هذه لوحة من القرن 16 للرسام لوكاس كراناش الأكبر. و هي تظهر ينبوع الشباب الشهير. إذا شربتم من ماءه أو اغتسلتم فيه، فستحصلون على الصحة والشباب. كل الحضارات والثقافات قد حلمت بالحصول على الشباب الدائم. وهناك أناس مثل الإسكندر الأكبر أو المستكشف بونثي دي ليون، قضوا جزءا كبيرا من حياتهم في البحث عن ينبوع الشباب. و لم يعثروا عليه. ولكن ماذا لو كان خلف هذه الجعجعة طِحْناً؟ ماذا لو كان هناك بالفعل ينبوع للشباب؟
This is a painting from the 16th century from Lucas Cranach the Elder. It shows the famous Fountain of Youth. If you drink its water or you bathe in it, you will get health and youth. Every culture, every civilization has dreamed of finding eternal youth. There are people like Alexander the Great or Ponce De León, the explorer, who spent much of their life chasing the Fountain of Youth. They didn't find it. But what if there was something to it? What if there was something to this Fountain of Youth?
سأشارككم تطورا مذهلا في أبحاث الشيخوخة ما قد يصنع ثورة في نظرتنا إلى الشيخوخة وطريقة معالجتنا للأمراض المرتبطة بالشيخوخة في المستقبل. وقد بدأ الأمر بتجارب أظهرت، في عدة دراسات حديثة عن النمو، أن الحيوانات --الفئران المُسِنَّة-- التي حقنت بدم فئران صغيرة يمكن أن يتجدد شبابها. وهذا مشابه لما قد تلاحظونه عند البشر، في التوائم الملتصقة، وأعلم أن هذا الأمر قد يبدو مخيفا قليلا. و لكن ما نشره توم راندو، الباحث في الخلايا الجذعيه سنة 2007، عن إمكانية تجديد العضلات القديمة لدى الفئران إذا تعرضت بواسطة الدورة الدموية لدم شاب. وبعد بضع سنوات أعادة ايمي ويجيرس التجربة في هارفارد، وقد لوحظ خلال التجارب التي تلت نفس أثار التجدد على البنكرياس والكبد والقلب. لكن ما يثير حماستي وحماسة عدة مختبرات أخرى، هي إمكانية تطبيق التجربة على الدماغ أيضا.
I will share an absolutely amazing development in aging research that could revolutionize the way we think about aging and how we may treat age-related diseases in the future. It started with experiments that showed, in a recent number of studies about growing, that animals -- old mice -- that share a blood supply with young mice can get rejuvenated. This is similar to what you might see in humans, in Siamese twins, and I know this sounds a bit creepy. But what Tom Rando, a stem-cell researcher, reported in 2007, was that old muscle from a mouse can be rejuvenated if it's exposed to young blood through common circulation. This was reproduced by Amy Wagers at Harvard a few years later, and others then showed that similar rejuvenating effects could be observed in the pancreas, the liver and the heart. But what I'm most excited about, and several other labs as well, is that this may even apply to the brain.
وقد استنتجنا أن فأراً مسناً تعرض لمحيط أصغر سناً ويسمى في هذا النموذج بالتعايش الإلتصاقي، أظهر دماغاً شاباً -- دماغاً يعمل بشكل أفضل. وأكرر: أن فأراً مسناً تعرض من خلال دورة دموية مشتركة لدم فأر صغير السن يبدو أصغر ويظهر وظائف دماغية أفضل. لذا عندما نتقدم في السن -- يمكننا مراقبة مختلف مظاهر القدرة المعرفية البشرية، ويمكن أن تلاحظوا في هذه الشريحة، أنه يمكننا مراقبة القدرة على الاستدلال والكلام وغير ذلك. وإلى غاية سن 50 أو 60، تكون تلك الوظائف مستقرة، وبالنظر إلى الشباب الحاضرين، فإننا جميعاً بخير.
