Това е една картина от XVI век на Лукас Кранах Стари. На нея е изобразен известния Фонтан на Младостта. Ако пиете от водата му или се миете там, ще получите здраве и младост. Всяка култура, всяка цивилизация е мечтала да намери вечната младост. Има хора като Александър Велики или изследователят Понсе де Леон, прекарали голяма част от живота си в търсене на Фонтана на Младостта. Не са го намерили. Ами ако е имало някаква истина в това? Дали не е имало някаква истина във Фонтана на Младостта?
This is a painting from the 16th century from Lucas Cranach the Elder. It shows the famous Fountain of Youth. If you drink its water or you bathe in it, you will get health and youth. Every culture, every civilization has dreamed of finding eternal youth. There are people like Alexander the Great or Ponce De León, the explorer, who spent much of their life chasing the Fountain of Youth. They didn't find it. But what if there was something to it? What if there was something to this Fountain of Youth?
Ще споделя едно напълно удивително откритие в изследванията на стареенето, което би могло да промени напълно начина, по който мислим за него и как да лекуваме в бъдеще болестите свързани с него. Откритието започна с експерименти, които в няколко скорошни изследвания за растежа показаха, че животни (стари мишки), които споделят кръвоснабдяване с млади мишки, могат да се подмладят. Подобно е на това, което можете да видите при хората, при сиамските близнаци. Знам, че звучи малко откачено. Но това, което Том Рандо, изследовател на стволови клетки, съобщи през 2007 г., е че стари мускули на мишка могат да се подмладят при контакт с млада кръв чрез обща циркулация. Експериментът бе повторен от Ейми Уейджърс в Харвард няколко години по-късно и след това други колеги показаха, че подобни ефекти на подмладяване могат да се наблюдават в панкреаса, черния дроб и сърцето. Но това, което ме вълнува най-много, както и някои други учени, е че откритието може да бъде приложимо за мозъка.
I will share an absolutely amazing development in aging research that could revolutionize the way we think about aging and how we may treat age-related diseases in the future. It started with experiments that showed, in a recent number of studies about growing, that animals -- old mice -- that share a blood supply with young mice can get rejuvenated. This is similar to what you might see in humans, in Siamese twins, and I know this sounds a bit creepy. But what Tom Rando, a stem-cell researcher, reported in 2007, was that old muscle from a mouse can be rejuvenated if it's exposed to young blood through common circulation. This was reproduced by Amy Wagers at Harvard a few years later, and others then showed that similar rejuvenating effects could be observed in the pancreas, the liver and the heart. But what I'm most excited about, and several other labs as well, is that this may even apply to the brain.
Това, което открихме, е че стара мишка в контакт с млада среда в този модел, наречен парабиоза, се сдобива с по-млад мозък и този мозък работи по-добре. Повтарям: една стара мишка, която получава млада кръв чрез обща циркулация, изглежда по-млада и работи с по-млад мозък. По отношение на стареенето можем да разгледаме аспектите на човешката когниция. Вижте този слайд - можем да разгледаме логическото мислене, речевите способности и т.н. До около 50 или 60 години тези функции са незасегнати и гледайки младата публика тук в залата, все още всички сме добре.
So, what we found is that an old mouse exposed to a young environment in this model called parabiosis, shows a younger brain -- and a brain that functions better. And I repeat: an old mouse that gets young blood through shared circulation looks younger and functions younger in its brain. So when we get older -- we can look at different aspects of human cognition, and you can see on this slide here, we can look at reasoning, verbal ability and so forth. And up to around age 50 or 60, these functions are all intact, and as I look at the young audience here in the room, we're all still fine.
(Смях)
(Laughter)
Но е стряскащо да видиш как всички тези криви тръгват надолу. С остаряването могат да се развият заболявания като Алцхаймер и други подобни. Знаем, че с възрастта връзките между невроните - начинът, по който невроните си говорят, синапсите - започват да се влошават, невроните умират, мозъкът започва да се свива и се повишава склонността да се развият тези невродегенеративни заболявания.
But it's scary to see how all these curves go south. And as we get older, diseases such as Alzheimer's and others may develop. We know that with age, the connections between neurons -- the way neurons talk to each other, the synapses -- they start to deteriorate; neurons die, the brain starts to shrink, and there's an increased susceptibility for these neurodegenerative diseases.
