Approximately 30 years ago, when I was in oncology at the Children's Hospital in Philadelphia, a father and a son walked into my office and they both had their right eye missing, and as I took the history, it became apparent that the father and the son had a rare form of inherited eye tumor, retinoblastoma, and the father knew that he had passed that fate on to his son.
Лет 30 назад, когда я работал в отделении онкологии детской больницы в Филадельфии, ко мне в кабинет пришли отец с сыном. И у того и у другого не было правого глаза. Изучив историю болезни, я понял, что у отца и сына редкая форма наследственной глазной опухоли — ретинобластомы. Отец знал, что обрёк своего сына на эту участь.
That moment changed my life. It propelled me to go on and to co-lead a team that discovered the first cancer susceptibility gene, and in the intervening decades since then, there has been literally a seismic shift in our understanding of what goes on, what genetic variations are sitting behind various diseases. In fact, for thousands of human traits, a molecular basis that's known for that, and for thousands of people, every day, there's information that they gain about the risk of going on to get this disease or that disease.
Этот миг изменил всю мою жизнь. Он подтолкнул меня на то, чтобы возглавить команду учёных, которая обнаружила первый ген предрасположенности к раку. За десятилетия, прошедшие с того момента, произошёл резкий скачок в нашем понимании этого процесса, в осмыслении того, какие генетические варианты ответственны за различные заболевания. Нам известны молекулярные соединения, отвечающие за тысячи характеристик тела человека. Ежедневно тысячи людей получают информацию о том, насколько высок для них риск развития того или иного заболевания.
At the same time, if you ask, "Has that impacted the efficiency, how we've been able to develop drugs?" the answer is not really. If you look at the cost of developing drugs, how that's done, it basically hasn't budged that. And so it's as if we have the power to diagnose yet not the power to fully treat. And there are two commonly given reasons for why that happens. One of them is it's early days. We're just learning the words, the fragments, the letters in the genetic code. We don't know how to read the sentences. We don't know how to follow the narrative. The other reason given is that most of those changes are a loss of function, and it's actually really hard to develop drugs that restore function.
В тоже время, если вы спросите: «Повлияло ли всё это на эффективность исследований по разработке лекарств?» — ответ будет отрицательным. Если посмотреть на стоимость создания лекарств, на то, как это происходит, — ничего не сдвинулось с места. Получается, мы в состоянии диагностировать заболевание, но пока не можем его излечить. Обычно это объясняется двумя причинами. Во-первых, мы ещё только в начале пути. Мы ещё только учим слова, фрагменты, буквы генетического кода. Мы не знаем, как прочесть предложения. Мы не знаем, как понять текст целиком. Во-вторых, большинство генетических изменений влекут за собой утрату функций, а создать лекарства, восстанавливающие их, невероятно сложно.
But today, I want us to step back and ask a more fundamental question, and ask, "What happens if we're thinking about this maybe in the wrong context?" We do a lot of studying of those who are sick and building up long lists of altered components. But maybe, if what we're trying to do is to develop therapies for prevention, maybe what we should be doing is studying those who don't get sick. Maybe we should be studying those that are well. A vast majority of those people are not necessarily carrying a particular genetic load or risk factor. They're not going to help us. There are going to be those individuals who are carrying a potential future risk, they're going to go on to get some symptom. That's not what we're looking for. What we're asking and looking for is, are there a very few set of individuals who are actually walking around with the risk that normally would cause a disease, but something in them, something hidden in them is actually protective and keeping them from exhibiting those symptoms?
Сегодня я хочу вернуться на шаг назад и задать более существенный вопрос: «Что, если мы мыслим об этом в неправильном контексте?» Мы исследуем много больных и составляем длинные списки видоизменённых компонентов. Возможно, если мы хотим создать профилактическую терапию, на самом деле, мы должны изучать тех, кто не заболевает. Возможно, нам следует изучать здоровых людей. Большинство из них, вероятно, не являются носителями генетических мутаций или факторов риска. Они нам помочь не смогут. Нам попадутся и такие носители потенциальных факторов риска, у которых в будущем разовьются некие симптомы. Это снова не то, что нам нужно. Те, кого нам нужно найти, — это совсем небольшая группа людей, живущих с такими факторами риска, которые обычно вызывают болезни, но что-то в этих людях, что-то невидимое в их организме, защищает их и не даёт симптомам болезни проявить себя.
If you're going to do a study like that, you can imagine you'd like to look at lots and lots of people. We'd have to go and have a pretty wide study, and we realized that actually one way to think of this is, let us look at adults who are over 40 years of age, and let's make sure that we look at those who were healthy as kids. They might have had individuals in their families who had had a childhood disease, but not necessarily. And let's go and then screen those to find those who are carrying genes for childhood diseases.
Если вы соберётесь проводить такое исследование, вам понадобится изучить огромное количество людей. Нам нужно было бы организовать масштабное исследование, и мы подумали, что хорошим способом было бы изучение взрослых, перешагнувших 40-летний рубеж — и обязательно только тех, кто был здоров в детстве. Возможно, у них были родственники, которые болели в детстве, но это не обязательно. Давайте протестируем этих людей и найдём носителей генов, ответственных за детские болезни.
