Approximately 30 years ago, when I was in oncology at the Children's Hospital in Philadelphia, a father and a son walked into my office and they both had their right eye missing, and as I took the history, it became apparent that the father and the son had a rare form of inherited eye tumor, retinoblastoma, and the father knew that he had passed that fate on to his son.
Близько 30 років тому, коли я працював в онкологіЇ дитячої лікарні у Філадельфії, батько та син увійшли до мого кабінету, і в обох не було правого ока. Коли я взяв справу, стало очевидним, що батько та син мали рідкісну форму спадкової пухлини ока, ретинобластоми, і батько знав, що передав свою долю синові.
That moment changed my life. It propelled me to go on and to co-lead a team that discovered the first cancer susceptibility gene, and in the intervening decades since then, there has been literally a seismic shift in our understanding of what goes on, what genetic variations are sitting behind various diseases. In fact, for thousands of human traits, a molecular basis that's known for that, and for thousands of people, every day, there's information that they gain about the risk of going on to get this disease or that disease.
Цей момент змінив моє життя. Це стимулювало мене рухатись вперед і стати одним із лідерів команди, що відкрила перший ген схильності до раку. Та за роки, що пройшли після цього, відбулась буквально сейсмічна зміна у нашому розумінні того, що відбувається, які генетичні варіації є причиною різноманітних захворювань. Насправді, для тисяч людських рис є відома молекулярна основа, та тисячі людей щодня отримують інформацію про ризик отримати те чи інше захворювання.
At the same time, if you ask, "Has that impacted the efficiency, how we've been able to develop drugs?" the answer is not really. If you look at the cost of developing drugs, how that's done, it basically hasn't budged that. And so it's as if we have the power to diagnose yet not the power to fully treat. And there are two commonly given reasons for why that happens. One of them is it's early days. We're just learning the words, the fragments, the letters in the genetic code. We don't know how to read the sentences. We don't know how to follow the narrative. The other reason given is that most of those changes are a loss of function, and it's actually really hard to develop drugs that restore function.
Водночас, якщо ви запитаєте: "Чи вплинуло це на ефективність нашої здатності розробляти ліки?", відповідь буде негативною. Якщо поглянути на вартість розробки ліків, як це відбувається, майже нічого не змінилось. Так начебто у нас є змога діагностувати, проте немає можливості повністю лікувати. І є дві причини, якими зазвичай пояснюють, чому це відбувається. По-перше, ми лише на початку шляху. Ми тільки вивчаємо слова, фрагменти, літери у генетичному коді. Ми не знаємо, як прочитати речення. Ми не знаємо, як слідкувати за розповіддю. Іншою причиною є те, що більшість цих змін є втратою функцій, і насправді дуже важко розробити ліки для їх відновлення.
But today, I want us to step back and ask a more fundamental question, and ask, "What happens if we're thinking about this maybe in the wrong context?" We do a lot of studying of those who are sick and building up long lists of altered components. But maybe, if what we're trying to do is to develop therapies for prevention, maybe what we should be doing is studying those who don't get sick. Maybe we should be studying those that are well. A vast majority of those people are not necessarily carrying a particular genetic load or risk factor. They're not going to help us. There are going to be those individuals who are carrying a potential future risk, they're going to go on to get some symptom. That's not what we're looking for. What we're asking and looking for is, are there a very few set of individuals who are actually walking around with the risk that normally would cause a disease, but something in them, something hidden in them is actually protective and keeping them from exhibiting those symptoms?
