Approximately 30 years ago, when I was in oncology at the Children's Hospital in Philadelphia, a father and a son walked into my office and they both had their right eye missing, and as I took the history, it became apparent that the father and the son had a rare form of inherited eye tumor, retinoblastoma, and the father knew that he had passed that fate on to his son.
Bundan yaklaşık 30 yıl öncesinde, Philadelphia Çocuk Hastanesi'nde onkoloji departmanındayken, bir baba ve oğlu odama geldi, ve ikisinin de sağ gözü yoktu. Hasta geçmişine bakarken ikisinin de nadir görülen, kalıtsal bir göz tümörü olan retinoblastom genine sahip olduklarını gördüm. Baba, bu kaderi oğluna geçirdiğinin son derece farkındaydı.
That moment changed my life. It propelled me to go on and to co-lead a team that discovered the first cancer susceptibility gene, and in the intervening decades since then, there has been literally a seismic shift in our understanding of what goes on, what genetic variations are sitting behind various diseases. In fact, for thousands of human traits, a molecular basis that's known for that, and for thousands of people, every day, there's information that they gain about the risk of going on to get this disease or that disease.
İşte o an benim hayatımı değiştirdi. Bu durum beni harekete geçmeye ve ilk kanser yatkınlık genini bulan bir takıma yardımcı liderlik yapmaya itti. Aradan geçen onlarca yıl zarfında, çeşitli hastalıkların ardında hangi genetik varyasyonların yattığını ve ne olup bittiğini anlamamız yolunda muazzam bir yol katettik. Aslında binlerce insan özelliği için bunun için bilinen moleküler bir temel ve binlerce insan için her gün bu hastalığa veya o hastalığa yakalanma riski hakkında öğrendikleri bilgiler var.
At the same time, if you ask, "Has that impacted the efficiency, how we've been able to develop drugs?" the answer is not really. If you look at the cost of developing drugs, how that's done, it basically hasn't budged that. And so it's as if we have the power to diagnose yet not the power to fully treat. And there are two commonly given reasons for why that happens. One of them is it's early days. We're just learning the words, the fragments, the letters in the genetic code. We don't know how to read the sentences. We don't know how to follow the narrative. The other reason given is that most of those changes are a loss of function, and it's actually really hard to develop drugs that restore function.
Aynı zamanda "Bu verimliliği etkiledi mi, nasıl ilaç geliştirebildik?" diye sorarsanız aslında cevap, pek sayılmaz. İlaç geliştirme maliyetine bakarsanız temelde bu hiçbir şekilde değişmedi. Sanki teşhis gücümüz var ama tam tedavi gücümüz yok. Bunun gerçekleşmesinin yaygın olarak iki nedeni vardır. Bunlardan biri erken günler. Sadece genetik koddaki kelimeleri, parçaları, harfleri öğreniyoruz. Cümleleri nasıl okuyacağımızı bilmiyoruz. Hikayeyi nasıl takip edeceğimizi bilmiyoruz. Verilen diğer neden, bu değişikliklerin çoğunun işlev kaybı olması ve işlevi geri yükleyen ilaçların geliştirilmesinin gerçekten zor olmasıdır.
But today, I want us to step back and ask a more fundamental question, and ask, "What happens if we're thinking about this maybe in the wrong context?" We do a lot of studying of those who are sick and building up long lists of altered components. But maybe, if what we're trying to do is to develop therapies for prevention, maybe what we should be doing is studying those who don't get sick. Maybe we should be studying those that are well. A vast majority of those people are not necessarily carrying a particular genetic load or risk factor. They're not going to help us. There are going to be those individuals who are carrying a potential future risk, they're going to go on to get some symptom. That's not what we're looking for. What we're asking and looking for is, are there a very few set of individuals who are actually walking around with the risk that normally would cause a disease, but something in them, something hidden in them is actually protective and keeping them from exhibiting those symptoms?
