This is a painting from the 16th century from Lucas Cranach the Elder. It shows the famous Fountain of Youth. If you drink its water or you bathe in it, you will get health and youth. Every culture, every civilization has dreamed of finding eternal youth. There are people like Alexander the Great or Ponce De León, the explorer, who spent much of their life chasing the Fountain of Youth. They didn't find it. But what if there was something to it? What if there was something to this Fountain of Youth?
זה ציור מהמאה ה -16 שצייר לוקאס קראנאך האב. הוא מציג את המזרקה המפורסמת של מעיין הנעורים. אם תשתה ממנה מים או תטבול בה, תקבל בריאות ונעורים. כל תרבות, בכל צִיבִילִיזָצִיָה חלמו למצא את נעורי הנצח. אנשים כמו אלכסנדר הגדול או חואן פונסה דה ליאון, מגלה הארצות, שבילו את רוב חייהם ברדיפה אחרי מעיין הנעורים. הם לא מצאו אותו. אבל מה אם יש משהו כזה ? מה אם יש משהו כמו מעיין הנעורים ?
I will share an absolutely amazing development in aging research that could revolutionize the way we think about aging and how we may treat age-related diseases in the future. It started with experiments that showed, in a recent number of studies about growing, that animals -- old mice -- that share a blood supply with young mice can get rejuvenated. This is similar to what you might see in humans, in Siamese twins, and I know this sounds a bit creepy. But what Tom Rando, a stem-cell researcher, reported in 2007, was that old muscle from a mouse can be rejuvenated if it's exposed to young blood through common circulation. This was reproduced by Amy Wagers at Harvard a few years later, and others then showed that similar rejuvenating effects could be observed in the pancreas, the liver and the heart. But what I'm most excited about, and several other labs as well, is that this may even apply to the brain.
אני אשתף איתכם פיתוח מדהים לחלוטין במחקר ההזדקנות שיכול לחולל מהפכה בדרך בה אנחנו חושבים על הזדקנות ואיך אנחנו יכולים לטפל בעתיד במחלות הקשורות לגיל. זה התחיל עם ניסויים שהראו, במספר מחקרים אחרונים אודות גדילה, כי בעלי חיים - עכברים זקנים - שחולקים אספקת דם עם עכברים צעירים יכולים לקבל התחדשות נעורים. זה דומה למה שאתם יכולים לראות בבני אדם, בתאומים סיאמיים, ואני יודע שזה נשמע קצת מפחיד. אבל מה שטום ראנדו, חוקר תאי גזע, דיווח ב-2007, היה שניתן להצעיר שרירים מבוגרים של עכבר אם הם נחשפים לדם צעיר דרך מחזור דם משותף. זה שוחזר מחדש על ידי איימי ווייג'רס בהרווארד כמה שנים מאוחר יותר, וגם אחרים הראו דבר דומה, שניתן לצפות בתופעות התחדשות דומות בלבלב, בכבד ובלב. אבל מה שאני מתרגש ממנו ביותר, וכמה מעבדות אחרות גם כן, הוא שאפשר אפילו ליישם זאת על המוח.
So, what we found is that an old mouse exposed to a young environment in this model called parabiosis, shows a younger brain -- and a brain that functions better. And I repeat: an old mouse that gets young blood through shared circulation looks younger and functions younger in its brain. So when we get older -- we can look at different aspects of human cognition, and you can see on this slide here, we can look at reasoning, verbal ability and so forth. And up to around age 50 or 60, these functions are all intact, and as I look at the young audience here in the room, we're all still fine.
אז, מה שגילינו הוא שעכבר זקן שנחשף לסביבה צעירה במודל הזה שנקרא פרה-ביוסיס (parabiosis), הראה מח צעיר יותר - ומוח שמתפקד טוב יותר. ואני חוזר ואומר: עכבר זקן שמקבל דם צעיר דרך מחזור דם משותף נראה צעיר יותר, ומתפקד במוחו כצעיר יותר. לכן, כאשר אנו מזקנים - אנו יכולים לראות היבטים שונים של הכרה אנושית, ואתם יכולים לראות את זה בשקופית זו, אנחנו יכולים להסתכל בחשיבה, יכולת מילולית וכן הלאה. ועד סביבות גיל 50 או 60, כל הפונקציות האלה תקינות, וכמו שאני רואה בקהל הצעיר כאן בחדר, אנחנו עדיין בסדר.
