This is a painting from the 16th century from Lucas Cranach the Elder. It shows the famous Fountain of Youth. If you drink its water or you bathe in it, you will get health and youth. Every culture, every civilization has dreamed of finding eternal youth. There are people like Alexander the Great or Ponce De León, the explorer, who spent much of their life chasing the Fountain of Youth. They didn't find it. But what if there was something to it? What if there was something to this Fountain of Youth?
Voici une peinture du XVIème siècle, de Lucas Cranach l'Ancien. Elle représente la Fontaine de Jouvence. Boire son eau, ou s'y baigner, restaure santé et jeunesse. Toutes les cultures et civilisations ont rêvé de trouver la jeunesse éternelle. Alexandre le Grand ou l'explorateur Ponce De León, ont passé leur vie à chercher la Fontaine de Jouvence. En vain. Et s'il n'y avait pas de fumée sans feu ? Si la Fontaine de Jouvence existait ?
I will share an absolutely amazing development in aging research that could revolutionize the way we think about aging and how we may treat age-related diseases in the future. It started with experiments that showed, in a recent number of studies about growing, that animals -- old mice -- that share a blood supply with young mice can get rejuvenated. This is similar to what you might see in humans, in Siamese twins, and I know this sounds a bit creepy. But what Tom Rando, a stem-cell researcher, reported in 2007, was that old muscle from a mouse can be rejuvenated if it's exposed to young blood through common circulation. This was reproduced by Amy Wagers at Harvard a few years later, and others then showed that similar rejuvenating effects could be observed in the pancreas, the liver and the heart. But what I'm most excited about, and several other labs as well, is that this may even apply to the brain.
Je vais vous parler de l'évolution des recherche sur le vieillissement qui pourrait très bien révolutionner la manière dont nous envisageons vieillir, et la manière dont nous soignerons les maladies liées à l'âge. Tout a commencé avec des expériences dans un grand nombre d'études sur la croissance, que les animaux, des vieilles souris, qui reçoivent du sang de jeunes souris, peuvent être réjuvénées. C'est ce que nous pouvons constater aussi chez l'homme, chez les jumeaux siamois. Ça peut paraître glauque, je sais. Tom Rando, un chercheur en médecine cellulaire, a constaté en 2007 que des muscles âgés de souris peuvent être réjuvénés quand ils sont exposés à du sang jeune via la circulation sanguine. Cette expérience a été reproduite par Amy Wagers à Harvard, quelques années plus tard. D'autres aussi, ont montré que des effets rejuvénants similaires pouvaient être observés dans le pancréas, le foie et le cœur. Ce qui m'enthousiasme le plus, avec d'autres chercheurs, ce sont les implications pour le cerveau.
So, what we found is that an old mouse exposed to a young environment in this model called parabiosis, shows a younger brain -- and a brain that functions better. And I repeat: an old mouse that gets young blood through shared circulation looks younger and functions younger in its brain. So when we get older -- we can look at different aspects of human cognition, and you can see on this slide here, we can look at reasoning, verbal ability and so forth. And up to around age 50 or 60, these functions are all intact, and as I look at the young audience here in the room, we're all still fine.
Nous avons constaté qu'une vieille souris exposée à un environnement jeune, un modèle appelé parabiose, présente un cerveau plus jeune, qui fonctionne mieux. Je répète : une vieille souris qui reçoit du sang jeune à travers la circulation, montre un aspect et un fonctionnement cérébral plus jeune. Quand nous vieillissons, nous pouvons évaluer l'évolution de nos différentes capacités cognitives, le raisonnement ou l'éloquence, comme par exemple, sur ce tableau. Jusqu'à 50 ou 60 ans, ces facultés sont intactes. Au vu de la jeunesse de l'audience, tout va encore bien pour nous.
(Laughter)
(Rires)
But it's scary to see how all these curves go south. And as we get older, diseases such as Alzheimer's and others may develop. We know that with age, the connections between neurons -- the way neurons talk to each other, the synapses -- they start to deteriorate; neurons die, the brain starts to shrink, and there's an increased susceptibility for these neurodegenerative diseases.