Now, some of you, I can see you putting your hands up going, "Uh, a little odd. What's your evidence that this could be feasible?" I want to give you two examples.
Некоторые из вас готовы возразить: «Как-то это странно. Где доказательства того, что это осуществимо?» Я хочу привести два примера.
The first comes from San Francisco. It comes from the 1980s and the 1990s, and you may know the story where there were individuals who had very high levels of the virus HIV. They went on to get AIDS. But there was a very small set of individuals who also had very high levels of HIV. They didn't get AIDS. And astute clinicians tracked that down, and what they found was they were carrying mutations. Notice, they were carrying mutations from birth that were protective, that were protecting them from going on to get AIDS. You may also know that actually a line of therapy has been coming along based on that fact. Second example, more recent, is elegant work done by Helen Hobbs, who said, "I'm going to look at individuals who have very high lipid levels, and I'm going to try to find those people with high lipid levels who don't go on to get heart disease." And again, what she found was some of those individuals had mutations that were protective from birth that kept them, even though they had high lipid levels, and you can see this is an interesting way of thinking about how you could develop preventive therapies.
Первый из них — про Сан-Франциско. Это началось в 80-х и 90-х, и, вероятно, вы в курсе того, что тогда там было много людей с высоким уровнем ВИЧ в крови. Позже у них развился СПИД. Но там была ещё одна очень небольшая группа людей, тоже с высоким уровнем ВИЧ в крови. Они СПИДом не заболели. Это было замечено проницательными медиками. Они выяснили, что эти люди были носителями мутаций. Заметьте, защитные мутации были у них с рождения, они защитили их от развития СПИДа. Возможно, вам известно, что на этом основан разрабатываемый сейчас способ лечения. Второй пример, более недавний, — прекрасная работа Хелен Хоббс, которая решила: «Я займусь исследованием людей с очень высоким уровнем липидов и среди них попытаюсь найти таких индивидов, у которых это не привело к развитию болезней сердца». Она обнаружила, что у некоторых людей были мутации, которые защищали их с рождения, несмотря на высокий уровень липидов. Как видите, это интересный взгляд на то, как можно вести разработку средств профилактического лечения.
The project that we're working on is called "The Resilience Project: A Search for Unexpected Heroes," because what we are interested in doing is saying, can we find those rare individuals who might have these hidden protective factors? And in some ways, think of it as a decoder ring, a sort of resilience decoder ring that we're going to try to build. We've realized that we should do this in a systematic way, so we've said, let's take every single childhood inherited disease. Let's take them all, and let's pull them back a little bit by those that are known to have severe symptoms, where the parents, the child, those around them would know that they'd gotten sick, and let's go ahead and then frame them again by those parts of the genes where we know that there is a particular alteration that is known to be highly penetrant to cause that disease.
Проект, над которым мы работаем, называется «Проект Жизнестойкость: в поисках неожиданных героев», потому что нашей целью является поиск тех редких людей, которые обладают скрытыми защитными механизмами. Это, в некотором роде, дешифратор — дешифратор жизнестойкости — вот что нам хотелось бы создать. Мы понимаем, что в этом нужен систематический подход, поэтому мы решили рассмотреть все без исключения детские наследственные заболевания. Давайте посмотрим на них и возьмём те болезни, которые известны тяжёлыми симптомами, и при которых и родителям, и детям, и окружающим их людям ясно, что они больны. Давайте пойдём дальше и соотнесём их с теми участками генов, определённые мутации в которых известны высокой степенью проявления в виде болезни.
Where are we going to look? Well, we could look locally. That makes sense. But we began to think, maybe we should look all over the world. Maybe we should look not just here but in remote places where their might be a distinct genetic context, there might be environmental factors that protect people. And let's look at a million individuals.
Где будем искать? Мы можем поискать в наших краях — это разумно. Но мы подумали, что, возможно, нам стоит вести поиск по всему миру. Может быть, нам стоит искать не только здесь, но и в отдалённых уголках планеты, где возможен выраженный наследственный фон и вероятны факторы внешней среды, которые защищают население. Давайте рассмотрим миллион человек.
Now the reason why we think it's a good time to do that now is, in the last couple of years, there's been a remarkable plummeting in the cost to do this type of analysis, this type of data generation, to where it actually costs less to do the data generation and analysis than it does to do the sample processing and the collection. The other reason is that in the last five years, there have been awesome tools, things about network biology, systems biology, that have come up that allow us to think that maybe we could decipher those positive outliers.
Причина, по которой нам кажется, что сейчас подходящий момент этим заняться — это то, что за последние пару лет стоимость подобного анализа и формирования таких данных резко упала. Сейчас дешевле сгенерировать и проанализировать данные, чем собрать и подготовить пробы. Другая причина — то, что за последние пять лет появились отличные инструменты в системной биологии, дающие нам надежду на расшифровку данных наших аномальных незаболевших испытуемых.