Ama bugün geri adım atmamızı ve daha temel bir soru sormamızı istiyorum. "Bu konuda yanlış bağlamda düşünüyorsak ne olur?" Hasta olanlarla ilgili çok fazla çalışma yapıyoruz ve değiştirilmiş bileşenlerin uzun listelerini oluşturuyoruz. Ama yapmaya çalıştığımız şey önleme terapileri geliştirmekse belki de yapmamız gereken hastalanmayanları incelemek. Belki de iyi olanları inceliyor olmalıyız. Bu insanların büyük bir çoğunluğu belirli bir genetik yük veya risk faktörü taşımayabilir. Bize yardım etmeyecekler. Gelecekte potansiyel bir risk taşıyan bireyler olacaklar, bazı belirtiler görmeye devam edecekler. Aradığımız şey bu değil. Sorduğumuz ve aradığımız şey, normalde bir hastalığa neden olma riskiyle dolaşan çok az sayıda bireyin ve ancak içlerinde bir şey, içlerinde gizlenmiş bir şeyin gerçekten koruyucu ve onları belirtileri göstermekten alıkoyan bir şeylerin olup olmadığı.
If you're going to do a study like that, you can imagine you'd like to look at lots and lots of people. We'd have to go and have a pretty wide study, and we realized that actually one way to think of this is, let us look at adults who are over 40 years of age, and let's make sure that we look at those who were healthy as kids. They might have had individuals in their families who had had a childhood disease, but not necessarily. And let's go and then screen those to find those who are carrying genes for childhood diseases.
Böyle bir çalışma yapacaksanız çok sayıda insana bakmak istediğinizi hayal edebilirsiniz. Gitmemiz ve oldukça geniş bir çalışma yapmamız gerekecekti ve fark ettik ki bunu düşünmenin bir yolu 40 yaşın üzerindeki yetişkinlere bakmak ve çocukken sağlıklı olduklarına emin olmaktı. Ailelerinde çocukluk çağı hastalığı olan bireyler olabilirdi ama bu şart değil. Hadi çocukluk hastalıkları genlerini taşıyanları bulmak için tarama yapalım.
Now, some of you, I can see you putting your hands up going, "Uh, a little odd. What's your evidence that this could be feasible?" I want to give you two examples.
Şimdi bazılarınızın ellerini havaya kaldırdığını görebiliyorum; "Ah, biraz garip." "Bunun mümkün olabileceğine dair kanıtınız nedir?" Size iki örnek vermek istiyorum.
The first comes from San Francisco. It comes from the 1980s and the 1990s, and you may know the story where there were individuals who had very high levels of the virus HIV. They went on to get AIDS. But there was a very small set of individuals who also had very high levels of HIV. They didn't get AIDS. And astute clinicians tracked that down, and what they found was they were carrying mutations. Notice, they were carrying mutations from birth that were protective, that were protecting them from going on to get AIDS. You may also know that actually a line of therapy has been coming along based on that fact. Second example, more recent, is elegant work done by Helen Hobbs, who said, "I'm going to look at individuals who have very high lipid levels, and I'm going to try to find those people with high lipid levels who don't go on to get heart disease." And again, what she found was some of those individuals had mutations that were protective from birth that kept them, even though they had high lipid levels, and you can see this is an interesting way of thinking about how you could develop preventive therapies.
Birincisi, San Francisco'dan geliyor. 1980'lerden ve 1990'lardan geliyor. Bireylerin çok yüksek seviyede HIV virüsüne sahip olduğu bu hikayeyi biliyor olabilirsiniz. AIDS hastası olmuşlardı. Ancak çok yüksek HIV seviyesine sahip çok az sayıda birey vardı. AIDS bulamadılar. Zeki klinisyenler bunu takip etti ve buldukları şey mutasyon taşıyor olduklarıydı. Dikkat edin, doğumdan itibaren koruyucu olan, AIDS olmalarını engelleyen mutasyonlar taşıyorlardı. Ayrıca aslında bu gerçeğe dayanarak bir terapi hattının ortaya çıktığını da biliyor olabilirsiniz. İkinci örnek, daha yakın zamanda "Çok yüksek yağ seviyelerine ve kalp hastalığına sahip insanları ve yüksek yağ seviyelerine sahip, kalp hastalığına yakalanmayan insanları bulmaya çalışacağım." diyen Helen Hobbs tarafından yapıldı. Yine bulduğu şey, bu bireylerin bazılarının yüksek yağ seviyelerine sahip olmalarına rağmen doğumdan itibaren onları koruyan mutasyonlara sahip olmasıydı. Bunun önleyici tedavileri nasıl geliştirebileceğinizi düşünmenin ilginç bir yolu olduğunu görebilirsiniz.