Les courbes de toutes nos facultés ont de quoi faire paniquer. Quand on vieillit, des maladies comme Alzheimer peuvent se développer. Nous savons qu'avec l'âge, la connexion entre nos neurones, les voies de communication, les synapses, commencent à se détériorer. Les neurones meurent, le volume du cerveau diminue. Notre sensibilité aux maladies neuro-dégénératives grandit.
One big problem we have -- to try to understand how this really works at a very molecular mechanistic level -- is that we can't study the brains in detail, in living people. We can do cognitive tests, we can do imaging -- all kinds of sophisticated testing. But we usually have to wait until the person dies to get the brain and look at how it really changed through age or in a disease. This is what neuropathologists do, for example. So, how about we think of the brain as being part of the larger organism. Could we potentially understand more about what happens in the brain at the molecular level if we see the brain as part of the entire body? So if the body ages or gets sick, does that affect the brain? And vice versa: as the brain gets older, does that influence the rest of the body? And what connects all the different tissues in the body is blood. Blood is the tissue that not only carries cells that transport oxygen, for example, the red blood cells, or fights infectious diseases, but it also carries messenger molecules, hormone-like factors that transport information from one cell to another, from one tissue to another, including the brain. So if we look at how the blood changes in disease or age, can we learn something about the brain? We know that as we get older, the blood changes as well, so these hormone-like factors change as we get older. And by and large, factors that we know are required for the development of tissues, for the maintenance of tissues -- they start to decrease as we get older, while factors involved in repair, in injury and in inflammation -- they increase as we get older.
Une de nos grandes difficultés réside dans la compréhension des mécanismes au niveau moléculaire. Nous ne pouvons pas étudier en détail le cerveau d'une personne vivante. Nous pouvons réaliser des tests cognitifs, utiliser l'imagerie médicale, et toutes sortes de tests sophistiqués. Mais nous devons attendre la mort d'une personne pour pouvoir observer son cerveau, et déterminer quelles sont les régions affectées par l'âge ou la maladie. C'est une des missions des neuropathologistes. Envisager le cerveau comme un élément d'un organisme plus large, nous permettrait-il de mieux comprendre ce qui se passe dans le cerveau au niveau moléculaire ? Le vieillissement du corps, une maladie, influencent-ils le cerveau ? Et vice versa : le vieillissement du cerveau affecte-il le reste du corps ? C'est le sang qui réalise la connexion entre tous les tissus dans le corps. Le sang est le matériel qui transporte l'oxygène, grâce aux globules rouges, mais il ne se limite pas à ça. Le sang combat les maladies infectieuses, et il transporte les molécules messagères, des facteurs similaires aux hormones, qui transportent les signaux entre les cellules, et entre les tissus, aussi avec le cerveau. En observant l'évolution du sang avec la maladie ou l'âge, pouvons-nous en déduire quelque chose sur le cerveau ? Nous savons qu'avec l'âge, le sang change. Les facteurs similaires aux hormones changent donc aussi. En gros, les facteurs identifiés comme étant essentiels au développement et à l'entretien des tissus, diminuent progressivement quand nous vieillissons. Les facteurs relatifs à la cicatrisation de blessures ou d'inflammation, par contre, eux, leur nombre augmente avec l'âge.
So there's this unbalance of good and bad factors, if you will. And to illustrate what we can do potentially with that, I want to talk you through an experiment that we did. We had almost 300 blood samples from healthy human beings 20 to 89 years of age, and we measured over 100 of these communication factors, these hormone-like proteins that transport information between tissues. And what we noticed first is that between the youngest and the oldest group, about half the factors changed significantly. So our body lives in a very different environment as we get older, when it comes to these factors. And using statistical or bioinformatics programs, we could try to discover those factors that best predict age -- in a way, back-calculate the relative age of a person. And the way this looks is shown in this graph. So, on the one axis you see the actual age a person lived, the chronological age. So, how many years they lived.