(Laughter)
(צחוק)
But it's scary to see how all these curves go south. And as we get older, diseases such as Alzheimer's and others may develop. We know that with age, the connections between neurons -- the way neurons talk to each other, the synapses -- they start to deteriorate; neurons die, the brain starts to shrink, and there's an increased susceptibility for these neurodegenerative diseases.
אבל זה מפחיד לראות איך כל העקומות האלה פונות דרומה. וככל שאנו מזדקנים, מחלות כמו אלצהיימר ואחרות עלולות להתפתח. אנו יודעים שעם הגיל, הקשרים בין הנוירונים - איך הנוירונים מתקשרים ביניהם, הסינפסות -- הן מתחילות להיפגם, נוירונים מתים, המח מתחיל להתכווץ, ויש רגישות מוגברת למחלות ניווניות אלה.
One big problem we have -- to try to understand how this really works at a very molecular mechanistic level -- is that we can't study the brains in detail, in living people. We can do cognitive tests, we can do imaging -- all kinds of sophisticated testing. But we usually have to wait until the person dies to get the brain and look at how it really changed through age or in a disease. This is what neuropathologists do, for example. So, how about we think of the brain as being part of the larger organism. Could we potentially understand more about what happens in the brain at the molecular level if we see the brain as part of the entire body? So if the body ages or gets sick, does that affect the brain? And vice versa: as the brain gets older, does that influence the rest of the body? And what connects all the different tissues in the body is blood. Blood is the tissue that not only carries cells that transport oxygen, for example, the red blood cells, or fights infectious diseases, but it also carries messenger molecules, hormone-like factors that transport information from one cell to another, from one tissue to another, including the brain. So if we look at how the blood changes in disease or age, can we learn something about the brain? We know that as we get older, the blood changes as well, so these hormone-like factors change as we get older. And by and large, factors that we know are required for the development of tissues, for the maintenance of tissues -- they start to decrease as we get older, while factors involved in repair, in injury and in inflammation -- they increase as we get older.
בעיה הגדולה שלנו -- היא הנסיון להבין איך זה באמת עובד ברמה מאוד מולקולרית ומכנית - היא שאנחנו לא יכולים לחקור את המוח בפירוט, באנשים חיים. אנו יכולים לעשות מבחנים קוגניטיביים, אנו יכולים לעשות הדמיה - כל מיני סוגים של בדיקות מתוחכמות. אבל בדרך כלל נצטרך לחכות עד מותו של האדם כדי לקבל את המוח ולהסתכל מה באמת השתנה בעקבות הגיל או מחלה. זה מה שנוירופתולוגים עושים, לדוגמה. אז, אולי מה שעלינו לעשות, זה לחשוב על המוח כחלק מהאורגניזם הגדול יותר. האם אנו יכולים באופן פוטנציאלי להבין יותר על מה שקורה בתוך המוח ברמה המולקולרית אם אנו רואים את המוח כחלק מכל הגוף? אז אם הגוף מזדקן או חולה, האם זה משפיע על המוח? ולהיפך: כשהמוח מזדקן, האם זה משפיע על שאר הגוף? ומה שמחבר את כל הרקמות השונות בגוף זה הדם. דם הוא הרקמה שלא נושאת רק תאים שמעבירים חמצן, לדוגמה, תאי הדם האדומים, או נלחם במחלות זיהומיות, אלא הוא גם נושא מולקולות 'שליחים', גורמים דמויי הורמון המעבירים מידע מתא אחד לאחר, מרקמה אחת לאחרת, כולל אל המוח. אז אם נסתכל איך הדם משתנה במשך השנים או במהלך מחלה, האם נוכל ללמוד משהו על המוח? אנחנו יודעים שככל שאנו מזדקנים, גם הדם משתנה, כך שהגורמים דמויי-ההורמון, משתנים כשאנחנו מזדקנים, ובגדול, גורמים שאנחנו יודעים שהם נדרשים לפיתוח רקמות, לתחזוקה של רקמות -- מתחילים להתמעט ככל שאנו מזדקנים, בעוד גורמים המעורבים בריפוי בדלקות ובפציעות-- הם יגדלו ככל שאנו מזדקנים.
