Approximately 30 years ago, when I was in oncology at the Children's Hospital in Philadelphia, a father and a son walked into my office and they both had their right eye missing, and as I took the history, it became apparent that the father and the son had a rare form of inherited eye tumor, retinoblastoma, and the father knew that he had passed that fate on to his son.
Jakieś 30 lat temu, kiedy pracowałem na oddziale onkologii szpitala dziecięcego w Filadelfii, do mojego gabinetu przyszedł ojciec z synem. Obaj nie mieli prawego oka. Kiedy spojrzałem na historię choroby, okazało się, że cierpieli na siatkówczaka, rzadki dziedziczny nowotwór oka. Ojciec wiedział, że przekazał go swojemu synowi.
That moment changed my life. It propelled me to go on and to co-lead a team that discovered the first cancer susceptibility gene, and in the intervening decades since then, there has been literally a seismic shift in our understanding of what goes on, what genetic variations are sitting behind various diseases. In fact, for thousands of human traits, a molecular basis that's known for that, and for thousands of people, every day, there's information that they gain about the risk of going on to get this disease or that disease.
To zmieniło moje życie. Skłoniło mnie do współprowadzenia zespołu, który odkrył pierwszy gen podatności na raka. W kolejnych dziesięcioleciach nastąpił wielki przełom w naszej wiedzy na temat genów odpowiedzialnych za różne choroby. Tysiące ludzkich cech ma znaną molekularną podstawę. Każdego dnia, tysiące ludzi zyskuje informacje o ryzyku zapadnięcia na tę lub inną chorobę. Jeśli jednak zadamy pytanie,
At the same time, if you ask, "Has that impacted the efficiency, how we've been able to develop drugs?" the answer is not really. If you look at the cost of developing drugs, how that's done, it basically hasn't budged that. And so it's as if we have the power to diagnose yet not the power to fully treat. And there are two commonly given reasons for why that happens. One of them is it's early days. We're just learning the words, the fragments, the letters in the genetic code. We don't know how to read the sentences. We don't know how to follow the narrative. The other reason given is that most of those changes are a loss of function, and it's actually really hard to develop drugs that restore function.
czy poprawiła się skuteczność rozwijania nowych leków, okaże się, że nie bardzo. Koszty i metody rozwoju leków właściwie się nie zmieniły. Mamy dobre sposoby diagnozowania, ale nie całkowitego wyleczenia. Tłumaczy się to zazwyczaj na dwa sposoby. Pierwszy: to dopiero początek. Dopiero uczymy się słów, fragmentów, liter kodu genetycznego. Nie umiemy jeszcze czytać zdań. Nie umiemy podążać za fabułą. Z drugiej strony, większość tych zmian to utrata funkcji, a ciężko jest znaleźć leki przywracające funkcję.
But today, I want us to step back and ask a more fundamental question, and ask, "What happens if we're thinking about this maybe in the wrong context?" We do a lot of studying of those who are sick and building up long lists of altered components. But maybe, if what we're trying to do is to develop therapies for prevention, maybe what we should be doing is studying those who don't get sick. Maybe we should be studying those that are well. A vast majority of those people are not necessarily carrying a particular genetic load or risk factor. They're not going to help us. There are going to be those individuals who are carrying a potential future risk, they're going to go on to get some symptom. That's not what we're looking for. What we're asking and looking for is, are there a very few set of individuals who are actually walking around with the risk that normally would cause a disease, but something in them, something hidden in them is actually protective and keeping them from exhibiting those symptoms?
Cofnijmy się jednak odrobinę i zadajmy zasadnicze pytanie. Co, jeśli rozpatrujemy to pod nieodpowiednim kątem? Badamy wielu chorych ludzi i budujemy długie listy zmienionych czynników. Może szukając terapii zapobiegawczych, powinniśmy przyjrzeć się tym, którzy nie chorują. Może powinniśmy zbadać tych, którzy mają się dobrze. Większość tych ludzi nie ma tego obciążenia genetycznego lub czynników ryzyka. Ci nam nie pomogą. Są też osoby, które są nosicielami czynników ryzyka i w przyszłości mogą rozwinąć pewne objawy. Tych też nie szukamy. Potrzebna i poszukiwana jest niewielka grupa osób, która jest nosicielami czynnika ryzyka, zazwyczaj wywołującego chorobę, ale coś ukrytego w nich, chroni je przed rozwinięciem objawów. Aby przeprowadzić takie badania,
If you're going to do a study like that, you can imagine you'd like to look at lots and lots of people. We'd have to go and have a pretty wide study, and we realized that actually one way to think of this is, let us look at adults who are over 40 years of age, and let's make sure that we look at those who were healthy as kids. They might have had individuals in their families who had had a childhood disease, but not necessarily. And let's go and then screen those to find those who are carrying genes for childhood diseases.
trzeba przebadać bardzo dużo ludzi. Niezbędne są badania na szeroką skalę. Zdaliśmy sobie sprawę, że jednym ze sposobów jest przyjrzenie się dorosłym po czterdziestce, a konkretnie tym, którzy byli zdrowi w dzieciństwie. Możliwe, że w ich rodzinach były osoby, które rozwinęły chorobę dziecięcą. Nie jest to warunek konieczny. Sprawdźmy takie osoby, które są nosicielami genów podatności na choroby dziecięce.
