah, terpasang pipa di bawahnya di mana mereka bisa kabur dan merasa nyaman dalam lubang yang gelap. Kami mengajari mereka beberapa hari, mencari tempat ini dengan petunjuk, Anda bisa bandingkan ini dengan manusia, saat mencari mobil di tempat parkir setelah seharian berbelanja.
(Laughter)
(Tawa)
Many of us have probably had some problems with that.
Mungkin banyak yang mengalami kesulitan dengan itu.
So, let's look at an old mouse here. This is an old mouse that has memory problems, as you'll notice in a moment. It just looks into every hole, but it didn't form this spacial map that would remind it where it was in the previous trial or the last day. In stark contrast, this mouse here is a sibling of the same age, but it was treated with young human plasma for three weeks, with small injections every three days. And as you noticed, it almost looks around, "Where am I?" -- and then walks straight to that hole and escapes. So, it could remember where that hole was.
Jadi, mari lihat pada tikus tua ini. Ini adalah tikus tua yang punya masalah memori, yang akan Anda sadari tak lama lagi. Ia mengintip semua lubang, tapi tak membentuk peta ruang ini yang mengingatkan pada lubangnya pada percobaan atau hari yang terakhir. Kebalikannya, tikus ini adalah saudaranya dengan usia yang sama, tapi diberikan plasma manusia muda selama tiga minggu, dengan dosis kecil setiap tiga hari. Saat Anda sadari, tikus itu seperti melihat sekeliling, "Di manakah aku?" -- lalu berjalan lurus saja ke lubang itu dan kabur. Jadi, ia bisa ingat di mana lubangnya.
So by all means, this old mouse seems to be rejuvenated -- it functions more like a younger mouse. And it also suggests that there is something not only in young mouse plasma, but in young human plasma that has the capacity to help this old brain. So to summarize, we find the old mouse, and its brain in particular, are malleable. They're not set in stone; we can actually change them. It can be rejuvenated. Young blood factors can reverse aging, and what I didn't show you -- in this model, the young mouse actually suffers from exposure to the old. So there are old-blood factors that can accelerate aging. And most importantly, humans may have similar factors, because we can take young human blood and have a similar effect. Old human blood, I didn't show you, does not have this effect; it does not make the mice younger.
Dalam berbagai aspek, tikus tua ini sepertinya kembali muda -- ia hidup seperti tikus yang lebih muda. Dan juga menunjukkan bahwa ada sesuatu tak hanya pada plasma tikus muda, tapi juga di plasma manusia muda yang punya kapasitas memperbaiki otak yang tua ini. Jadi sebagai rangkuman, kami mengetahui tikus tua itu, dan khususnya otaknya, dapat dibentuk. Mereka tak tetap; kita bisa mengubahnya. Mereka dapat diremajakan kembali. Faktor darah muda dapat memundurkan penuaan, dan yang saya tak perlihatkan -- pada model ini, tikus muda ini sebenarnya menderita karena paparan darah tua. Jadi ada faktor darah tua yang dapat mempercepat penuaan. Dan yang terpenting, manusia bisa punya faktor yang sama, karena kita bisa ambil darah manusia muda dan mendapatkan hasil yang serupa. Darah manusia tua, yang saya tidak tunjukkan, tak punya efek ini; ia tak membuat tikus lebih muda.
So, is this magic transferable to humans? We're running a small clinical study at Stanford, where we treat Alzheimer's patients with mild disease with a pint of plasma from young volunteers, 20-year-olds, and do this once a week for four weeks, and then we look at their brains with imaging. We test them cognitively, and we ask their caregivers for daily activities of living. What we hope is that there are some signs of improvement from this treatment. And if that's the case, that could give us hope that what I showed you works in mice might also work in humans.
Jadi, apa keajaiban ini dapat diterapkan pada manusia? Kami menjalankan studi klinis kecil-kecilan di Stanford, di mana kami merawat pasien Alzheimer ringan dengan sedikit plasma relawan muda berusia 20 tahun, dan memberikannya sekali seminggu selama empat minggu, lalu kami mengamati otaknya dengan pencitraan. Kami melakukan uji kognitif, dan kami meminta perawat melatih keseharian mereka. Kami mengharapkan adanya tanda perbaikan dari perawatan ini. Jika demikian, hal itu bisa memberikan kita harapan bahwa yang saya tunjukkan berhasil pada tikus bisa juga berhasil pada manusia.
Now, I don't think we will live forever. But maybe we discovered that the Fountain of Youth is actually within us, and it has just dried out. And if we can turn it back on a little bit, maybe we can find the factors that are mediating these effects, we can produce these factors synthetically and we can treat diseases of aging, such as Alzheimer's disease or other dementias.
Nah, saya rasa kita takkan hidup selamanya. Tapi mungkin saja kita menemukan bahwa Air Mancur Keabadian sebenarnya ada, dan cuma mengering saja. Jika kita dapat mengembalikannya sedikit, mungkin kita dapat menemukan faktor yang menjadi perantara efek ini, kita dapat menghasilkan faktor ini secara sintetis dan kita dapat menyembuhkan penyakit terkait penuaan seperti Alzheimer atau kerusakan otak lainnya.
Thank you very much.
Terima kasih banyak.
(Applause)
(Tepuk tangan)