So, what we found is that an old mouse exposed to a young environment in this model called parabiosis, shows a younger brain -- and a brain that functions better. And I repeat: an old mouse that gets young blood through shared circulation looks younger and functions younger in its brain. So when we get older -- we can look at different aspects of human cognition, and you can see on this slide here, we can look at reasoning, verbal ability and so forth. And up to around age 50 or 60, these functions are all intact, and as I look at the young audience here in the room, we're all still fine.
(ضحك)
(Laughter)
لكن من المخيف رؤية كل تلك الخطوط البيانية تهوي. فكلما تقدمنا في العمر، كنا عرضة أكثر للإصابة بأمراض كالزهايمر وغيرها. ونعلم أنه بالتقدم في السن، فإن الوصلات بين الخلايا العصبية -- طريقة اتصال الخلايا العصبية ببعضها، الوصلات العصبية -- تبدأ في التدهور؛ الخلايا العصبية تموت، فيبدأ الدماغ في الانكماش، وبالتالي ترتفع نسبة الإصابة بتلك الأمراض العصبية التنكسية.
But it's scary to see how all these curves go south. And as we get older, diseases such as Alzheimer's and others may develop. We know that with age, the connections between neurons -- the way neurons talk to each other, the synapses -- they start to deteriorate; neurons die, the brain starts to shrink, and there's an increased susceptibility for these neurodegenerative diseases.
أحد أكبرالمشاكل التي تواجهنا -- لمحاولة فهم كيف يحدث ذلك على المستوى الجزيئي والميكانيكي -- هو أنه لا يمكننا دراسة تفاصيل دماغ إنسان حي. يمكن أن نجري اختبارات عن القدرات المعرفية والتصوير الطبي-- وأنواع مختلفة من الاختبارات المتطورة. لكن يكون علينا عادة الانتظار إلى أن يتوفى الشخص لنتمكن من دراسة مدى تأثير السنوات أو المرض على دماغه. وهذه مهمة اختصاصي علم الأمراض العصبية، على سبيل المثال. لذا، ماذا إن تصورنا أن الدماغ هو جزء من كائن أكبر. هل من الممكن أن نفهم أكثر ما يحدث في الدماغ على المستوى الجزيئي إن نحن نظرنا إليه كجزء من الجسم كله؟ وبالتالي، إن كان لتقدم الجسم بالعمر أو مرضه تأثير على الدماغ؟ والعكس صحيح: هل يؤثر الدماغ بتقدمه في العمر على باقي الجسم؟ وما هو الشيء الذي يربط بين مختلف الأنسجة في الجسم إنه الدم. الدم ليس فقط عامل لنقل الخلايا والأوكسيجين، وعلى سبيل المثال، الخلايا الحمراء، أو يحارب الأمراض المعدية، بل ينقل أيضاً المرساليات الجزيئية، هرمونات مشابهة لعوامل تنقل المعلومات من خلية إلى أخرى ومن نسيج لآخر، بما في ذلك الدماغ. إذا ما نظرنا إلى كيف يتأثر الدم خلال المرض أو مع التقدم في السن، إذا هل يمكننا معرفة أي شيء حول الدماغ؟ فنحن نعلم بأنه مع تقدمنا في السن، فإن الدم يتغير أيضاً، وبالتالي، فإن تلك الهرمونات الشبيهة بالعوامل تتغير بدورها. وبشكل عام، فإن أعداد العوامل التي نعرف بأنها ضرورية لنمو الأنسجة ولصيانتها -- تبدأ في التناقص مع تقدمنا في السن، في حين أن أعداد العوامل المرتبطة بصيانة الإصابات والإلتهابات -- ترتفع مع تقدمنا في السن.