And as we went around talking to researchers and institutions and telling them about our story, something happened. They started saying, "This is interesting. I would be glad to join your effort. I would be willing to participate." And they didn't say, "Where's the MTA?" They didn't say, "Where is my authorship?" They didn't say, "Is this data going to be mine? Am I going to own it?" They basically said, "Let's work on this in an open, crowd-sourced, team way to do this decoding."
Когда мы начали беседовать с исследователями и организациями и рассказывать им о нашем проекте, произошло нечто удивительное. Они отвечали: «Это интересно. Я буду рад к вам присоединиться. Я согласен участвовать». Они не говорили: «Где соглашение о передаче материалов?» Они не спросили: «Где указано моё авторство?» Они не сказали: «Смогу ли я забрать данные себе?» Всё, что они ответили, было: «Давайте работать в команде, открыто, все вместе, и расшифруем эти данные».
Six months ago, we locked down the screening key for this decoder. My co-lead, a brilliant scientist, Eric Schadt at the Icahn Mount Sinai School of Medicine in New York, and his team, locked in that decoder key ring, and we began looking for samples, because what we realized is, maybe we could just go and look at some existing samples to get some sense of feasibility. Maybe we could take two, three percent of the project on, and see if it was there. And so we started asking people such as Hakon at the Children's Hospital in Philadelphia. We asked Leif up in Finland. We talked to Anne Wojcicki at 23andMe, and Wang Jun at BGI, and again, something remarkable happened. They said, "Huh, not only do we have samples, but often we've analyzed them, and we would be glad to go into our anonymized samples and see if we could find those that you're looking for." And instead of being 20,000 or 30,000, last month we passed one half million samples that we've already analyzed.
Шесть месяцев назад мы подобрали ключ к нашему дешифратору. Соруководитель проекта, блестящий учёный Эрик Шадт из Школы медицины Икана в Маунт-Синай в Нью Йорке со своей командой подобрал этот ключ, и мы начали поиски образцов для исследований. Мы подумали, что хорошо бы изучить уже существующие образцы, чтобы оценить выполнимость проекта. Можно было отсмотреть 2-3% и поискать там. Мы обратились к исследователям, таким как Хакон, директор детской больницы Филадельфии. Мы спросили у Лейфа из Финляндии. Мы поговорили с Энн Войджицки из «23andMe» и с Ванг Чжуном из «BGI». И снова произошла замечательная вещь. Они ответили: «У нас есть образцы, и к тому же, они зачастую уже обработаны. Мы будем рады поискать среди наших анонимизированных образцов то, что вам нужно». Так, вместо 20 000 или 30 000 образцов, в прошлом месяце мы обработали уже полмиллиона.
So you must be going, "Huh, did you find any unexpected heroes?" And the answer is, we didn't find one or two. We found dozens of these strong candidate unexpected heroes.
Вы, должно быть, сейчас думаете: «Ну и как, нашли вы неожиданных героев?» Мой ответ — мы нашли не одного и не двух. Мы нашли десятки прекрасных кандидатов в неожиданные герои.
So we think that the time is now to launch the beta phase of this project and actually start getting prospective individuals. Basically all we need is information. We need a swab of DNA and a willingness to say, "What's inside me? I'm willing to be re-contacted."
Теперь настало время запустить бета-фазу проекта и разыскать потенциальных участников. Всё, что нам нужно, — информация. Нам нужен мазок с ДНК и желание узнать: «Что внутри моего организма? Я согласен, чтобы со мной снова связались».
Most of us spend our lives, when it comes to health and disease, acting as if we're voyeurs. We delegate the responsibility for the understanding of our disease, for the treatment of our disease, to anointed experts. In order for us to get this project to work, we need individuals to step up in a different role and to be engaged, to realize this dream, this open crowd-sourced project, to find those unexpected heroes, to evolve from the current concepts of resources and constraints, to design those preventive therapies, and to extend it beyond childhood diseases, to go all the way up to ways that we could look at Alzheimer's or Parkinson's, we're going to need us to be looking inside ourselves and asking, "What are our roles? What are our genes?" and looking within ourselves for information we used to say we should go to the outside, to experts, and to be willing to share that with others.
Большинство из нас живёт, относясь к вопросу здоровья и болезней как пассивные наблюдатели. Мы перекладываем ответственность за понимание болезней и их лечение на экспертов. Чтобы наш проект заработал, нам нужно, чтобы люди проявили себя в новой роли и приняли участие в осуществлении этой мечты — открытого добровольческого проекта по поиску неожиданных героев. Чтобы выйти за рамки современных представлений о ресурсах и ограничениях, чтобы разработать профилактические методы лечения и применять их не только к детским болезням, чтобы вырасти до того, чтобы замахнуться на болезнь Альцгеймера или Паркинсона, всё, что нам нужно — заглянуть внутрь себя и спросить: «Какова наша роль? Что у нас в генах?» Раньше, заглядывая внутрь себя в поисках информации, мы говорили, что нужно обратиться к экспертам. Нам нужно захотеть поделиться этой информацией с другими.
Thank you very much.
Спасибо большое.
(Applause)
(Аплодисменты)