Един голям проблем, който имаме - да разберем процеса на молекулярно, механизмено ниво - е че не можем да изследваме детайлно мозъците на живите хора. Можем да правим когнитивни тестове, образни изследвания, т.е. всички видове сложни техники. Но обикновено трябва да чакаме някой да умре, за да вземем мозъка и да видим как се е променил през годините или при болест. Това правят невропатолозите. Нека да помислим за мозъка като част от целия организъм. Можем ли евентуално да разберем повече за това какво се случва в мозъка на молекулярно ниво ако го разгледаме като част от тялото? Ако тялото остарява или се разболява, дали това засяга мозъка? И обратното: когато мозъкът старее, дали това влияе на другите части на тялото? А това, което свързва най-различните тъкани в тялото е кръвта. Кръвта е тъкан, която е изградена не само от клетки, които доставят кислород - червените кръвни клетки, или се бори с инфекциозните заболявания, но и също така от молекули-посредници, псевдохормонални фактори, които пренасят информация от една клетка на друга или от една тъкан на друга, включително мозъка. Така че ако видим как кръвта се променя при болести или с възрастта, може ли да научим нещо за мозъка? Знаем, че като остаряваме кръвта също се променя, тоест тези псевдохормонални фактори се променят с възрастта. Като цяло, факторите, които знаем, че са необходими за развитието и поддържането на тъканите, започват да намаляват с възрастта, докато тези, отговорни за възстановяване от нараняване и възпаление се увеличават с възрастта.
One big problem we have -- to try to understand how this really works at a very molecular mechanistic level -- is that we can't study the brains in detail, in living people. We can do cognitive tests, we can do imaging -- all kinds of sophisticated testing. But we usually have to wait until the person dies to get the brain and look at how it really changed through age or in a disease. This is what neuropathologists do, for example. So, how about we think of the brain as being part of the larger organism. Could we potentially understand more about what happens in the brain at the molecular level if we see the brain as part of the entire body? So if the body ages or gets sick, does that affect the brain? And vice versa: as the brain gets older, does that influence the rest of the body? And what connects all the different tissues in the body is blood. Blood is the tissue that not only carries cells that transport oxygen, for example, the red blood cells, or fights infectious diseases, but it also carries messenger molecules, hormone-like factors that transport information from one cell to another, from one tissue to another, including the brain. So if we look at how the blood changes in disease or age, can we learn something about the brain? We know that as we get older, the blood changes as well, so these hormone-like factors change as we get older. And by and large, factors that we know are required for the development of tissues, for the maintenance of tissues -- they start to decrease as we get older, while factors involved in repair, in injury and in inflammation -- they increase as we get older.
С други думи, има дисбаланс на добри и лоши фактори. За да ви покажа какво можем да направим относно този въпрос, искам да ви разкажа за експеримента, който проведохме. Взехме почти 300 кръвни проби от здрави хора на възраст между 20 и 89 години и измерихме над 100 от тези комуникационни фактори, тези псевдохормонални протеини, които пренасят информация между тъканите. Това, което първо забелязахме, е че почти половината фактори между най-младата и най-старата група се промениха значително. С процеса на стареене, телата ни живеят в много различна среда по отношение на тези фактори. С помощта на статистически или биоинформатични програми бихме могли да открием кои фактори най-добре дават представа за възрастта, тоест да изчислим относителната възраст на един човек. Това е изобразено на тази графика. На едната ос виждаме действителната възраст на един човек, хронологичната възраст - колко години е живял.
So there's this unbalance of good and bad factors, if you will. And to illustrate what we can do potentially with that, I want to talk you through an experiment that we did. We had almost 300 blood samples from healthy human beings 20 to 89 years of age, and we measured over 100 of these communication factors, these hormone-like proteins that transport information between tissues. And what we noticed first is that between the youngest and the oldest group, about half the factors changed significantly. So our body lives in a very different environment as we get older, when it comes to these factors. And using statistical or bioinformatics programs, we could try to discover those factors that best predict age -- in a way, back-calculate the relative age of a person. And the way this looks is shown in this graph. So, on the one axis you see the actual age a person lived, the chronological age. So, how many years they lived.
След това отчитаме тези фактори, които ви показах и изчисляваме относителната му възраст, биологичната му възраст. Както виждате, има стабилна корелация, така че можем да предположим с добра точност относителната възраст на един човек. Но най-интересни са отклоненията, и това често е така в живота. Тук може да видите, че човекът, отбелязан със зелената точка е на възраст около 70 години, но ако това, което правим е вярно, биологичната му възраст е едва 45. Дали това е човек, който изглежда по-млад от възрастта си? По-важният въпрос е дали това е човек с понижен риск да развие заболяване, свързано със стареенето и дали ще живее дълго - до 100 години и повече. От друга страна, човекът отбелязан тук с червената точка е на възраст под 40, но биологичната му възраст е 65. Дали той има повишен риск да развие заболяване свързано със стареенето? В нашия екип учени се опитваме да разберем по-добре тези фактори и много други учени се опитват да разберат кои са факторите, отговорни за стареенето и можем ли да научим нещо за тях, за да предотвратим заболяванията.