The project that we're working on is called "The Resilience Project: A Search for Unexpected Heroes," because what we are interested in doing is saying, can we find those rare individuals who might have these hidden protective factors? And in some ways, think of it as a decoder ring, a sort of resilience decoder ring that we're going to try to build. We've realized that we should do this in a systematic way, so we've said, let's take every single childhood inherited disease. Let's take them all, and let's pull them back a little bit by those that are known to have severe symptoms, where the parents, the child, those around them would know that they'd gotten sick, and let's go ahead and then frame them again by those parts of the genes where we know that there is a particular alteration that is known to be highly penetrant to cause that disease.
Üzerinde çalıştığımız proje; "Dayanıklılık Projesi. Beklenmedik Kahramanlar Arayışı, çünkü yapmak istediğimiz şey şu, gizli koruyucu faktörlere sahip olabilecek nadir bireyleri bulabilir miyiz? Bazı açılardan bunu bir kod çözücü halkası, inşa etmeye çalışacağımız bir çeşit esneklik kod çözücü halkası, olarak düşünün. Bunu sistematik bir şekilde yapmamız gerektiğini fark ettik. Her bir kalıtsal çocukluk hastalığını alalım. Hepsini alalım ve şiddetli semptomları olduğu bilinen kişiler tarafından biraz geri çekelim. Ebeveynleri, çocukları, çevrelerindeki insanlar hastalanabileceklerini bilsinler. Devam edelim ve sonra bu hastalığa neden olduğu bilinen belirli bir değişiklik olduğunu bildiğimiz genlerin bu kısımları tarafından tekrar çerçeveleyelim dedik.
Where are we going to look? Well, we could look locally. That makes sense. But we began to think, maybe we should look all over the world. Maybe we should look not just here but in remote places where their might be a distinct genetic context, there might be environmental factors that protect people. And let's look at a million individuals.
Nereye bakacağız? Yerel olarak bakabiliriz ki bu çok mantıklı. Ama düşünmeye başladık, belki de tüm dünyaya bakmalıyız. Belki sadece buraya değil, farklı bir genetik bağlamın olabileceği uzak yerlere bakmalıyız. İnsanları koruyan çevresel faktörler olabilir. Bir milyon kişiye bakalım.
Now the reason why we think it's a good time to do that now is, in the last couple of years, there's been a remarkable plummeting in the cost to do this type of analysis, this type of data generation, to where it actually costs less to do the data generation and analysis than it does to do the sample processing and the collection. The other reason is that in the last five years, there have been awesome tools, things about network biology, systems biology, that have come up that allow us to think that maybe we could decipher those positive outliers.
Şimdi bunu yapmanın iyi bir zaman olduğunu düşünmemizin nedeni, son birkaç yılda bu tür bir analiz, bu tür bir veri üretimi yapma maliyetinde veri oluşturma ve analizini yapmanın, örnek işleme ve toplama işleminden daha az maliyete yol açması ve maliyette dikkate değer bir düşme olmasıydı. Diğer neden ise son beş yılda harika araçlar, ağ biyolojisi, sistem biyolojisi hakkında bu olumlu aykırıları çözebileceğimizi düşünmemizi sağlayan şeyler olmasıydı.
And as we went around talking to researchers and institutions and telling them about our story, something happened. They started saying, "This is interesting. I would be glad to join your effort. I would be willing to participate." And they didn't say, "Where's the MTA?" They didn't say, "Where is my authorship?" They didn't say, "Is this data going to be mine? Am I going to own it?" They basically said, "Let's work on this in an open, crowd-sourced, team way to do this decoding."
Araştırmacılar ve kurumlarla konuşup onlara hikayemizden bahsederken etrafta bir şeyler oldu. "Bu ilginç." demeye başladılar. "Çabalarınıza katılmaktan memnuniyet duyarım." "Ben de katılmak isterim." "MTA nerede?" demediler. "Eser sahipliğim nerede?" demediler. "Bu veriler benim olacak mı? Sahip olacak mıyım?" demediler. Temel olarak "Bu kodu çözmek için açık, kalabalık kaynaklı bir ekip şeklinde çalışalım." dediler.
Six months ago, we locked down the screening key for this decoder. My co-lead, a brilliant scientist, Eric Schadt at the Icahn Mount Sinai School of Medicine in New York, and his team, locked in that decoder key ring, and we began looking for samples, because what we realized is, maybe we could just go and look at some existing samples to get some sense of feasibility. Maybe we could take two, three percent of the project on, and see if it was there. And so we started asking people such as Hakon at the Children's Hospital in Philadelphia. We asked Leif up in Finland. We talked to Anne Wojcicki at 23andMe, and Wang Jun at BGI, and again, something remarkable happened. They said, "Huh, not only do we have samples, but often we've analyzed them, and we would be glad to go into our anonymized samples and see if we could find those that you're looking for." And instead of being 20,000 or 30,000, last month we passed one half million samples that we've already analyzed.