Now, some of you, I can see you putting your hands up going, "Uh, a little odd. What's your evidence that this could be feasible?" I want to give you two examples.
Niektórzy z was mogą myśleć, że to nieco dziwne. Gdzie jest dowód, że to w ogóle możliwe? Podam dwa przykłady. Po pierwsze, San Francisco
The first comes from San Francisco. It comes from the 1980s and the 1990s, and you may know the story where there were individuals who had very high levels of the virus HIV. They went on to get AIDS. But there was a very small set of individuals who also had very high levels of HIV. They didn't get AIDS. And astute clinicians tracked that down, and what they found was they were carrying mutations. Notice, they were carrying mutations from birth that were protective, that were protecting them from going on to get AIDS. You may also know that actually a line of therapy has been coming along based on that fact. Second example, more recent, is elegant work done by Helen Hobbs, who said, "I'm going to look at individuals who have very high lipid levels, and I'm going to try to find those people with high lipid levels who don't go on to get heart disease." And again, what she found was some of those individuals had mutations that were protective from birth that kept them, even though they had high lipid levels, and you can see this is an interesting way of thinking about how you could develop preventive therapies.
w latach 80. i 90. Może słyszeliście historię ludzi z bardzo wysokim poziomem wirusa HIV. Rozwinęło się u nich AIDS. Była jednak mała grupa osób, z wysokim poziomem wirusa HIV, która nie zachorowała na AIDS. Sprawdziła to grupa przenikliwych lekarzy. Okazało się, że te osoby były nosicielami mutacji. Te mutacje, od urodzenia, chroniły je przed rozwinięciem AIDS. Na podstawie tego odkrycia, opracowano serię terapii. Drugi niedawny przykład, to praca Helen Hobbs, która przyjrzała się osobom z wysokim poziomem lipidów. Chciała znaleźć w tej grupie takie osoby, które nie rozwinęły chorób serca. Odkryła, że niektóre z nich posiadały mutacje chroniące je od urodzenia, pomimo wysokiego poziomu lipidów. To ciekawy sposób myślenia o rozwoju nowych terapii zapobiegawczych. Projekt, nad którym teraz pracujemy,
The project that we're working on is called "The Resilience Project: A Search for Unexpected Heroes," because what we are interested in doing is saying, can we find those rare individuals who might have these hidden protective factors? And in some ways, think of it as a decoder ring, a sort of resilience decoder ring that we're going to try to build. We've realized that we should do this in a systematic way, so we've said, let's take every single childhood inherited disease. Let's take them all, and let's pull them back a little bit by those that are known to have severe symptoms, where the parents, the child, those around them would know that they'd gotten sick, and let's go ahead and then frame them again by those parts of the genes where we know that there is a particular alteration that is known to be highly penetrant to cause that disease.
nazwaliśmy: "Projekt Odporności: Poszukanie nieoczekiwanych bohaterów". Zajmujemy się poszukiwaniem rzadkich przypadków osób posiadających ukryte czynniki chroniące. Próbujemy stworzyć maszynę rozszyfrowującą odporność. Zrozumieliśmy, że powinniśmy to zrobić w sposób systematyczny. Chcemy zbadać wszystkie dziedziczne choroby dziecięce. Wybierzmy z nich takie choroby, które mają poważne objawy, gdzie rodzice, dziecko i wszyscy dookoła wiedzą, że zachorowali. Następnie, wyszukajmy te, dla których wskazano geny, których określona zmiana jest wysoce penetrująca i powoduje chorobę.
Where are we going to look? Well, we could look locally. That makes sense. But we began to think, maybe we should look all over the world. Maybe we should look not just here but in remote places where their might be a distinct genetic context, there might be environmental factors that protect people. And let's look at a million individuals.
Gdzie szukać? Możemy szukać lokalnie. Może jednak powinniśmy szukać na całym świecie? Może nie powinniśmy skupiać się na jednym miejscu, ale szukać też w odległych zakątkach, gdzie tło genetyczne może być odrębne, gdzie czynniki środowiskowe mogą działać ochronnie. Spójrzmy na milion osób.
Now the reason why we think it's a good time to do that now is, in the last couple of years, there's been a remarkable plummeting in the cost to do this type of analysis, this type of data generation, to where it actually costs less to do the data generation and analysis than it does to do the sample processing and the collection. The other reason is that in the last five years, there have been awesome tools, things about network biology, systems biology, that have come up that allow us to think that maybe we could decipher those positive outliers.