Проте сьогодні я хочу зробити крок назад та поставити більш фундаментальне питання: "Що, якщо ми думаємо про це, можливо, у неправильному контексті?" Ми вивчаємо багато хворих та вибудовуємо довгі переліки змінених компонентів. Проте якщо ми намагаємось розробити ліки для профілактики, можливо нам треба вивчати тих, хто не захворів. Ймовірно нам слід вивчати тих, хто здоровий. Переважна більшість цих людей необов'язково є носієм певного генетичного навантаження чи ризику. Вони не зможуть стати нам у нагоді. Є також індивіди, котрі є носіями потенційного майбутного ризику і у яких розвинуться певні симптоми. Це не ті, кого ми шукаємо. Ті, про кого ми говоримо і шукаємо, є дуже обмежена група індивідів, хто живе з ризиком, що зазвичай спричинив би хворобу, проте щось в них, щось приховане в них, є насправді захисним та запобігає прояву цих симптомів.
If you're going to do a study like that, you can imagine you'd like to look at lots and lots of people. We'd have to go and have a pretty wide study, and we realized that actually one way to think of this is, let us look at adults who are over 40 years of age, and let's make sure that we look at those who were healthy as kids. They might have had individuals in their families who had had a childhood disease, but not necessarily. And let's go and then screen those to find those who are carrying genes for childhood diseases.
Ви можете уявити, що для проведення такого дослідження довелось би проаналізувати велику кількість людей. Нам слід би було провести доволі масштабне дослідження, і ми усвідомили, що одним з шляхів є ось який - ми візьмемо дорослих, старших за 40 років, і впевнимось, що маємо справу з тими, хто був здоровим у дитинстві. Вони могли мати родичів, хто мав дитячі захворювання, проте необов'язково. Після цього перевіримо їх, аби знайти тих, хто є носієм генів дитячих захворювань.
Now, some of you, I can see you putting your hands up going, "Uh, a little odd. What's your evidence that this could be feasible?" I want to give you two examples.
Тепер декотрі з вас можуть заперечити: "Дивно. Якими є ваші докази, що це можливо?" Я хочу навести два приклади.
The first comes from San Francisco. It comes from the 1980s and the 1990s, and you may know the story where there were individuals who had very high levels of the virus HIV. They went on to get AIDS. But there was a very small set of individuals who also had very high levels of HIV. They didn't get AIDS. And astute clinicians tracked that down, and what they found was they were carrying mutations. Notice, they were carrying mutations from birth that were protective, that were protecting them from going on to get AIDS. You may also know that actually a line of therapy has been coming along based on that fact. Second example, more recent, is elegant work done by Helen Hobbs, who said, "I'm going to look at individuals who have very high lipid levels, and I'm going to try to find those people with high lipid levels who don't go on to get heart disease." And again, what she found was some of those individuals had mutations that were protective from birth that kept them, even though they had high lipid levels, and you can see this is an interesting way of thinking about how you could develop preventive therapies.
Перший про Сан-Франциско, у 1980-х та 1990-х роках. Можливо вам відомо, що там були люди, які мали дуже високий рівень вірусу імунодифіциту. У них розвинувся СНІД. Проте була дуже мала група індивідів, у котрих також був високий рівень ВІЛ, та вони не захворіли на СНІД. Спостережливі лікарі прослідкували за цим та виявили, що ці люди є носіями мутацій. Зауважте, вони від народження були носіями мутацій, що захищали їх від захворювання на СНІД. Вам також можливо відомо, що на основі цього факту розробляється лікування. Другий приклад, більш сучасний, є блискучою роботою Гелен Гоббс, котра сказала: "Я зверну увагу на людей, котрі мають дуже високий рівень ліпідів, та спробую знайти тих, хто попри цей високий рівень ліпідів, не захворів на сердечні захворювання". І знову ж таки, вона з'ясувала, що деякі індивіди були носіями мутацій, які навіть при високому рівні ліпідів від народження їх захищали. Як ви бачите, це є цікавою точкою зору на те, як може розроблятись превентивне лікування.
The project that we're working on is called "The Resilience Project: A Search for Unexpected Heroes," because what we are interested in doing is saying, can we find those rare individuals who might have these hidden protective factors? And in some ways, think of it as a decoder ring, a sort of resilience decoder ring that we're going to try to build. We've realized that we should do this in a systematic way, so we've said, let's take every single childhood inherited disease. Let's take them all, and let's pull them back a little bit by those that are known to have severe symptoms, where the parents, the child, those around them would know that they'd gotten sick, and let's go ahead and then frame them again by those parts of the genes where we know that there is a particular alteration that is known to be highly penetrant to cause that disease.