So there's this unbalance of good and bad factors, if you will. And to illustrate what we can do potentially with that, I want to talk you through an experiment that we did. We had almost 300 blood samples from healthy human beings 20 to 89 years of age, and we measured over 100 of these communication factors, these hormone-like proteins that transport information between tissues. And what we noticed first is that between the youngest and the oldest group, about half the factors changed significantly. So our body lives in a very different environment as we get older, when it comes to these factors. And using statistical or bioinformatics programs, we could try to discover those factors that best predict age -- in a way, back-calculate the relative age of a person. And the way this looks is shown in this graph. So, on the one axis you see the actual age a person lived, the chronological age. So, how many years they lived.
אז יש חוסר איזון של גורמים טובים ורעים , אם תרצו. וכדי להמחיש את האפשרויות של מה שנוכל לעשות עם זה, אני רוצה לשוחח אתכם, על ניסוי שעשינו. היה לנו כמעט 300 דגימות דם מבני אדם בריאים בגילאי 20 עד 89 שנים. ומדדנו מעל 100 גורמי תקשורת כאלו, חלבונים דמויי-הורמון המעבירים מידע בין רקמות. ומה ששמנו לב מיד בהתחלה הוא שבין הקבוצה הצעירה ביותר לקבוצה המבוגרת ביותר, כמחצית מהגורמים השתנו באופן משמעותי. אז גופנו חי בסביבה שונה מאוד ככל שאנו מזדקנים כשמדובר בגורמים האלו. ובעזרת שימוש בתוכנות סטטיסטיות או תוכנות ביואינפורמטיקה, אנחנו יכולים לנסות לגלות את הגורמים הטובים ביותר לחיזוי הגיל - ובעצם, לחשב לאחור את גילו היחסי של אדם, וזה מה שמוצג בגרף הזה. אז, בציר האופקי אתם יכולים לראות את גילו האמיתי של אדם חי. הגיל הכרונולוגי. אז, כמה שנים הם חיו.
And then we take these top factors that I showed you, and we calculate their relative age, their biological age. And what you see is that there is a pretty good correlation, so we can pretty well predict the relative age of a person. But what's really exciting are the outliers, as they so often are in life. You can see here, the person I highlighted with the green dot is about 70 years of age but seems to have a biological age, if what we're doing here is really true, of only about 45. So is this a person that actually looks much younger than their age? But more importantly: Is this a person who is maybe at a reduced risk to develop an age-related disease and will have a long life -- will live to 100 or more? On the other hand, the person here, highlighted with the red dot, is not even 40, but has a biological age of 65. Is this a person at an increased risk of developing an age-related disease? So in our lab, we're trying to understand these factors better, and many other groups are trying to understand, what are the true aging factors, and can we learn something about them to possibly predict age-related diseases?
