Approximately 30 years ago, when I was in oncology at the Children's Hospital in Philadelphia, a father and a son walked into my office and they both had their right eye missing, and as I took the history, it became apparent that the father and the son had a rare form of inherited eye tumor, retinoblastoma, and the father knew that he had passed that fate on to his son.
Acum 30 de ani, când eram la cabinetul de oncologie de la Spitalul de Copii din Philadelphia, un tată a venit la mine la cabinet cu fiul său. Ambii aveau ochiul stâng extirpat. Am cercetat și am aflat că amândoi aveau o formă rară de cancer ocular moștenită, retinoblastom. Tatăl știa că o transmisese fiului.
That moment changed my life. It propelled me to go on and to co-lead a team that discovered the first cancer susceptibility gene, and in the intervening decades since then, there has been literally a seismic shift in our understanding of what goes on, what genetic variations are sitting behind various diseases. In fact, for thousands of human traits, a molecular basis that's known for that, and for thousands of people, every day, there's information that they gain about the risk of going on to get this disease or that disease.
Acea clipă mi-a schimbat viața. M-a stimulat să colaborez cu o echipă cu care am descoperit prima genă susceptibilă de a produce cancer. În deceniile următoare s-a produs o schimbare seismică în înțelegerea mutațiilor genetice care stau la baza acestor boli. De fapt, pentru mii de trăsături umane, s-a aflat baza moleculară. Mii de oameni, în fiecare zi, se știe că sunt expuși riscului de a se îmbolnăvi de o boală sau alta.
At the same time, if you ask, "Has that impacted the efficiency, how we've been able to develop drugs?" the answer is not really. If you look at the cost of developing drugs, how that's done, it basically hasn't budged that. And so it's as if we have the power to diagnose yet not the power to fully treat. And there are two commonly given reasons for why that happens. One of them is it's early days. We're just learning the words, the fragments, the letters in the genetic code. We don't know how to read the sentences. We don't know how to follow the narrative. The other reason given is that most of those changes are a loss of function, and it's actually really hard to develop drugs that restore function.
În același timp, dacă întrebați: „Au influențat aceste cunoștințe modul în care se produc medicamentele?” răspunsul e „Nu prea”. Analizând costul cercetărilor farmaceutice, concluzionăm că nu a existat un impact. Avem puterea să diagnosticăm dar nu să tratăm pe deplin. Există două motive invocate frecvent. Unul este perioada de început. Ne familiarizăm cu genele, cu fragmentele, cu literele din codul genetic. Nu știm cum să citim propozițiile. Nu știm cum să urmărim narațiunea. Alt motiv invocat este că majoritatea schimbărilor sunt o pierdere de funcție, și e greu să produci un medicament care să restabilească funcția.
But today, I want us to step back and ask a more fundamental question, and ask, "What happens if we're thinking about this maybe in the wrong context?" We do a lot of studying of those who are sick and building up long lists of altered components. But maybe, if what we're trying to do is to develop therapies for prevention, maybe what we should be doing is studying those who don't get sick. Maybe we should be studying those that are well. A vast majority of those people are not necessarily carrying a particular genetic load or risk factor. They're not going to help us. There are going to be those individuals who are carrying a potential future risk, they're going to go on to get some symptom. That's not what we're looking for. What we're asking and looking for is, are there a very few set of individuals who are actually walking around with the risk that normally would cause a disease, but something in them, something hidden in them is actually protective and keeping them from exhibiting those symptoms?
Astăzi vreau să ne întoarcem și să punem o întrebare fundamentală: „Oare nu abordăm problema într-un context greșit?” Cercetăm pe cei bolnavi și alcătuim liste întregi cu mutații. Poate dacă am încerca să găsim terapii de prevenire, ar trebui să-i studiem pe cei care nu se îmbolnăvesc. Poate ar trebui să-i studiem pe cei sănătoși. Marea majoritate nu moștenesc mutații genetice și nu sunt expuși riscului. Aceștia nu ne pot ajuta. Dar vor exista cei expuși unui risc în viitor, vor începe cu niște simptome. Nu asta căutăm. Îi căutăm pe cei puțini care sunt de fapt expuși riscului unei boli, dar ceva înăuntrul lor îi protejează și-i ține departe de acele simptome.
If you're going to do a study like that, you can imagine you'd like to look at lots and lots of people. We'd have to go and have a pretty wide study, and we realized that actually one way to think of this is, let us look at adults who are over 40 years of age, and let's make sure that we look at those who were healthy as kids. They might have had individuals in their families who had had a childhood disease, but not necessarily. And let's go and then screen those to find those who are carrying genes for childhood diseases.
Pentru o astfel de cercetare ai nevoie să analizezi o mulțime mare de oameni. Ar trebui să facem o cercetare vastă. Am realizat de fapt că un mod de a reuși e să ne uităm la adulții de peste 40 ani, și să ne asigurăm că-i selectăm pe cei care au fost sănătoși de mici, care ar putea avea rude care au avut o boală în copilărie, dar nu neapărat. Apoi să-i analizăm pe cei care poartă genetic boli declanșate de obicei în copilărie.