Проект, над яким ми працюємо, називається "Проект Життєстійкість: пошук несподіваних героїв", тому що ми зацікавлені у тому, аби знайти тих рідкісних індивідів, хто має ці приховані захисні фактори. У певному сенсі, сприймайте це як декодер, дешифратор життєстійкості, який ми намагаємось вибудувати. Ми зрозуміли, що нам слід це робити систематично, тому вирішили взяти всі дитячі спадкові хвороби. Візьмімо їх усіх та виділимо ті, що відрізняються сильно вираженими симптомами, коли батьки, дитина, та оточуючі знають, що вона захворіє. Після цього виділимо ті, які відомі певними видозміненими частинами генів, що є передумовами для виникнення цих захворювань.
Where are we going to look? Well, we could look locally. That makes sense. But we began to think, maybe we should look all over the world. Maybe we should look not just here but in remote places where their might be a distinct genetic context, there might be environmental factors that protect people. And let's look at a million individuals.
Де ж ми шукатимемо? Ми можемо здійснити локальний пошук. Це має сенс. Проте ми подумали, що можливо нам слід шукати у цілому світі. Можливо слід шукати не лише тут, а й у віддалених місцях, де може бути інший генетичний контекст, де можуть бути фактори середовища, що захищають людей. Розгляньмо мільйон індивідів.
Now the reason why we think it's a good time to do that now is, in the last couple of years, there's been a remarkable plummeting in the cost to do this type of analysis, this type of data generation, to where it actually costs less to do the data generation and analysis than it does to do the sample processing and the collection. The other reason is that in the last five years, there have been awesome tools, things about network biology, systems biology, that have come up that allow us to think that maybe we could decipher those positive outliers.
Чому ми гадаємо, що зараз відповідний час? Тому що протягом останніх років ми спостерігаємо суттєве зниження вартості такого типу досліджень, такого типу генерування інформації, коли кошти на збір інформації та її аналіз є меншими, аніж на збір та опрацювання проб. Іншою причиною є те, що протягом останніх п'яти років було розроблено чудові інструменти у сфері системної біології та систематики, що дають нам надію на можливе розкодування цих позитивних помилок.
And as we went around talking to researchers and institutions and telling them about our story, something happened. They started saying, "This is interesting. I would be glad to join your effort. I would be willing to participate." And they didn't say, "Where's the MTA?" They didn't say, "Where is my authorship?" They didn't say, "Is this data going to be mine? Am I going to own it?" They basically said, "Let's work on this in an open, crowd-sourced, team way to do this decoding."
І коли ми почали спілкуватись з дослідниками та інститутами, і розповідати їм нашу історію, щось відбулось. Вони почали казати: "Це цікаво. Я із задоволенням долучусь до вас. Я хочу брати участь". Вони не запитували: "Де угода про передачу матеріалів?" Вони не цікавились, де їхнє авторське право. Вони не запитували, чи ця інформація належатиме їм. Вони сказали: "Давайте працювати над цим у відкритий, командний спосіб, всі разом, для того, щоб здійснити це декодування".
Six months ago, we locked down the screening key for this decoder. My co-lead, a brilliant scientist, Eric Schadt at the Icahn Mount Sinai School of Medicine in New York, and his team, locked in that decoder key ring, and we began looking for samples, because what we realized is, maybe we could just go and look at some existing samples to get some sense of feasibility. Maybe we could take two, three percent of the project on, and see if it was there. And so we started asking people such as Hakon at the Children's Hospital in Philadelphia. We asked Leif up in Finland. We talked to Anne Wojcicki at 23andMe, and Wang Jun at BGI, and again, something remarkable happened. They said, "Huh, not only do we have samples, but often we've analyzed them, and we would be glad to go into our anonymized samples and see if we could find those that you're looking for." And instead of being 20,000 or 30,000, last month we passed one half million samples that we've already analyzed.