ואז לקחנו את הגורמים המובילים שהראיתי לכם, וחישבנו את גילם היחסי, גילם הביולוגי. ומה שאתם רואים, זה שקיים מיתאם די טוב, אז אנחנו יכולים לנבא די טוב את גילו היחסי של אדם. אבל מה שבאמת מרגש, אלו החריגים, כמו שלעיתים כל כך קרובות זה קורה גם בחיים. אתם יכולים לראות כאן. את האדם שהדגשתי בנקודה ירוקה הוא בסביבות גיל 70 אבל נראה שגילו הביולוגי , אם מה שאנחנו עושים כאן, באמת נכון, הוא רק בסביבות 45. אז זה אדם שלמעשה נראה הרבה יותר צעיר מכפי גילו ? אבל חשוב יותר: האם זה אדם בסיכון מופחת לפתח מחלות הקשורות לגיל. ויהיו לו חיים ארוכים -- הוא יחיה עד גיל מאה ויותר? מצד שני, האדם שכאן, המודגש בנקודה האדומה, אפילו אינו בן 40 עדיין, אך גילו הביולוגי הוא 65. האם זה אדם בסיכון מוגבר לפתח מחלות הקשורות לגיל? אז במעבדה שלנו, אנחנו מנסים להבין טוב יותר את הגורמים האלו, והרבה קבוצות אחרות מנסות להבין, מה הם גורמי ההזדקנות האמיתיים, והאם אנחנו יכולים ללמוד משהו עליהם כדי לאפשר חיזוי מחלות הקשורות לגיל?
So what I've shown you so far is simply correlational, right? You can just say, "Well, these factors change with age," but you don't really know if they do something about aging. So what I'm going to show you now is very remarkable and it suggests that these factors can actually modulate the age of a tissue. And that's where we come back to this model called parabiosis.
אז מה שהראיתי לכם עד כה זה מיתאמים פשוטים, נכון ? אתם יכולים פשוט לומר, "ובכן, גורמים אלה משתנים עם הגיל", אבל אתם לא באמת יודעים אם הם עושים משהו בקשר להזדקנות. ולכן מה שאני עומד להראות לכם עכשיו הוא מאוד מרשים והוא מצביע על כך שהגורמים הללו באמת יכולים לווסת ולשנות את גיל הרקמות. וכאן אנחנו חוזרים למודל שנקרא פרה-ביוסיס,
So, parabiosis is done in mice by surgically connecting the two mice together, and that leads then to a shared blood system, where we can now ask, "How does the old brain get influenced by exposure to the young blood?" And for this purpose, we use young mice that are an equivalency of 20-year-old people, and old mice that are roughly 65 years old in human years.
אז, הפרה-ביוסיס נעשה בעכברים על ידי חיבור כירורגי של שני עכברים ביחד, מה שמוביל אם כן למערכת דם משותפת, מה שמאפשר לנו כעת לשאול, "איך המוח הזקן מושפע על ידי החשיפה לדם הצעיר? " ולמטרה זו, אנו משתמשים בעכברים צעירים שהם שקולים בגילם לאדם בן 20, ועכברים זקנים שהם בערך בני 65 שנים, במניין שנות אדם.
What we found is quite remarkable. We find there are more neural stem cells that make new neurons in these old brains. There's an increased activity of the synapses, the connections between neurons. There are more genes expressed that are known to be involved in the formation of new memories. And there's less of this bad inflammation. But we observed that there are no cells entering the brains of these animals. So when we connect them, there are actually no cells going into the old brain, in this model. Instead, we've reasoned, then, that it must be the soluble factors, so we could collect simply the soluble fraction of blood which is called plasma, and inject either young plasma or old plasma into these mice, and we could reproduce these rejuvenating effects, but what we could also do now is we could do memory tests with mice.
ומה שמצאנו היה די מדהים. מצאנו שיש יותר תאי גזע עצבייים שיוצרים נוירונים חדשים במוחות הזקנים הללו. יש עליה בפעילות של הסינפסות, בקשרים שבין הנוירונים. יש יותר גנים שבאים לידי ביטוי, שידוע שהם מעורבים ביצירת זכרונות חדשים. ויש פחות דלקות רעות. אבל הבחנו שאין תאים שנכנסים למח בחיות אלו. לכן, כאשר אנו מחברים אותם, למעשה אין תאים שהולכים למוח הזקן, במודל הזה. במקום זאת, הסברנו זאת אם כן, שאלו חייבים להיות גורמים מסיסים. וכך יכולנו בפשטות לאסוף את החלקים המסיסים של הדם הנקראים פלסמה, ולהזריק או את הפלסמה הצעירה או את הפלסמה המבוגרת לאותם עכברים, כך יכולנו לייצר מחדש או לשכפל את אפקט ההתחדשות, אבל מה שעוד נוכל לעשות כאת הינו שאנחנו יכולים לעשות מבחני זיכרון בעכברים.