One big problem we have -- to try to understand how this really works at a very molecular mechanistic level -- is that we can't study the brains in detail, in living people. We can do cognitive tests, we can do imaging -- all kinds of sophisticated testing. But we usually have to wait until the person dies to get the brain and look at how it really changed through age or in a disease. This is what neuropathologists do, for example. So, how about we think of the brain as being part of the larger organism. Could we potentially understand more about what happens in the brain at the molecular level if we see the brain as part of the entire body? So if the body ages or gets sick, does that affect the brain? And vice versa: as the brain gets older, does that influence the rest of the body? And what connects all the different tissues in the body is blood. Blood is the tissue that not only carries cells that transport oxygen, for example, the red blood cells, or fights infectious diseases, but it also carries messenger molecules, hormone-like factors that transport information from one cell to another, from one tissue to another, including the brain. So if we look at how the blood changes in disease or age, can we learn something about the brain? We know that as we get older, the blood changes as well, so these hormone-like factors change as we get older. And by and large, factors that we know are required for the development of tissues, for the maintenance of tissues -- they start to decrease as we get older, while factors involved in repair, in injury and in inflammation -- they increase as we get older.
لذا، فإن هناك خلل في التوازن بين عوامل النمو والصيانة، إن أردتم القول. ولتوضيح ما يمكننا أن نفعله بهذا الأمر. أود أن أحدثكم من واقع تجربة أجريناها، حصلنا على ما يقارب 300 عينة دم لأشخاص أصحاء بين 20 و89 سنة، وقمنا بتحديد ما يفوق 100 عامل اتصال، وتلك الهرمونات الشبيهة بالبروتينات والتي تنقل المعلومات ما بين الأنسجة. وأول ما لاحظناه بين المجموعة الشابة والمجموعة المتقدمة في السن، أن حوالي نصف العوامل تغيرت بشكل ملحوظ. وبالتالي فإن جسمنا يعيش في بيئة مختلفة كلما تقدمنا بالعمر، عندما يتعلق الأمر بهذه العوامل. وباستخدام الإحصائية أو برامج المعلومات البيولوجية، حاولنا اكتشاف العوامل التي تؤشر على السن -- وبطريقة ما، أعدنا تقدير السن النسبي لكل شخص. وكانت النتيجة كما هو ظاهر في المبيان. وتشاهدون على أحد المحاور السن الفعلي الذي عاشه الشخص، العمر الزمني. أي عدد السنوات التي عاشها.
So there's this unbalance of good and bad factors, if you will. And to illustrate what we can do potentially with that, I want to talk you through an experiment that we did. We had almost 300 blood samples from healthy human beings 20 to 89 years of age, and we measured over 100 of these communication factors, these hormone-like proteins that transport information between tissues. And what we noticed first is that between the youngest and the oldest group, about half the factors changed significantly. So our body lives in a very different environment as we get older, when it comes to these factors. And using statistical or bioinformatics programs, we could try to discover those factors that best predict age -- in a way, back-calculate the relative age of a person. And the way this looks is shown in this graph. So, on the one axis you see the actual age a person lived, the chronological age. So, how many years they lived.
ثم نأخذ تلك العوامل الرئيسية التي أريتكم لها، ونحسب عمرها النسبي، والبيولوجي. وتلاحظون أنهما متطابقين بشكل كبير، وبالتالي يمكننا التنبؤ بشكل دقيق نسبياً بالسن النسبي للشخص. لكن أكثر ما يثير الاهتمام هي الحالات الاستثنائية، كما هو الحال دائماً في الحياة. يمكنكم ملاحظة، الشخص بالنقطة الخضراء يبلغ حوالي 70 سنة لكن يبدو أنه يملك سن بيولوجي، إن لم نخطئ، لشخص عمره 45 سنة. فهل هو شخص يبدو أصغر من سنه الفعلي؟ والأهم: هل هو شخص أقل عرضة ربما لخطر الإصابة بأمراض الشسخوخة وهل سيعمر طويلاً -- هل سيعيش 100 سنة أو أكثر؟ ومن جهة أخرى، الشخص هنا بالنقطة الحمراء، لم يبلغ 40 سنة حتى، ولكن عمره البيولوجي هو 65 سنة. فهل هو شخص عرضة لخطر الإصابة بأمراض الشيخوخة؟ لذا قمنا في المختبر، بمحاولة فهم أفضل لتلك العوامل، وهناك غيرنا العديد ممن يحاولون فهم ما هي العوامل المسؤولة عن التقدم في العمر، وهل يمككنا معرفة المزيد عنها للتنبؤ بالعمر
And then we take these top factors that I showed you, and we calculate their relative age, their biological age. And what you see is that there is a pretty good correlation, so we can pretty well predict the relative age of a person. But what's really exciting are the outliers, as they so often are in life. You can see here, the person I highlighted with the green dot is about 70 years of age but seems to have a biological age, if what we're doing here is really true, of only about 45. So is this a person that actually looks much younger than their age? But more importantly: Is this a person who is maybe at a reduced risk to develop an age-related disease and will have a long life -- will live to 100 or more? On the other hand, the person here, highlighted with the red dot, is not even 40, but has a biological age of 65. Is this a person at an increased risk of developing an age-related disease? So in our lab, we're trying to understand these factors better, and many other groups are trying to understand, what are the true aging factors, and can we learn something about them to possibly predict age-related diseases?