Now, some of you, I can see you putting your hands up going, "Uh, a little odd. What's your evidence that this could be feasible?" I want to give you two examples.
Presupun că unii vă întrebați: „E cam ciudat. Ce dovadă ai că abordarea asta ar funcționa?” Să vă dau două exemple.
The first comes from San Francisco. It comes from the 1980s and the 1990s, and you may know the story where there were individuals who had very high levels of the virus HIV. They went on to get AIDS. But there was a very small set of individuals who also had very high levels of HIV. They didn't get AIDS. And astute clinicians tracked that down, and what they found was they were carrying mutations. Notice, they were carrying mutations from birth that were protective, that were protecting them from going on to get AIDS. You may also know that actually a line of therapy has been coming along based on that fact. Second example, more recent, is elegant work done by Helen Hobbs, who said, "I'm going to look at individuals who have very high lipid levels, and I'm going to try to find those people with high lipid levels who don't go on to get heart disease." And again, what she found was some of those individuals had mutations that were protective from birth that kept them, even though they had high lipid levels, and you can see this is an interesting way of thinking about how you could develop preventive therapies.
Primul e din San Francisco, din anii '80 și '90, poate știți povestea în care mulți s-au infectat cu un nivel foarte ridicat de virus HIV și ca urmare s-au îmbolnăvit de SIDA. Dar a existat un număr mic de persoane care aveau nivelul ridicat de HIV și nu au contractat SIDA. Clinicieni iscusiți au descoperit că acei indivizi aveau niște mutații protectoare. Aveau mutații din naștere care îi protejau de boala SIDA. Poate știți că s-au realizat noi terapii pe baza acestor descoperiri. Al doilea exemplu, mai recent, e cercetarea lui Helen Hobbs care spunea, „Voi analiza persoanele care au nivel crescut de lipide, îi voi căuta pe cei cu nivel crescut de lipide care nu suferă de o boală cardiacă.” A descoperit că unii indivizi aveau mutații care îi protejau din naștere în ciuda nivelului crescut de lipide. E un mod interesant de a aborda terapiile de prevenire.
The project that we're working on is called "The Resilience Project: A Search for Unexpected Heroes," because what we are interested in doing is saying, can we find those rare individuals who might have these hidden protective factors? And in some ways, think of it as a decoder ring, a sort of resilience decoder ring that we're going to try to build. We've realized that we should do this in a systematic way, so we've said, let's take every single childhood inherited disease. Let's take them all, and let's pull them back a little bit by those that are known to have severe symptoms, where the parents, the child, those around them would know that they'd gotten sick, and let's go ahead and then frame them again by those parts of the genes where we know that there is a particular alteration that is known to be highly penetrant to cause that disease.
Lucrăm la un proiect numit „Proiectul rezilienței: în căutarea eroilor nebănuiți”. Ne interesează să găsim acele persoane rare care au acești factori protectivi ascunși. Imaginați-vă un proces de decodificare, un fel de inele de rezistență pe care încercăm să le producem. Într-un mod sistematic, să luăm fiecare boală genetică moștenită care se declanșează în copilărie. Să le luăm pe toate și să le alegem pe cele cu simptome severe, unde părinții, copilul, cei din jurul lor ar ști că s-au îmbolnăvit, și să mergem mai departe să-i încadrăm din nou în acele părți genetice unde știm că există o mutație anume cu penetrație ridicată care cauzează acea boală.
Where are we going to look? Well, we could look locally. That makes sense. But we began to think, maybe we should look all over the world. Maybe we should look not just here but in remote places where their might be a distinct genetic context, there might be environmental factors that protect people. And let's look at a million individuals.
Unde vom căuta? Vom căuta loco. Logic. Dar poate ar trebui să ne uităm pe tot globul. Nu doar aici, ci în locuri izolate unde ar exista un context genetic aparte, poate condiții de mediu care protejează lumea. Să ne uităm la un milion de persoane.
Now the reason why we think it's a good time to do that now is, in the last couple of years, there's been a remarkable plummeting in the cost to do this type of analysis, this type of data generation, to where it actually costs less to do the data generation and analysis than it does to do the sample processing and the collection. The other reason is that in the last five years, there have been awesome tools, things about network biology, systems biology, that have come up that allow us to think that maybe we could decipher those positive outliers.
Motivul pentru care considerăm că e momentul potrivit s-o facem acum este că, în ultimi anii, costul de analize a scăzut extraordinar pentru acest tip de analize, acest tip de generator de date, încât costă mai puțin să generezi și să analizezi date decât să prevalezi probe și să le prelucrezi. Alt motiv e că în ultimii 5 ani, au apărut instrumente extraordinare în biologia sistemelor care ne-au permis să sperăm că poate am putea descoperi acele excepții salvatoare.
And as we went around talking to researchers and institutions and telling them about our story, something happened. They started saying, "This is interesting. I would be glad to join your effort. I would be willing to participate." And they didn't say, "Where's the MTA?" They didn't say, "Where is my authorship?" They didn't say, "Is this data going to be mine? Am I going to own it?" They basically said, "Let's work on this in an open, crowd-sourced, team way to do this decoding."