As mice get older, like us humans, they have memory problems. It's just harder to detect them, but I'll show you in a minute how we do that. But we wanted to take this one step further, one step closer to potentially being relevant to humans. What I'm showing you now are unpublished studies, where we used human plasma, young human plasma, and as a control, saline, and injected it into old mice, and asked, can we again rejuvenate these old mice? Can we make them smarter?
כשעכברים מזדקנים, כמונו בני האדם,יש להם בעיות זיכרון. זה פשוט יותר קשה לזהות אותם, אבל אראה לכם בעוד דקה איך אנו עושים זאת. אבל אנחנו רצינו לקחת זאת צעד אחד קדימה, צעד אחד אפשרי קרוב יותר להיותו רלוונטי לבני אדם. מה שאני אראה לכם עכשיו זה מחקרים שלא פורסמו, שבו השתמשנו בפלסמה אנושית, פלסמה אנושית צעירה, ולבקרה, תמיסת מלח, והזרקנו זאת לעכבר זקן, ושאלנו, האם נוכל להצעיר שוב עכבר זקן ? לעשות אותם חכמים יותר ?
And to do this, we used a test. It's called a Barnes maze. This is a big table that has lots of holes in it, and there are guide marks around it, and there's a bright light, as on this stage here. The mice hate this and they try to escape, and find the single hole that you see pointed at with an arrow, where a tube is mounted underneath where they can escape and feel comfortable in a dark hole. So we teach them, over several days, to find this space on these cues in the space, and you can compare this for humans, to finding your car in a parking lot after a busy day of shopping.
וכדי לעשות זאת, השתמשנו במבחן. זה נקרא מבוך בארנס. זה שולחן גדול שיש בו הרבה חורים, ויש סימני דרך סביבו, ויש אור בהיר, כמו כאן על הבמה הזו. העכברים שונאים את זה והם מנסים לברוח, ולמצוא את החור האחד שאתם רואים שמסומן עם חץ, שבו צינור מותקן מתחת שבו הם יכולים לברוח ולהרגיש בנוח בחור חשוך. אז אנחנו מלמדים אותם, על פני כמה ימים, למצוא את המקום הזה על סמך רמזים אלו במרחב, ואפשר להשוות זאת לאנשים, שמחפשים את המכונית שלהם בחניון אחרי יום קניות עמוס.
(Laughter)
(צחוק)
Many of us have probably had some problems with that.
רבים מאיתנו כנראה יש להם בעיות עם זה.
So, let's look at an old mouse here. This is an old mouse that has memory problems, as you'll notice in a moment. It just looks into every hole, but it didn't form this spacial map that would remind it where it was in the previous trial or the last day. In stark contrast, this mouse here is a sibling of the same age, but it was treated with young human plasma for three weeks, with small injections every three days. And as you noticed, it almost looks around, "Where am I?" -- and then walks straight to that hole and escapes. So, it could remember where that hole was.
אז, בואו נסתכל על העכבר הזקן כאן. זה עכבר זקן שיש לו בעיות זיכרון, כפי שאתם תבחינו בעוד רגע. הוא פשוט מסתכל בכל חור. אבל לא יוצר מפה מרחבית, שהיתה מזכירה לו איפה הוא היה בניסוי הקודם או ביום הקודם. בניגוד מוחלט, העכבר הזה כאן הוא קרוב משפחה באותו הגיל, אבל הוא טופל עם פלסמה אנושית צעירה במשך שלושה שבועות, עם זריקות קטנות כל שלושה ימים. וכמו ששמתם לב, הוא כמעט מביט סביבו, "איפה אני?" -- ואז הולך ישר אל החור ונמלט. אז, הוא יכל לזכור היכן החור נמצא.