Il y a un déséquilibre entre les bons et les mauvais facteurs. Je vais vous présenter une des expériences que nous avons menées, pour illustrer les implications de tout ça. Nous avons collecté des échantillons de sang de 300 personnes saines, âgées entre 20 et 89 ans. Nous avons mesuré 100 facteurs messagers, ces protéines proches des hormones qui transportent l'information entre les tissus. Nous avons rapidement constaté que la moitié de ces facteurs variait de manière significative entre la cohorte jeune et la cohorte âgée. Notre corps vit dans un environnement différent quand nous vieillissons, en ce qui concerne ces facteurs. A l'aide de programmes statistiques et bioinformatiques, nous avons tenté de découvrir les facteurs qui prédisent le mieux l'âge. En un sens, nous avons tenté de calculer l'âge relatif de chaque personne. Voici le résultat sur ce graphique. Sur l'abscisse, on trouve l'âge réel des personnes, leur âge chronologique. Le nombre d'années vécues.
And then we take these top factors that I showed you, and we calculate their relative age, their biological age. And what you see is that there is a pretty good correlation, so we can pretty well predict the relative age of a person. But what's really exciting are the outliers, as they so often are in life. You can see here, the person I highlighted with the green dot is about 70 years of age but seems to have a biological age, if what we're doing here is really true, of only about 45. So is this a person that actually looks much younger than their age? But more importantly: Is this a person who is maybe at a reduced risk to develop an age-related disease and will have a long life -- will live to 100 or more? On the other hand, the person here, highlighted with the red dot, is not even 40, but has a biological age of 65. Is this a person at an increased risk of developing an age-related disease? So in our lab, we're trying to understand these factors better, and many other groups are trying to understand, what are the true aging factors, and can we learn something about them to possibly predict age-related diseases?
Sur l'ordonnée, l'âge relatif, l'âge biologique, selon les facteurs prédictifs dont je viens de vous parler. On constate une assez bonne corrélation. Ça signifie que nous pouvons assez bien prédire l'âge relatif de quelqu'un. Mais les plus intéressants sont ceux qui s'écartent de la norme, comme c'est souvent le cas dans la vie. La personne identifiée par un point vert est âgée de 70 ans environ, mais elle semble avoir un âge biologique, si nous ne nous trompons pas, de 45 ans seulement. Cette personne a-t-elle l'air plus jeune que son âge ? Question plus importante : cette personne a-t-elle moins de risques de développer des maladies liées à l'âge, vivre longtemps, peut-être 100 ans, ou davantage ? Par contre, cette autre personne, signalée avec un point rouge, n'a pas encore 40 ans, mais montre un âge biologique de 65 ans. Est-elle plus susceptible de développer des pathologies liées à l'âge ? Dans mon laboratoire, nous tentons de mieux comprendre ces facteurs. Beaucoup d'autres équipes tentent de comprendre quels sont les facteurs du vieillissement. Pouvons-nous apprendre quelque chose à leur sujet
So what I've shown you so far is simply correlational, right?
pour prédire l'émergence de pathologies liées à l'âge chez une personne ?
You can just say, "Well, these factors change with age," but you don't really know if they do something about aging. So what I'm going to show you now is very remarkable and it suggests that these factors can actually modulate the age of a tissue. And that's where we come back to this model called parabiosis.
Les données que je vous ai présentées montrent des corrélations. La seule chose que nous puissions affirmer est que ces facteurs varient avec l'âge. Mais nous ne savons pas vraiment s'ils influencent sur le vieillissement. Je vais vous montrer des données assez remarquables qui suggèrent que ces facteurs peuvent moduler l'âge des tissus. Revenons à notre modèle des parabioses.
So, parabiosis is done in mice by surgically connecting the two mice together, and that leads then to a shared blood system, where we can now ask, "How does the old brain get influenced by exposure to the young blood?" And for this purpose, we use young mice that are an equivalency of 20-year-old people, and old mice that are roughly 65 years old in human years.
Quand on fait une parabiose à des souris, en fait, on les connecte chirurgicalement, pour qu'elles partagent le même système sanguin. Nous pouvons ainsi observer comment l'exposition au sang jeune influence le vieux cerveau. Nous avons donc une jeune souris, d'un âge humain de 20 ans, et une souris âgée, d'un âge humain d'environ 65 ans.
What we found is quite remarkable. We find there are more neural stem cells that make new neurons in these old brains. There's an increased activity of the synapses, the connections between neurons. There are more genes expressed that are known to be involved in the formation of new memories. And there's less of this bad inflammation. But we observed that there are no cells entering the brains of these animals. So when we connect them, there are actually no cells going into the old brain, in this model. Instead, we've reasoned, then, that it must be the soluble factors, so we could collect simply the soluble fraction of blood which is called plasma, and inject either young plasma or old plasma into these mice, and we could reproduce these rejuvenating effects, but what we could also do now is we could do memory tests with mice.
Nos découvertes sont impressionnantes. Nous constatons qu'il y a plus de cellules souches qui génèrent de nouveaux neurones dans le cerveau âgé. L'activité des synapses augmente. Il s'agit de la connectivité entre les neurones. Il y a davantage de gènes exprimés, connus pour leur rôle dans la formation de nouveaux souvenirs. Il y a moins d'inflammations. Nous avons remarqué qu'il n'y a pas de cellule qui entre dans le cerveau de ces animaux. Lorsque nous les connectons, dans notre modèle, il n'y a pas de cellule qui pénètre dans le cerveau âgé. Nous pensons donc qu'il doit s'agir des facteurs solubles. Dès lors, nous pourrions simplement collecter le plasma, la fraction soluble du sang, et injecter à ces souris du plasma jeune ou vieux. Nous pourrions reproduire les effets réjuvénateurs, et évaluer la mémoire des souris.
As mice get older, like us humans, they have memory problems. It's just harder to detect them, but I'll show you in a minute how we do that. But we wanted to take this one step further, one step closer to potentially being relevant to humans. What I'm showing you now are unpublished studies, where we used human plasma, young human plasma, and as a control, saline, and injected it into old mice, and asked, can we again rejuvenate these old mice? Can we make them smarter?
En vieillissant, les souris, comme nous, ont des problèmes de mémoire. C'est plus difficile de les détecter. Je vais vous montrer comment nous y parvenons. Nous voulions aller plus loin, que nos recherches se rapprochent un peu de recherches susceptibles d'être utiles pour l'homme. Les données que je vous présente ne sont pas publiées. Nous avons pris du plasma humain, d'une personne jeune, et comme contrôle, une solution saline. Nous les avons injectés aux souris âgées. Notre question était d'évaluer notre capacité à rajeunir ces souris. Pouvons-nous les rendre plus intelligentes ?
And to do this, we used a test. It's called a Barnes maze. This is a big table that has lots of holes in it, and there are guide marks around it, and there's a bright light, as on this stage here. The mice hate this and they try to escape, and find the single hole that you see pointed at with an arrow, where a tube is mounted underneath where they can escape and feel comfortable in a dark hole. So we teach them, over several days, to find this space on these cues in the space, and you can compare this for humans, to finding your car in a parking lot after a busy day of shopping.
Pour vérifier ça, nous avons fait le test du labyrinthe de Barnes. Sur une grande table, il y a beaucoup de trous. Il y a des indices spatiaux, et une forte lumière. Un peu comme ici en fait. Les souris détestent ça et cherchent à s'enfuir. Elles doivent trouver le seul trou, la flèche rouge sur l'image, équipée d'un tube qui leur permet de s'échapper et de se mettre à l'abri. Pendant plusieurs jours, on leur apprend à trouver ce trou à reconnaitre les indices. Chez l'homme, cet exercice ressemble à chercher votre voiture dans un parking après une intense journée de shopping.
(Laughter)
(Rires)
Many of us have probably had some problems with that.
C'est un problème assez familier pour beaucoup d'entre nous.
So, let's look at an old mouse here. This is an old mouse that has memory problems, as you'll notice in a moment. It just looks into every hole, but it didn't form this spacial map that would remind it where it was in the previous trial or the last day. In stark contrast, this mouse here is a sibling of the same age, but it was treated with young human plasma for three weeks, with small injections every three days. And as you noticed, it almost looks around, "Where am I?" -- and then walks straight to that hole and escapes. So, it could remember where that hole was.
Observons cette souris âgée. Elle a des problèmes de mémoire. Vous allez voir. Elle explore chaque trou, mais elle n'a pas de carte spatiale qui lui permette de se rappeler, depuis la veille, où se trouve le trou. Par contre, cette souris, un frère ou une sœur du même âge, à qui on a injecté pendant trois semaines du plasma humain jeune, à raison de petites injections tous les trois jours, elle a observé son environnement, s'y est localisée, et s'est rendue directement dans le trou qui lui permet de s'enfuir. Elle se rappelle donc la localisation exacte du trou.
So by all means, this old mouse seems to be rejuvenated -- it functions more like a younger mouse. And it also suggests that there is something not only in young mouse plasma, but in young human plasma that has the capacity to help this old brain. So to summarize, we find the old mouse, and its brain in particular, are malleable. They're not set in stone; we can actually change them. It can be rejuvenated. Young blood factors can reverse aging, and what I didn't show you -- in this model, the young mouse actually suffers from exposure to the old. So there are old-blood factors that can accelerate aging. And most importantly, humans may have similar factors, because we can take young human blood and have a similar effect. Old human blood, I didn't show you, does not have this effect; it does not make the mice younger.
Il semble que cette vieille souris soit réjuvénée. Elle agit plus comme une jeune souris. Ça suggère que le plasma des jeunes souris et celui des jeunes humains, contiennent tous deux quelque chose capable d'aider un vieux cerveau. En résumé, nous avons constaté que le cerveau des souris âgées est malléable. Leur état n'est pas figé. Nous pouvons le changer. Il peut être rajeuni. Les facteurs dans le sang jeune peuvent inverser le vieillissement. Au contraire, les jeunes souris souffrent de leur exposition à du sang âgé. Je ne vous en ai pas montré les résultats. Il y a donc des facteurs dans le sang âgé qui accélèrent le vieillissement. Le plus important est que les hommes pourraient avoir des facteurs similaires. Parce que nous obtenons un effet semblable en utilisant du sang jeune humain. Je ne vous en ai pas parlé mais du sang humain âgé n'a pas cet effet. Les souris ne rajeunissent pas.
So, is this magic transferable to humans? We're running a small clinical study at Stanford, where we treat Alzheimer's patients with mild disease with a pint of plasma from young volunteers, 20-year-olds, and do this once a week for four weeks, and then we look at their brains with imaging. We test them cognitively, and we ask their caregivers for daily activities of living. What we hope is that there are some signs of improvement from this treatment. And if that's the case, that could give us hope that what I showed you works in mice might also work in humans.
Ces résultats sont-ils transposables chez l'homme ? On a mis sur pied une étude clinique à très petite échelle à Stanford. Nous soignons des patients atteints de la maladie d'Alzheimer depuis peu. Nous leur injectons une fois par semaine, pendant 4 semaines, un demi-litre de plasma de volontaires jeunes, dans la vingtaine, Nous observons leur cerveau avec l'imagerie médicale. On leur fait passer des tests cognitifs. Et nous interrogeons les personnes qui prennent soin d'elles tous les jours. Nous espérons trouver des signes d'amélioration suite à notre traitement. Si c'est le cas, ce serait un signe d'espoir que les résultats chez les souris pourraient aussi se produire chez l'homme.
Now, I don't think we will live forever. But maybe we discovered that the Fountain of Youth is actually within us, and it has just dried out. And if we can turn it back on a little bit, maybe we can find the factors that are mediating these effects, we can produce these factors synthetically and we can treat diseases of aging, such as Alzheimer's disease or other dementias.
Je ne crois pas que nous deviendrons éternels. Mais nous avons peut-être découvert que la Fontaine de Jouvence est en nous, et qu'elle s'est simplement tarie. Si nous parvenons à la faire revenir un tout petit peu, nous pourrions trouver ces facteurs qui atténuent les effets de l'âge. Nous pourrions ensuite les produire synthétiquement, et développer des remèdes contre les maladies liées à la vieillesse, comme Alzheimer et d'autres formes de démence.
Thank you very much.
Merci beaucoup.
(Applause)
(Applaudissements)