ما عرضته عليكم إلى الآن هو عبارة عن تطابق بين البيانات، صحيح؟ ويمكنكم القول: "حسنا، هذه العوامل تتغير مع العمر،" لكنكم لا تعرفون إن كانت فعلا لها علاقة بالتقدم في العمر. لذا، ما سأعرضه عليكم الآن هو أمر مدهش وهي بيانات تفترض بأنه يمكن لتلك العوامل بالفعل تعديل عمر النسيج. وعند هذه النقطة نعود إلى النموذج المسمى بالتعايش الإلتصاقي.
So what I've shown you so far is simply correlational, right? You can just say, "Well, these factors change with age," but you don't really know if they do something about aging. So what I'm going to show you now is very remarkable and it suggests that these factors can actually modulate the age of a tissue. And that's where we come back to this model called parabiosis.
جربنا التعايش الإلتصاقي على الفئران عن طريق عملية لاتحاد فأرين معاً، مما يؤدي إلى تشاركهما في نظام دورة دموية واحدة، وهنا يمكن أن نسأل: "كيف يتأثر دماغ الفأر المسن عند تعرضه لدم فأر أصغر سناً؟" ومن أجل هذا الغرض، استخدمنا فأرا في سن يعادل شخصاً عمره 20 سنة، وفأر في سن يعادل شخصاً عمره 65 سنة.
So, parabiosis is done in mice by surgically connecting the two mice together, and that leads then to a shared blood system, where we can now ask, "How does the old brain get influenced by exposure to the young blood?" And for this purpose, we use young mice that are an equivalency of 20-year-old people, and old mice that are roughly 65 years old in human years.
وكانت النتيجة جد مدهشة. حيث اكتشفنا أن هناك خلايا جذعية عصبية أكثر تقوم بإنتاج خلايا عصبية جديدة في دماغ الفأر المسن. كما أن هناك ارتفاع في نشاط الوصلات العصبية، الترابط بين الخلايا العصبية. وأن هناك تعبيرات جينية أكثر معروفة بكونها تتدخل في تكوين الذاكرات الجديدة. وهناك التهاب أقل. لكننا لاحظنا أنه ليست هناك خلايا تدخل إلى دماغ الحيوان. لذا عندما وصلنا بينهما، لم تنتقل أي خلايا إلى دماغ الفأر المسن في هذا النموذج. بل نعتقد أن الأمر يتعلق بالعوامل القابلة للذوبان، زما، وعليه يمكننا فقط جمع العنصر القابل للذوبان من الدم وهو البلازما وحقن سواء بلازما فأر صغير أو مسن في تلك الفئران، ونتمكن من إعادة إنتاج تلك الآثار المجددة للشباب، بل أصبح بمقدورنا اليوم اختبار ذاكرة الفئران.