Când am transmis cercetătorilor și instituțiilor spunând-le de studiile noastre, ceva s-a întâmplat. Au spus: „Interesant, aș dori să contribui la efort. M-aș bucura să particip”. Nu-au întrebat: „Unde e acordul interinstituțional?” „Unde îmi este statutul de autor?” „Voi avea drepturi asupra rezultatelor?” Au spus doar: „Hai să lucrăm într-un mod deschis, ca în crowdsourcing, în echipă și să-l decodăm.”
Six months ago, we locked down the screening key for this decoder. My co-lead, a brilliant scientist, Eric Schadt at the Icahn Mount Sinai School of Medicine in New York, and his team, locked in that decoder key ring, and we began looking for samples, because what we realized is, maybe we could just go and look at some existing samples to get some sense of feasibility. Maybe we could take two, three percent of the project on, and see if it was there. And so we started asking people such as Hakon at the Children's Hospital in Philadelphia. We asked Leif up in Finland. We talked to Anne Wojcicki at 23andMe, and Wang Jun at BGI, and again, something remarkable happened. They said, "Huh, not only do we have samples, but often we've analyzed them, and we would be glad to go into our anonymized samples and see if we could find those that you're looking for." And instead of being 20,000 or 30,000, last month we passed one half million samples that we've already analyzed.
Acum șase luni, am localizat proba cheie pentru acest decodor. Asociatul meu, un cercetător strălucit, Eric Schadt, de la Școala de Medicină Icahn Mount Sinai din New York, și echipa lui s-au concentrat pe decodificare și am început să căutăm probe, pentru că ne-am dat seama că am putea folosi probe existente pentru a evalua fezabilitatea. Poate putem lua 2 sau 3% din proiect, să vedem dacă avem succes. Am început să întrebăm specialiști precum medicul Hakon de la Sitalul de Copii din Philadelphia. Am întrebat pe Leif din Finlanda. Am vorbit cu Anne Wojcicki de la 23andMe, și Wang Jun de la BGI. Din nou, ceva incredibil s-a întâmplat. Au spus: Nu numai că avem probe, dar le-am și analizat adesea, și am fi bucuroși să căutăm printre mostrele noastre anonime să vedem dacă putem găsi ceea ce căutați.” În loc de 20 000 sau 30 000, luna trecută am depășit o jumătate de milion de probe pe care le-am analizat deja.
So you must be going, "Huh, did you find any unexpected heroes?" And the answer is, we didn't find one or two. We found dozens of these strong candidate unexpected heroes.
V-ați întreba, „Și ați găsit eroi neașteptați?” Nu am găsit doar unul sau doi. Am găsit zeci de astfel de eroi nebănuți.
So we think that the time is now to launch the beta phase of this project and actually start getting prospective individuals. Basically all we need is information. We need a swab of DNA and a willingness to say, "What's inside me? I'm willing to be re-contacted."
Credem că a sosit timpul să lansăm a doua etapă a proiectului, să căutăm persoanele cu risc mare. Avem nevoie doar de informație. Avem nevoie de o prelevare de ADN și curiozitatea de a spune: „Ce se află înăuntrul meu? Sunt dispus să fiu contactat din nou.”
Most of us spend our lives, when it comes to health and disease, acting as if we're voyeurs. We delegate the responsibility for the understanding of our disease, for the treatment of our disease, to anointed experts. In order for us to get this project to work, we need individuals to step up in a different role and to be engaged, to realize this dream, this open crowd-sourced project, to find those unexpected heroes, to evolve from the current concepts of resources and constraints, to design those preventive therapies, and to extend it beyond childhood diseases, to go all the way up to ways that we could look at Alzheimer's or Parkinson's, we're going to need us to be looking inside ourselves and asking, "What are our roles? What are our genes?" and looking within ourselves for information we used to say we should go to the outside, to experts, and to be willing to share that with others.
Majoritatea ne trăim viața, când vine vorba despre sănătate și boală, ca niște voaieriști. Delegăm responsabilitatea pentru înțelegerea, pentru tratamentul bolii noastre, în mâna experților desemnați. Pentru ca să funcționeze acest proiect, avem nevoie de persoane care să se implice pentru împlinirea acestui vis, pentru ca proiectul să găsească acei eroi neașteptați, ca să depășim conceptul prezent de resurse și limite, să plănuim acele terapii preventive, să-l extindem dincolo de bolile copilăriei, să ajungem să înțelegem bolile Alzheimer sau Parkinson, va trebui să ne uităm înăuntrul nostru și să ne întrebăm: „Care e rolul nostru? Care sunt genele noastre?” și să căutăm înăuntrul nostru informații pe care obișnuiam să le căutăm în exterior, la experți, și să fim dispuși să le punem la dispoziția altora.
Thank you very much.
Vă mulțumesc foarte mult.
(Applause)
(Aplauze)