Altı ay önce bu kod çözücünün tarama anahtarını kilitledik. Birlikte çalıştığım lider, parlak bir bilim insanı olan Eric Schadt ve ekibi New York'taki Icahn Mount Sinai Tıp Okulu'nda bu kod çözücü anahtarı kilitledi ve örnekler aramaya başladık. Çünkü belki de bir olabilirlik duygusu elde etmek için bazı mevcut örneklere bakabileceğimizi fark ettik. Belki de projenin yüzde ikisini, üçünü üstlenip, orada olup olmadığını görebiliriz. Böylece Philadelphia'daki Çocuk Hastanesi'ndeki Hakon gibi insanlara soru sormaya başladık. Finlandiya'da Leif'e sorduk. 23andMe'de Anne Wojcicki ve BGI'da Wang Jun ile konuştuk ve yine dikkate değer bir şey oldu. "Sadece örneklerimiz yok aynı zamanda onları analiz de ettik ve anonimleştirilmiş örneklerimize bakmaktan ve aradığınızı bulabilecek miyiz diye görmekten memnuniyet duyarız." dediler. 20.000 veya 30.000 olmak yerine, geçen ay analiz ettiğimiz örnekler yarım milyonu geçti.
So you must be going, "Huh, did you find any unexpected heroes?" And the answer is, we didn't find one or two. We found dozens of these strong candidate unexpected heroes.
Yani "Beklenmedik kahramanlar buldunuz mu?" diyor olabilirsiniz. Cevap, bir ya da iki tane bulamadık. Bu güçlü beklenmedik kahramanlardan düzinelerce bulduk.
So we think that the time is now to launch the beta phase of this project and actually start getting prospective individuals. Basically all we need is information. We need a swab of DNA and a willingness to say, "What's inside me? I'm willing to be re-contacted."
Bu yüzden bu projenin beta aşamasını başlatmanın ve aslında potansiyel bireyler edinmeye başlamanın zamanı geldiğini düşünüyoruz. Temel olarak ihtiyacımız olan tek şey bilgidir. Bir DNA sürüntüsüne ve "İçimde ne var? Yeniden iletişim kurulmaya hazırım." demeye istekli olmaya ihtiyacımız var.
Most of us spend our lives, when it comes to health and disease, acting as if we're voyeurs. We delegate the responsibility for the understanding of our disease, for the treatment of our disease, to anointed experts. In order for us to get this project to work, we need individuals to step up in a different role and to be engaged, to realize this dream, this open crowd-sourced project, to find those unexpected heroes, to evolve from the current concepts of resources and constraints, to design those preventive therapies, and to extend it beyond childhood diseases, to go all the way up to ways that we could look at Alzheimer's or Parkinson's, we're going to need us to be looking inside ourselves and asking, "What are our roles? What are our genes?" and looking within ourselves for information we used to say we should go to the outside, to experts, and to be willing to share that with others.
Birçoğumuz, sağlık ve hastalık söz konusu olduğunda röntgenci gibi davranarak hayatlarımızı harcıyoruz. Hastalığımızın anlaşılmasını hastalığımızın tedavisi ile ilgili sorumluluğu görevlendirilmiş uzmanlara devrediyoruz. Bu projenin işe yaramasını sağlamak için bireylerin farklı bir rol üstlenmeleri ve katılım göstermeleri gerekiyor. Bu rüyayı gerçekleştirmek için bu açık ve kalabalık kaynaklı proje, bu beklenmedik kahramanları bulmak için, kaynak ve kısıtlamaların mevcut konseptinden evrimleşmek için, bu önleyici tedavileri tasarlamak için, ve çocukluk hastalıklarının ötesine genişletmek için, Alzheimer veya Parkinson'a bakabileceğimiz yollara kadar gitmek için kendi içimize bakıp sormaya ihtiyacımız olacak. "Rolümüz nedir? Genlerimiz neler?" Kendi içimizde bilgi aramaya, dışarıya, uzmanlara gitmemizi ve bunu başkalarıyla paylaşmaya istekli olduğumuzu söylemeye ihtiyacımız var. Çok teşekkür ederim.
Thank you very much.
(Alkış)
(Applause)