What we found is quite remarkable. We find there are more neural stem cells that make new neurons in these old brains. There's an increased activity of the synapses, the connections between neurons. There are more genes expressed that are known to be involved in the formation of new memories. And there's less of this bad inflammation. But we observed that there are no cells entering the brains of these animals. So when we connect them, there are actually no cells going into the old brain, in this model. Instead, we've reasoned, then, that it must be the soluble factors, so we could collect simply the soluble fraction of blood which is called plasma, and inject either young plasma or old plasma into these mice, and we could reproduce these rejuvenating effects, but what we could also do now is we could do memory tests with mice.
وكالبشر، تعاني الفئران مع تقدمها بالعمر من مشاكل الذاكرة. لكن يصعب علينا ملاحظتها، لكني سأكشف لكم في دقيقة كيف قمنا بذلك. لكن أردنا التقدم أكثر، والاقتراب من إمكانية جعلها ملائمة للبشر. وما سأعرضه عليكم الآن هي دراسات لم تنشر بعد، حيث استخدمنا بلازما بشرية، لشخص شاب، وللتحكم محلول ملحي، وحقنا بها فأرا مسنا، وتسألنا هل بمقدورنا إعادة الشباب إليه؟ هل يمكننا جعله أكثر ذكاء؟
As mice get older, like us humans, they have memory problems. It's just harder to detect them, but I'll show you in a minute how we do that. But we wanted to take this one step further, one step closer to potentially being relevant to humans. What I'm showing you now are unpublished studies, where we used human plasma, young human plasma, and as a control, saline, and injected it into old mice, and asked, can we again rejuvenate these old mice? Can we make them smarter?
وللإجابة، أجرينا اختباراً يدعى متاهة بارنيز وهي طاولة كبيرة بها حفر كثيرة، وتحتوي على علامات إرشادية، ومضاءة بمصابيح، كإنارة المنصة هنا. والفئران تكره ذلك وتحاول الهرب، والعثور على الحفرة المشار إليها بالسهم، حيث يوجد أنبوب في الأسفل يمكنها الهرب من خلاله والاسترخاء في الحفرة المظلمة. وخلال عدة أيام، دربناها للتعرف على الإشارات فوق الطاولة، ويمكنكم مقارنة هذا الاختبار لدى البشر، بالعثور على السيارة في موقف سيارات بعد يوم طويل من التسوق.
And to do this, we used a test. It's called a Barnes maze. This is a big table that has lots of holes in it, and there are guide marks around it, and there's a bright light, as on this stage here. The mice hate this and they try to escape, and find the single hole that you see pointed at with an arrow, where a tube is mounted underneath where they can escape and feel comfortable in a dark hole. So we teach them, over several days, to find this space on these cues in the space, and you can compare this for humans, to finding your car in a parking lot after a busy day of shopping.
(ضحك)
(Laughter)
على الأرجح أن العديد منا عانى من بعض المشاكل في يوم كهذا.
Many of us have probably had some problems with that.
دعونا نرى ماذا فعل الفأر المسن هنا. هذا فأر مسن يعاني من مشاكل في الذاكرة، وكما ستلاحظون. فهو اكتفى بالنظر في كل حفرة، دون اعتماد خريطة لمحيطه يمكنه تذكرها من محاولته السابقة أو من آخر يوم حاول فيه. وفي تناقض صارخ، هذا الفأر هو أخ للأول ولديهما نفس السن، لكنه حقن ببلازما شخص شاب لمدة 3 أسابيع، بمعدل حقن صغيرة كل 3 أيام. وكما تلاحظون، فهو كمن ينظر حوله ويتساءل: "أين أنا؟" -- ويمشي مباشرة نحو الحفرة الهدف ويهرب. إذا، فقد تمكن من تذكر مكان الحفرة.
So, let's look at an old mouse here. This is an old mouse that has memory problems, as you'll notice in a moment. It just looks into every hole, but it didn't form this spacial map that would remind it where it was in the previous trial or the last day. In stark contrast, this mouse here is a sibling of the same age, but it was treated with young human plasma for three weeks, with small injections every three days. And as you noticed, it almost looks around, "Where am I?" -- and then walks straight to that hole and escapes. So, it could remember where that hole was.