So by all means, this old mouse seems to be rejuvenated -- it functions more like a younger mouse. And it also suggests that there is something not only in young mouse plasma, but in young human plasma that has the capacity to help this old brain. So to summarize, we find the old mouse, and its brain in particular, are malleable. They're not set in stone; we can actually change them. It can be rejuvenated. Young blood factors can reverse aging, and what I didn't show you -- in this model, the young mouse actually suffers from exposure to the old. So there are old-blood factors that can accelerate aging. And most importantly, humans may have similar factors, because we can take young human blood and have a similar effect. Old human blood, I didn't show you, does not have this effect; it does not make the mice younger.
אז בכל מובן, עכבר זקן זה נראה שנהיה צעיר יותר - הוא מתפקד יותר כמו עכבר צעיר. וזה גם מצביע על כך שיש משהו לא רק בפלסמה של עכברים צעירים, אלא בפלסמה אנושית צעירה שיש לו את היכולת לעזור למוח הזקן הזה. אז לסיכום, מצאנו שהעכבר הזקן, והמוח שלו בפרט, הם נזילים. הם לא חקוקים בסלע; אנחנו יכולים למעשה לשנות אותם. זה אפשרי להצעירם. גורמי דם צעירים יכולים להפוך את ההזדקנות, ומה שלא הראיתי לכם -- למעשה במודל הזה, הוא שהעכבר הצעיר בעצם סובל מהחשיפה לעכבר הזקן. אז יש גורמים-זקנים בדם שיכולים להאיץ את ההזדקנות. והכי חשוב, ייתכן שלבני אדם יש גורמים דומים, כי אנחנו יכולים לקחת דם של אדם צעיר ולייצר השפעה דומה. לדם של אדם זקן, לא הראיתי לכם, אין השפעה כזו; זה לא הופך את העכברים לצעירים.
So, is this magic transferable to humans? We're running a small clinical study at Stanford, where we treat Alzheimer's patients with mild disease with a pint of plasma from young volunteers, 20-year-olds, and do this once a week for four weeks, and then we look at their brains with imaging. We test them cognitively, and we ask their caregivers for daily activities of living. What we hope is that there are some signs of improvement from this treatment. And if that's the case, that could give us hope that what I showed you works in mice might also work in humans.
אז, האם אפשר לתרגם את הקסם הזה גם לבני אדם? אנחנו מריצים מחקר קליני קטן בסטנפורד, היכן שמטפלים בחולי אלצהיימר בשלבים הקלים של המחלה עם מעט פלסמה ממתנדבים צעירים, בני 20, עשינו זאת אחת לשבוע, למשך ארבעה שבועות, ואז בחנו את המוח שלהם בסריקה. בדקנו אותם מבחינה קוגניטיבית, וביקשנו מהמטפלים שלהם דיווח לגבי ביצוע הפעילויות יומיומיות שלהם. מה שאנו מקווים, זה שישנם כמה סימנים של שיפור מהטיפול הזה. ואם זה המקרה, זה יכול לתת לנו תקווה שמה שהראיתי לכם כעובד עם עכברים עשוי גם לעבוד בבני אדם.
Now, I don't think we will live forever. But maybe we discovered that the Fountain of Youth is actually within us, and it has just dried out. And if we can turn it back on a little bit, maybe we can find the factors that are mediating these effects, we can produce these factors synthetically and we can treat diseases of aging, such as Alzheimer's disease or other dementias.
אמנם, אני לא חושב שאנחנו נחיה לנצח. אבל אולי גילינו שמעיין הנעורים הוא בעצם בתוכנו, ושהוא ממש רק עכשיו התייבש. ואם נוכל להחזיר את הגלגל לאחור רק קצת, נוכל למצוא את הגורמים שמייצרים את התופעות הללו. ונוכל לייצר את הגורמים האלו באופן מלאכותי ואז נוכל לטפל במחלות ההזדקנות, כמו מחלת האלצהיימר או מחלות דמנטיות אחרות.
Thank you very much.
תודה רבה לכם.
(Applause)
(מחיאות כפיים)