And then we take these top factors that I showed you, and we calculate their relative age, their biological age. And what you see is that there is a pretty good correlation, so we can pretty well predict the relative age of a person. But what's really exciting are the outliers, as they so often are in life. You can see here, the person I highlighted with the green dot is about 70 years of age but seems to have a biological age, if what we're doing here is really true, of only about 45. So is this a person that actually looks much younger than their age? But more importantly: Is this a person who is maybe at a reduced risk to develop an age-related disease and will have a long life -- will live to 100 or more? On the other hand, the person here, highlighted with the red dot, is not even 40, but has a biological age of 65. Is this a person at an increased risk of developing an age-related disease? So in our lab, we're trying to understand these factors better, and many other groups are trying to understand, what are the true aging factors, and can we learn something about them to possibly predict age-related diseases?
Това, което ви показвах досега е само една корелация. Можете да кажете: "Тези фактори се променят с възрастта", но не знаете дали наистина оказват влияние на стареенето. Това, което ще ви покажа сега, е забележително и показва, че тези фактори всъщност могат да променят възрастта на тъканите. Дойде момента да се върнем към модела, наречен парабиоза.
So what I've shown you so far is simply correlational, right? You can just say, "Well, these factors change with age," but you don't really know if they do something about aging. So what I'm going to show you now is very remarkable and it suggests that these factors can actually modulate the age of a tissue. And that's where we come back to this model called parabiosis.
Парабиозата се осъществява като хирургично се съединяват две мишки и това води до споделена кръвна система. Сега можем да попитаме: "Как старият мозък се влияе от контакта си с млада кръв?" И за тази цел използваме млади мишки, които са еквивалент на 20 годишни хора и стари мишки с приблизителна възраст 65 човешки години.
So, parabiosis is done in mice by surgically connecting the two mice together, and that leads then to a shared blood system, where we can now ask, "How does the old brain get influenced by exposure to the young blood?" And for this purpose, we use young mice that are an equivalency of 20-year-old people, and old mice that are roughly 65 years old in human years.
Това, което открихме, е наистина забележително - има повече неврални стволови клетки, които произвеждат нови неврони в старите мозъци. Забелязва се повишена активност на синапсите, връзките между невроните. Има повече проявени гени, за които се знае, че участват в образуването на нови спомени. Има по-малко от това лошо възпаление. Но според нашите наблюдения, няма клетки, влизащи в мозъка на тези животни. Когато ги свържем, никакви клетки не влизат в стария мозък, в този модел. Тогава ние си помислихме, че разтворимите фактори имат ефект, така че бихме могли да набавим разтворимата съставка на кръвта, плазмата, и да инжектираме млада или стара плазма в мишките, възпроизвеждайки ефектите на подмладяването, но също бихме могли и да тестваме паметта на мишките.
What we found is quite remarkable. We find there are more neural stem cells that make new neurons in these old brains. There's an increased activity of the synapses, the connections between neurons. There are more genes expressed that are known to be involved in the formation of new memories. And there's less of this bad inflammation. But we observed that there are no cells entering the brains of these animals. So when we connect them, there are actually no cells going into the old brain, in this model. Instead, we've reasoned, then, that it must be the soluble factors, so we could collect simply the soluble fraction of blood which is called plasma, and inject either young plasma or old plasma into these mice, and we could reproduce these rejuvenating effects, but what we could also do now is we could do memory tests with mice.
С остаряването си, също както при хората, при мишките има проблеми с паметта. По-трудно e да се забележат, но след малко ще ви покажа как го правим. Искахме да отидем още по-далече, една стъпка по-близо до откритие от потенциална значимост за хората. Това, което ще ви покажа сега, са непубликувани изследвания, в които сме използвали млада човешка плазма, и физиологичен разтвор като контрол, инжектирайки я в старите мишки и си поставихме въпроса дали можем да подмладим тези стари мишки. Можем ли да ги направим по-умни?
As mice get older, like us humans, they have memory problems. It's just harder to detect them, but I'll show you in a minute how we do that. But we wanted to take this one step further, one step closer to potentially being relevant to humans. What I'm showing you now are unpublished studies, where we used human plasma, young human plasma, and as a control, saline, and injected it into old mice, and asked, can we again rejuvenate these old mice? Can we make them smarter?
За тази цел приложихме теста Лабиринта на Барнс. Става дума за една голяма маса с много дупки в нея, с пътеводни знаци наоколо и ярка светлина, като тази тук на сцената. Мишките не я понасят и се опитват да избягат и намират единствената дупка, към която е насочена една стрелка, под която е монтирана тръба, където могат да избягат и да се чувстват комфортно в тъмна дупка. В рамките на няколко дни ние ги обучаваме да намерят това място и можете да сравните опита с това да намерите колата си на паркинга след натоварен ден на пазаруване.