Teraz jest bardzo dobry moment na taką analizę, bo w ostatnich latach nastąpił znaczny spadek kosztów tych badań, wytwarzania tego rodzaju danych, do poziomu, gdzie tworzenie i analiza danych są tańsze niż zebranie i przetworzenie próbek. Kolejny powodem jest fakt, że w ciągu ostatnich pięciu lat zyskaliśmy niesamowite narzędzia w biologii systemowej i biologii układów biologicznych, które pozwalają myśleć o odszyfrowaniu takich pozytywnych odchyleń. Zaczęliśmy więc rozmowy z naukowcami i organizacjami.
And as we went around talking to researchers and institutions and telling them about our story, something happened. They started saying, "This is interesting. I would be glad to join your effort. I would be willing to participate." And they didn't say, "Where's the MTA?" They didn't say, "Where is my authorship?" They didn't say, "Is this data going to be mine? Am I going to own it?" They basically said, "Let's work on this in an open, crowd-sourced, team way to do this decoding."
Opowiadanie o naszym pomyśle sprawiło, że zaczęło się coś dziać. Mówili, że to ciekawe, że chętnie dołączą do nas i przyczynią się do naszych starań. Nie pytali ani o prawa autorskie, ani o autorstwo publikacji. Nie pytali też, czy te dane będą należeć do nich. Powiedzieli: "Pracujmy nad rozszyfrowaniem tego na otwartych zasadach, w ramach crowdsourcingu, jako zespół."
Six months ago, we locked down the screening key for this decoder. My co-lead, a brilliant scientist, Eric Schadt at the Icahn Mount Sinai School of Medicine in New York, and his team, locked in that decoder key ring, and we began looking for samples, because what we realized is, maybe we could just go and look at some existing samples to get some sense of feasibility. Maybe we could take two, three percent of the project on, and see if it was there. And so we started asking people such as Hakon at the Children's Hospital in Philadelphia. We asked Leif up in Finland. We talked to Anne Wojcicki at 23andMe, and Wang Jun at BGI, and again, something remarkable happened. They said, "Huh, not only do we have samples, but often we've analyzed them, and we would be glad to go into our anonymized samples and see if we could find those that you're looking for." And instead of being 20,000 or 30,000, last month we passed one half million samples that we've already analyzed.
Pół roku temu, znaleźliśmy sposób na badania przesiewowe w ramach tego projektu. Współprowadzący projekt, niesamowity naukowiec, Eric Schadt z Icahn Mount Sinai, szkoły medycznej w Nowym Jorku, wraz z zespołem odkryli to w naszej maszynie rozszyfrowującej. Zaczeliśmy szukać próbek, żeby sprawdzić, czy uda się znaleźć potwierdzenie w zebranych już próbkach, że ten pomysł jest wykonalny. Chcieliśmy wykonać dwa, trzy procent całego projektu i sprawdzić, czy to działa. Zaczęliśmy pytać takie osoby, jak Hakon, pracujący w szpitalu dziecięcym w Filadelfii, Leif z Finlandii, Anne Wojcicki z 23andMe, i Wang Jun z BGI. Znowu stało się coś niesamowitego. Zgodzili się dać nie tylko próbki, ale też ich interpretację po analizie. Byli chętni podzielić się analizą anonimowych próbek, żeby sprawdzić, czy to jest to, czego szukamy. Zamiast planowanych 20-30 tysięcy próbek, w zeszłym miesiącu przekroczyliśmy pół miliona już przeanalizowanych próbek.
So you must be going, "Huh, did you find any unexpected heroes?" And the answer is, we didn't find one or two. We found dozens of these strong candidate unexpected heroes.
Zastanawiacie się pewnie, czy znaleźliśmy jakichś nieoczekiwanych bohaterów. Otóż nie znaleźliśmy jednego czy dwóch, ale dziesiątki mocnych kandydatów na nieoczekiwanych bohaterów.
So we think that the time is now to launch the beta phase of this project and actually start getting prospective individuals. Basically all we need is information. We need a swab of DNA and a willingness to say, "What's inside me? I'm willing to be re-contacted."
Nadszedł czas aby rozpocząć fazę testową projektu i znaleźć obiecujące przypadki. Wszystko, czego trzeba to informacja. Potrzebujemy wymazy do uzyskania DNA od osób, które chciałyby się dowiedzieć więcej o zawartości swojego DNA, osób gotowych na ponowny kontakt.
Most of us spend our lives, when it comes to health and disease, acting as if we're voyeurs. We delegate the responsibility for the understanding of our disease, for the treatment of our disease, to anointed experts. In order for us to get this project to work, we need individuals to step up in a different role and to be engaged, to realize this dream, this open crowd-sourced project, to find those unexpected heroes, to evolve from the current concepts of resources and constraints, to design those preventive therapies, and to extend it beyond childhood diseases, to go all the way up to ways that we could look at Alzheimer's or Parkinson's, we're going to need us to be looking inside ourselves and asking, "What are our roles? What are our genes?" and looking within ourselves for information we used to say we should go to the outside, to experts, and to be willing to share that with others.
Jeśli chodzi o zdrowie i choroby, większość z nas przechodzi przez życie, zachowując się jak podglądacze. Odpowiedzialność za rozumienie i leczenie naszych chorób oddajemy specjalistom. