This is a painting from the 16th century from Lucas Cranach the Elder. It shows the famous Fountain of Youth. If you drink its water or you bathe in it, you will get health and youth. Every culture, every civilization has dreamed of finding eternal youth. There are people like Alexander the Great or Ponce De León, the explorer, who spent much of their life chasing the Fountain of Youth. They didn't find it. But what if there was something to it? What if there was something to this Fountain of Youth?
Esta es una pintura del siglo XVI de Lucas Cranach el Viejo. Muestra la famosa Fuente de la Juventud. Si beben de ella o se bañan en ella, volverán a ser sanos y jóvenes. Todas las culturas y civilizaciones han soñado encontrar la eterna juventud. Hay muchos, como Alejandro Magno o el explorador Ponce de León, que pasaron gran parte de sus vidas buscando la Fuente de la Juventud. Y nunca la encontraron. Pero ¿y si fuera cierto? ¿Y si existiera realmente esta fuente de la juventud?
I will share an absolutely amazing development in aging research that could revolutionize the way we think about aging and how we may treat age-related diseases in the future. It started with experiments that showed, in a recent number of studies about growing, that animals -- old mice -- that share a blood supply with young mice can get rejuvenated. This is similar to what you might see in humans, in Siamese twins, and I know this sounds a bit creepy. But what Tom Rando, a stem-cell researcher, reported in 2007, was that old muscle from a mouse can be rejuvenated if it's exposed to young blood through common circulation. This was reproduced by Amy Wagers at Harvard a few years later, and others then showed that similar rejuvenating effects could be observed in the pancreas, the liver and the heart. But what I'm most excited about, and several other labs as well, is that this may even apply to the brain.
Les contaré una novedad absolutamente increíble de la investigación contra el envejecimiento que podría revolucionar la forma de pensar el envejecimiento y cómo tratar enfermedades relacionadas con la edad en el futuro. Todo empezó con experimentos que mostraron en algunos estudios recientes sobre el crecimiento, que animales, como por ejemplo ratones de edad, al serles transfundida sangre de ratones jóvenes, rejuvenecían. Esto es similar a lo que ocurre con los seres humanos, con gemelos siameses --y sé que esto suena un poco raro-- pero Tom Rando, al investigar células madre, publicó en 2007 que un músculo de edad avanzada en un ratón puede rejuvenecer si la sangre que transporta el sistema circulatorio es joven. Amy repitió este experimento en Harvard unos años más tarde, y mostró que se pudieron observar efectos rejuvenecedores similares en el páncreas, el hígado y el corazón. Pero lo que nos parece más interesante, a mí y a muchos otros laboratorios, es que esto puede incluso ocurrirle al cerebro.
So, what we found is that an old mouse exposed to a young environment in this model called parabiosis, shows a younger brain -- and a brain that functions better. And I repeat: an old mouse that gets young blood through shared circulation looks younger and functions younger in its brain. So when we get older -- we can look at different aspects of human cognition, and you can see on this slide here, we can look at reasoning, verbal ability and so forth. And up to around age 50 or 60, these functions are all intact, and as I look at the young audience here in the room, we're all still fine.
Por lo tanto, descubrimos que un ratón viejo, expuesto a un ambiente joven, durante un proceso llamado parabiosis, muestra tener un cerebro más joven y que funciona mejor. Y repito: Un ratón viejo cuyo sistema circulatorio transporta sangre de un ratón joven parece más joven y sus funciones cerebrales son rejuvenecidas. Al envejecer, podemos analizar diferentes aspectos de la cognición humana, y en esta diapositiva aquí pueden ver que hemos observado el razonamiento, la habilidad verbal, etc. Y hasta alrededor de los 50 o 60 años estas funciones se mantienen intactas, y basta mirar el público joven aquí presente para ver que todo está bien.
(Laughter)
(Risas)
But it's scary to see how all these curves go south. And as we get older, diseases such as Alzheimer's and others may develop. We know that with age, the connections between neurons -- the way neurons talk to each other, the synapses -- they start to deteriorate; neurons die, the brain starts to shrink, and there's an increased susceptibility for these neurodegenerative diseases.
Pero da miedo ver cómo todas estas curvas empiezan a bajar. Y a medida que envejecemos, las enfermedades, puede desarrollarse Alzheimer y otras enfermedades. Sabemos que con la edad, las conexiones entre neuronas --la forma de comunicación entre neuronas, las sinapsis-- empiezan a deteriorarse; las neuronas mueren, el cerebro empieza a encogerse, y aumentan las posibilidades de contraer estas enfermedades neurodegenerativas.
One big problem we have -- to try to understand how this really works at a very molecular mechanistic level -- is that we can't study the brains in detail, in living people. We can do cognitive tests, we can do imaging -- all kinds of sophisticated testing. But we usually have to wait until the person dies to get the brain and look at how it really changed through age or in a disease. This is what neuropathologists do, for example. So, how about we think of the brain as being part of the larger organism. Could we potentially understand more about what happens in the brain at the molecular level if we see the brain as part of the entire body? So if the body ages or gets sick, does that affect the brain? And vice versa: as the brain gets older, does that influence the rest of the body? And what connects all the different tissues in the body is blood. Blood is the tissue that not only carries cells that transport oxygen, for example, the red blood cells, or fights infectious diseases, but it also carries messenger molecules, hormone-like factors that transport information from one cell to another, from one tissue to another, including the brain. So if we look at how the blood changes in disease or age, can we learn something about the brain? We know that as we get older, the blood changes as well, so these hormone-like factors change as we get older. And by and large, factors that we know are required for the development of tissues, for the maintenance of tissues -- they start to decrease as we get older, while factors involved in repair, in injury and in inflammation -- they increase as we get older.
Uno de nuestros grandes problemas a la hora de entender realmente la explicación mecanística a nivel molecular es que no podemos estudiar los cerebros vivos en detalle. Podemos realizar pruebas cognitivas, podemos hacer resonancias, todo tipo de pruebas sofisticadas, pero normalmente tenemos que esperar hasta que la persona muere para llegar a su cerebro y ver cómo evolucionó realmente con la edad o a causa de una enfermedad. Esto es lo hacen por ejemplo los neuropatólogos. ¿Qué tal si pensamos en el cerebro como parte de un organismo más grande? ¿Podríamos a lo mejor entender más sobre que ocurre en el cerebro a nivel molecular si vemos el cerebro como parte de todo el organismo? Así que si el cuerpo envejece o enferma, ¿afecta el cerebro? Y viceversa: a medida que el cerebro envejece, ¿influye al resto del cuerpo? Y lo que conecta a los diferentes tejidos del cuerpo es la sangre. La sangre es un tejido que no solo transporta células que a su vez transportan oxígeno, los glóbulos rojos, por ejemplo, o células que combaten enfermedades infecciosas, pero también transporta moléculas mensajeras, factores de tipo hormonal portadores de información de una célula a otra, de un tejido a otro, incluyendo el cerebro. Así que si nos fijamos en los cambios que sufre la sangre a causa de las enfermedades o de la edad, ¿podemos aprender algo sobre el cerebro? Sabemos que a medida que envejecemos, la sangre cambia también, y que estos factores de tipo hormonal cambian a medida que envejecemos. Y, en general, los niveles de los factores que sabemos que son responsables del desarrollo y el mantenimiento de los tejidos empiezan a disminuir a medida que envejecemos, mientras que los niveles de los factores responsables de reparar lesiones y combatir inflamaciones
So there's this unbalance of good and bad factors, if you will.
aumentan a medida que envejecemos.
And to illustrate what we can do potentially with that, I want to talk you through an experiment that we did. We had almost 300 blood samples from healthy human beings 20 to 89 years of age, and we measured over 100 of these communication factors, these hormone-like proteins that transport information between tissues. And what we noticed first is that between the youngest and the oldest group, about half the factors changed significantly. So our body lives in a very different environment as we get older, when it comes to these factors. And using statistical or bioinformatics programs, we could try to discover those factors that best predict age -- in a way, back-calculate the relative age of a person. And the way this looks is shown in this graph. So, on the one axis you see the actual age a person lived, the chronological age. So, how many years they lived.
Así que hay un desequilibrio entre estos factores buenos y malas, por decirlo así. Y para ilustrar lo que se hace con eso, les mostraré un experimento que hicimos. Teníamos casi 300 muestras de sangre humana sana provenientes de individuos de entre 20 y 89 años. y medimos más de 100 de estos factores transmitidos, estas proteínas similares a las hormonas que transmiten información entre tejidos. Y lo primero que observamos es que entre el grupo más joven y el grupo de mayor edad, aproximadamente la mitad de factores cambiaron significativamente. Nuestro cuerpo vive en un entorno muy diferente a medida que envejecemos, en relación a estos factores. Y con la ayuda de programas estadísticos o bioinformáticos, podríamos tratar de averiguar los factores que mejor predicen la edad y de cierto modo, calcular la edad de una persona de esta manera. Eso es lo que se muestra en este gráfico. En uno de los ejes, se muestra la edad real de la persona la edad cronológica. Los años que tiene hasta la fecha.
And then we take these top factors that I showed you, and we calculate their relative age, their biological age. And what you see is that there is a pretty good correlation, so we can pretty well predict the relative age of a person. But what's really exciting are the outliers, as they so often are in life. You can see here, the person I highlighted with the green dot is about 70 years of age but seems to have a biological age, if what we're doing here is really true, of only about 45. So is this a person that actually looks much younger than their age? But more importantly: Is this a person who is maybe at a reduced risk to develop an age-related disease and will have a long life -- will live to 100 or more? On the other hand, the person here, highlighted with the red dot, is not even 40, but has a biological age of 65. Is this a person at an increased risk of developing an age-related disease? So in our lab, we're trying to understand these factors better, and many other groups are trying to understand, what are the true aging factors, and can we learn something about them to possibly predict age-related diseases?
Y luego consideramos los principales factores que ya les mostré y calculamos su edad relativa, su edad biológica. Y lo que se ve es que hay una muy buena correlación, por lo que podemos predecir bastante bien la edad relativa de una persona. Pero lo más interesante son los valores atípicos, lo mismo que ocurre a menudo en la vida real. Aquí pueden ver que la persona destacada con el punto verde tiene unos 70 años, pero parece que su edad biológica, si lo que estamos haciendo aquí es realmente cierto, es solo 45. ¿Es esta una persona que se ve más joven que su edad? Pero lo más importante: ¿Es una persona tal vez con un bajo riesgo de desarrollar una enfermedad relacionada con la edad que tendrá una larga vida llegando a vivir 100 años o más? Por otro lado, la persona aquí resaltada con el punto rojo, ni siquiera tiene 40 años pero tiene una edad biológica de 65. ¿Es esta una persona en alto riesgo de desarrollar una enfermedad relacionada con la edad? Así que en nuestro laboratorio, intentamos entender mejor estos factores, junto a otros muchos grupos de investigación, cuáles son los verdaderos factores del envejecimiento y si podemos aprender algo sobre ellos
So what I've shown you so far is simply correlational, right? You can just say, "Well, these factors change with age," but you don't really know if they do something about aging. So what I'm going to show you now is very remarkable and it suggests that these factors can actually modulate the age of a tissue. And that's where we come back to this model called parabiosis.
para potencialmente predecir las enfermedades relacionadas con la edad. Así que lo que he mostrado hasta ahora es meramente correlacional y pueden decir: "Bueno, estos factores cambian con la edad, pero no sabes realmente si influyen el envejecimiento". Así que les mostraré ahora algo realmente remarcable que sugiere que estos factores pueden modular la edad de un tejido. Y ahí es donde volvemos a este modelo llamado parabiosis.
So, parabiosis is done in mice by surgically connecting the two mice together, and that leads then to a shared blood system, where we can now ask, "How does the old brain get influenced by exposure to the young blood?" And for this purpose, we use young mice that are an equivalency of 20-year-old people, and old mice that are roughly 65 years old in human years.
La parabiosis se realiza en ratones conectando dos de ellos juntos quirúrgicamente lo que significa que comparten el sistema sanguíneo y así poder investigar cómo funciona el cerebro envejecido bajo la influencia de la sangre joven. Y para este fin, usamos ratones jóvenes con edades que equivalen a la de un humano de 20 años y ratones viejos que más o menos corresponde a un humano 65 años.
What we found is quite remarkable. We find there are more neural stem cells that make new neurons in these old brains. There's an increased activity of the synapses, the connections between neurons. There are more genes expressed that are known to be involved in the formation of new memories. And there's less of this bad inflammation. But we observed that there are no cells entering the brains of these animals. So when we connect them, there are actually no cells going into the old brain, in this model. Instead, we've reasoned, then, that it must be the soluble factors, so we could collect simply the soluble fraction of blood which is called plasma, and inject either young plasma or old plasma into these mice, and we could reproduce these rejuvenating effects, but what we could also do now is we could do memory tests with mice.
Lo que encontramos es bastante notable. Encontramos que hay más células madre neuronales que forman nuevas neuronas en estos viejos cerebros. La actividad sináptica incrementa, las sinapsis entre las neuronas. Se expresan más genes, los que sabemos que están relacionados en la formación de nuevos recuerdos. También la inflamación disminuye. Pero observamos que no entraban nuevas células en el cerebro de estos animales. Así que al conectarlos, en este modelo no hay células madres que entran en el cerebro envejecido. Por ende, concluimos que deben ser los factores solubles, de manera que podíamos simplemente recoger esta parte sanguínea soluble que se llama plasma e inyectar sea plasma joven o plasma envejecido en estos ratones, y así reproducir estos efectos rejuvenecedores, y también llevar a cabo pruebas de memoria con los ratones.
As mice get older, like us humans, they have memory problems. It's just harder to detect them, but I'll show you in a minute how we do that. But we wanted to take this one step further, one step closer to potentially being relevant to humans. What I'm showing you now are unpublished studies, where we used human plasma, young human plasma, and as a control, saline, and injected it into old mice, and asked, can we again rejuvenate these old mice? Can we make them smarter?
Porque los ratones, al igual que nosotros, tienen problemas de memoria solo que es más difícil detectarlos, pero les mostraré enseguida cómo lo hacemos. Pero hemos querido dar un paso más allá, más cerca de lo que potencialmente puede ser relevante para los humanos. Lo que les estoy mostrando ahora son estudios no publicados, donde hemos usado plasma humano, plasma humana joven, y como control, una solución salina, que luego hemos inyectado en ratones de edad para ver si podemos rejuvenecer a estos viejos ratones. ¿Podemos volverlos más inteligentes?
And to do this, we used a test. It's called a Barnes maze. This is a big table that has lots of holes in it, and there are guide marks around it, and there's a bright light, as on this stage here. The mice hate this and they try to escape, and find the single hole that you see pointed at with an arrow, where a tube is mounted underneath where they can escape and feel comfortable in a dark hole. So we teach them, over several days, to find this space on these cues in the space, and you can compare this for humans, to finding your car in a parking lot after a busy day of shopping.
Y para esto hicimos una prueba. Se llama el laberinto de Barnes. Se trata de una mesa grande que tiene muchos agujeros, con marcas de guía a su alrededor y una luz brillante, como la de este escenario. Los ratones la odian y tratan de escapar para encontrar el único agujero que se ve apuntando con una flecha, con un tubo montado debajo a través del cual pueden escapar y sentirse cómodos en la oscuridad. Así que les enseñamos, durante varios días, como encontrar este espacio siguiendo estas señales espaciales algo muy parecido a los humanos, que tratan de encontrar sus coches en el aparcamiento
(Laughter)
después de un ajetreado día de compras.
Many of us have probably had some problems with that.
(Risas)
So, let's look at an old mouse here. This is an old mouse that has memory problems, as you'll notice in a moment. It just looks into every hole, but it didn't form this spacial map that would remind it where it was in the previous trial or the last day. In stark contrast, this mouse here is a sibling of the same age, but it was treated with young human plasma for three weeks, with small injections every three days. And as you noticed, it almost looks around, "Where am I?" -- and then walks straight to that hole and escapes. So, it could remember where that hole was.
Muchos de nosotros hemos tenido probablemente algunos problemas con eso. Por lo tanto, veamos a este viejo ratón de aquí. Es un viejo ratón que tiene problemas de memoria, como lo verán en un momento. Está buscando en cada agujero pero no crea un mapa espacial que le puede ayudar recordar el último ensayo o el día anterior. En marcado contraste, este ratón aquí que es un hermano suyo de la misma edad, pero tratado con plasma humano joven durante tres semanas, a través de pequeñas inyecciones cada tres días. Y como pueden ver, solo mira a su alrededor, "¿Dónde estoy?" para luego encaminarse directamente hacia ese agujero y se escapa. Por lo tanto, puede recordar dónde estaba ese agujero.
So by all means, this old mouse seems to be rejuvenated -- it functions more like a younger mouse. And it also suggests that there is something not only in young mouse plasma, but in young human plasma that has the capacity to help this old brain. So to summarize, we find the old mouse, and its brain in particular, are malleable. They're not set in stone; we can actually change them. It can be rejuvenated. Young blood factors can reverse aging, and what I didn't show you -- in this model, the young mouse actually suffers from exposure to the old. So there are old-blood factors that can accelerate aging. And most importantly, humans may have similar factors, because we can take young human blood and have a similar effect. Old human blood, I didn't show you, does not have this effect; it does not make the mice younger.
Así que a todos los efectos, este viejo ratón parece estar rejuvenecido, y actúa mejor que un ratón joven. Esto también sugiere que hay algo no solo en el plasma de ratas jóvenes pero en el de los seres humanos jóvenes que tiene la capacidad de ayudar a este viejo cerebro. Para resumir, descubrimos que el viejo ratón, y su cerebro en particular, son plásticos. El cerebro no tiene características inmutables, podemos cambiarlos. Podemos rejuvenecerlo. Factores sanguíneos renovados pueden contribuir al rejuvenecimiento, y lo que no te les mostré es que en este experimento el joven ratón en realidad resulta perjudicado por su contacto con el viejo, así que hay factores sanguíneos viejos que pueden acelerar el envejecimiento. Y lo más importante, los humanos comparten factores similares, ya que con sangre humana joven se obtiene un efecto similar. La sangre humana envejecida esto ya no lo dije, no tiene este efecto, no rejuvenece los ratones.
So, is this magic transferable to humans? We're running a small clinical study at Stanford, where we treat Alzheimer's patients with mild disease with a pint of plasma from young volunteers, 20-year-olds, and do this once a week for four weeks, and then we look at their brains with imaging. We test them cognitively, and we ask their caregivers for daily activities of living. What we hope is that there are some signs of improvement from this treatment. And if that's the case, that could give us hope that what I showed you works in mice might also work in humans.
Por lo tanto, ¿podemos aplicar esta magia a los seres humanos? Estamos realizando un pequeño estudio clínico en Stanford, donde tratamos a pacientes con principios de Alzheimer con medio litro de plasma joven proveniente de voluntarios de 20 años una vez a la semana durante cuatro semanas, y luego evaluamos su cerebros a través de resonancias. Hacemos pruebas cognitivas y preguntamos a sus cuidadores por sus actividades diarias. Esperamos signos de mejora con este tratamiento. Y si se da el caso, podríamos tener la confianza de que lo que les mostré que funciona en ratones podría también funcionar en humanos.
Now, I don't think we will live forever. But maybe we discovered that the Fountain of Youth is actually within us, and it has just dried out. And if we can turn it back on a little bit, maybe we can find the factors that are mediating these effects, we can produce these factors synthetically and we can treat diseases of aging, such as Alzheimer's disease or other dementias.
No creo que vivamos para siempre. Pero tal vez descubrimos que la fuente de la juventud es en realidad dentro de nosotros y que solo se secó. Y si podemos recuperarla solo un poco, tal vez podamos encontrar los factores que están mediando estos efectos, podemos producir estos factores de manera artificial y podemos tratar las enfermedades del envejecimiento, como el Alzheimer u otras demencias.
Thank you very much.
Muchas gracias.
(Applause)
(Aplausos)