And to do this, we used a test. It's called a Barnes maze. This is a big table that has lots of holes in it, and there are guide marks around it, and there's a bright light, as on this stage here. The mice hate this and they try to escape, and find the single hole that you see pointed at with an arrow, where a tube is mounted underneath where they can escape and feel comfortable in a dark hole. So we teach them, over several days, to find this space on these cues in the space, and you can compare this for humans, to finding your car in a parking lot after a busy day of shopping.
(Смях)
(Laughter)
Много от нас вероятно са имали някои проблеми в такава ситуация.
Many of us have probably had some problems with that.
Да видим как се справя една стара мишка. Тя има проблеми с паметта, както ще забележите след малко. Тя поглежда във всяка дупка, без да си изгражда пространствена карта, която да ѝ напомни къде е била дупката предишния опит или ден. За разлика от нея, тази мишка на същата възраст е била третирана с млада човешка плазма в период от три седмици с малки инжекции на всеки три дена. Както ще забележите, тя се оглежда наоколо все едно си казва "Къде съм?" и след това се запътва направо към дупката и се скрива. Успява да си спомни къде е дупката.
So, let's look at an old mouse here. This is an old mouse that has memory problems, as you'll notice in a moment. It just looks into every hole, but it didn't form this spacial map that would remind it where it was in the previous trial or the last day. In stark contrast, this mouse here is a sibling of the same age, but it was treated with young human plasma for three weeks, with small injections every three days. And as you noticed, it almost looks around, "Where am I?" -- and then walks straight to that hole and escapes. So, it could remember where that hole was.
Определено тази стара мишка изглежда подмладена - тя се държи по-скоро като млада мишка. Опитът подсказва, че има нещо не само в плазмата на младите мишки, но и в младата човешка плазма, което има способността да подпомага стария мозък. Заключението е, че старата мишка, и по-специално мозъкът ѝ, са гъвкави. Те не са направени от камък, можем да ги променяме. Тя може да се подмлади. Фактори в младата кръв могат да забавят стареенето, а това, което не ви показах, е че в този модел младата мишка понася вреди от контакта със старата. Има фактори в старата кръв, които могат да ускорят стареенето. Най-важното е, че при хората може да има подобни фактори, защото можем да вземем млада човешка кръв и да получим подобен резултат. Не ви показах, но старата човешка кръв не дава този резултат, не прави мишките по-млади.
So by all means, this old mouse seems to be rejuvenated -- it functions more like a younger mouse. And it also suggests that there is something not only in young mouse plasma, but in young human plasma that has the capacity to help this old brain. So to summarize, we find the old mouse, and its brain in particular, are malleable. They're not set in stone; we can actually change them. It can be rejuvenated. Young blood factors can reverse aging, and what I didn't show you -- in this model, the young mouse actually suffers from exposure to the old. So there are old-blood factors that can accelerate aging. And most importantly, humans may have similar factors, because we can take young human blood and have a similar effect. Old human blood, I didn't show you, does not have this effect; it does not make the mice younger.
Дали тази магия може да се приложи и за хората? Ние провеждаме скромно клинично изследване в Станфорд, където лекуваме пациенти с лека форма на Алцхаймер с малко количество плазма взета от млади 20 годишни доброволци. Правим това веднъж седмично в период от четири седмици и след това наблюдаваме мозъците им с ЯМР. Правим им когнитивни тестове и насърчаваме здравните работници да ги подпомагат в обичайните им дейности. Надяваме се, че ще има знаци на подобрение с това лечение. Ако това се случи, ще имаме надежда, че опитът с мишките, който ви показах, ще бъде приложим и за хората.
So, is this magic transferable to humans? We're running a small clinical study at Stanford, where we treat Alzheimer's patients with mild disease with a pint of plasma from young volunteers, 20-year-olds, and do this once a week for four weeks, and then we look at their brains with imaging. We test them cognitively, and we ask their caregivers for daily activities of living. What we hope is that there are some signs of improvement from this treatment. And if that's the case, that could give us hope that what I showed you works in mice might also work in humans.
Не мисля, че ще живеем вечно. Но може би сме открили, че Фонтанът на Младостта е всъщност в нас и само е пресъхнал. Ако успеем да го пуснем пак, вероятно ще открием кои фактори водят до резултати, ще можем да ги произведем синтетично и ще можем да лекуваме болести, свързани със стареенето, като Алцхаймер или други деменции.
Now, I don't think we will live forever. But maybe we discovered that the Fountain of Youth is actually within us, and it has just dried out. And if we can turn it back on a little bit, maybe we can find the factors that are mediating these effects, we can produce these factors synthetically and we can treat diseases of aging, such as Alzheimer's disease or other dementias.
Много ви благодаря.
Thank you very much.
(Аплодисменти)
(Applause)