Шість місяців тому ми підібрали ключ для нашого декодування. Мій співробітник, блискучий науковець, Ерік Шадт з медичної школи Ікан в Маунт-Сінай у Нью-Йорку, та його команда, підібрали цей ключ, і ми почали шукати зразки, оскільки усвідомили, що ймовірно варто звернути увагу на вже існуючі вибірки, аби оцінити, чи реальним є наш проект. Можливо нам слід взяти 2, 3 відсотки проекту, та перевірити, чи це там є. Отож, ми почали запитувати людей, таких як Гакон з Дитячої лікарні у Філадельфії. Ми запитали у Лейфа з Фінляндії. Порозмовляли з Анною Войціцкі з "23andMe" та Вон Юном з "BGI". і знову ж таки, трапилось щось неймовірне. Вони сказали: "Хм, ми не лише володіємо цими зразками, а й часто аналізували їх, і ми із задоволенням звернемось до наших анонімних вибірок, аби перевірити чи є там ті, кого ви шукаєте". І замість 20,000 чи 30,000, у минулому місяці ми змогли проаналізувати більш ніж півмільйона випадків.
So you must be going, "Huh, did you find any unexpected heroes?" And the answer is, we didn't find one or two. We found dozens of these strong candidate unexpected heroes.
Тож, ви мабуть спитаєте: "Чи вдалось вам знайти несподіваних героїв?" І я відповім, що ми знайшли не одного і не двох. Ми знайшли десятки сильних кандидатів у несподівані герої.
So we think that the time is now to launch the beta phase of this project and actually start getting prospective individuals. Basically all we need is information. We need a swab of DNA and a willingness to say, "What's inside me? I'm willing to be re-contacted."
Тож ми вважаємо, що настав час запустити бета-версію цього проекту та почати пошук потенційних учасників. Фактично все, що нам треба - це інформація. Нам потрібен мазок ДНК і бажання дізнатись, "Що всередині мене? Я хочу, щоб зі мною вийшли на зв'язок".
Most of us spend our lives, when it comes to health and disease, acting as if we're voyeurs. We delegate the responsibility for the understanding of our disease, for the treatment of our disease, to anointed experts. In order for us to get this project to work, we need individuals to step up in a different role and to be engaged, to realize this dream, this open crowd-sourced project, to find those unexpected heroes, to evolve from the current concepts of resources and constraints, to design those preventive therapies, and to extend it beyond childhood diseases, to go all the way up to ways that we could look at Alzheimer's or Parkinson's, we're going to need us to be looking inside ourselves and asking, "What are our roles? What are our genes?" and looking within ourselves for information we used to say we should go to the outside, to experts, and to be willing to share that with others.
Більшість із нас, коли мова йде про здоров'я та хвороби, проживає життя, поводячись наче спостерігачі. Ми делегуємо відповідальність за розуміння наших хворіб, лікування наших хворіб на експертів. Для того, щоб цей проект спрацював, нам потрібно, щоб люди взяли на себе іншу роль, взяли участь. Для того, щоб реалізувати цю мрію, цей відкритий для громадськості проект, щоб знайти цих несподіваних героїв, щоб піднятись над сучасними поняттями про ресурси й перешкоди, для того, щоб розробити це профілактичне лікування та вийти за рамки дитячих хворіб, щоб змінити те, як ми бачимо захворювання Альцгеймера чи Паркінсона, нам слід буде зазирнути всередину нас самих та запитати: "Якою є наша роль? Якими є наші гени?", та шукати інформацію у собі, ту, яку ми раніше шукали ззовні, у експертів, а також мати бажання поділитись нею з іншими.
Thank you very much.
Дуже вам дякую.
(Applause)
(Оплески)