لذا وبكل ما تحمله الكلمة من معنى، يبدو أن هذا الفأر المسن قد استعاد شبابه -- وهو يتصرف أكثر كفأر صغير السن. وهذا يفترض أيضا بأن بلازما الفأر الصغير السن وكذا بلازما الشخص الشاب تحتوي على شيء ما بملك القدرة على مساعدة الدماغ المسن. وخلاصة القول، وجدنا أن دماغ الفأر المسن دماغ طيع. ليسا متحجرين؛ في الواقع يمكننا تغييرهما. يمكن إعادة الشباب إليه. يمكن للعوامل الموجودة بالدم الشاب أن تعكس الشيخوخة، وما لم أعرضه عليكم -- في هذا النموذج، أن الفأر الصغير يعاني من تعرضه لدم فأر مسن. وعليه هناك عوامل بالدم المسن تسرع من الشيخوخة. والأهم، أنه قد يكون لدى البشر نفس تلك العوامل، لأننا نحصل على نفس التأثير باستخدامنا لدم شخص شاب. ولم أخبركم أيضا بأن دم شخص مسن ليس له ذلك التأثير؛ فهو لا يجعل الفئران تصغر بالسن.
So by all means, this old mouse seems to be rejuvenated -- it functions more like a younger mouse. And it also suggests that there is something not only in young mouse plasma, but in young human plasma that has the capacity to help this old brain. So to summarize, we find the old mouse, and its brain in particular, are malleable. They're not set in stone; we can actually change them. It can be rejuvenated. Young blood factors can reverse aging, and what I didn't show you -- in this model, the young mouse actually suffers from exposure to the old. So there are old-blood factors that can accelerate aging. And most importantly, humans may have similar factors, because we can take young human blood and have a similar effect. Old human blood, I didn't show you, does not have this effect; it does not make the mice younger.
فهل هذا السحر قابل للتطبيق على البشر؟ نجري حاليا دراسة سريرية في ستانفورد، حيث نعالج مرضى الزهايمر في مراحل مبكرة بنصف لتر من البلازما يتبرع بها متطوعون عمرهم 20 سنة، وذلك مرة كل أسبوع وخلال 4 أسابيع، ونراقب تفاعل أدمغتهم بواسطة التصوير الطبي. حيث نختبرهم معرفياً، ونسأل مقدمي الرعاية المسؤولين عنهم عن أنشطتهم اليومية. وما نرجوه هو ظهور بعض مؤشرات التحسن من تلقي هذا العلاج وإن نجح الأمر، فإن ذلك سيمنحنا الأمل بأن ما نجح مع الفئران قد ينجح أيضا مع البشر.
So, is this magic transferable to humans? We're running a small clinical study at Stanford, where we treat Alzheimer's patients with mild disease with a pint of plasma from young volunteers, 20-year-olds, and do this once a week for four weeks, and then we look at their brains with imaging. We test them cognitively, and we ask their caregivers for daily activities of living. What we hope is that there are some signs of improvement from this treatment. And if that's the case, that could give us hope that what I showed you works in mice might also work in humans.
الحقيقة أنا لا أظن بأننا سنعيش للأبد. لكن ربما نكون قد اكتشفنا بأن ينبوع الشباب هو في الواقع موجود بداخلنا، وقد جف للتو. وإن تمكنا من جعله يتدفق ولو لوقت قصير، فلربما نتمكن من العثور على العوامل الناقلة لتلك التأثيرات، لننتجها بشكل صناعي وسنتمكن من معالجة أمراض الشيخوخة كمرض الزهايمر أو غيرها من أمراض الخرف.
Now, I don't think we will live forever. But maybe we discovered that the Fountain of Youth is actually within us, and it has just dried out. And if we can turn it back on a little bit, maybe we can find the factors that are mediating these effects, we can produce these factors synthetically and we can treat diseases of aging, such as Alzheimer's disease or other dementias.
شكرا جزيلا لكم.
Thank you very much.
(تصفيق)
(Applause)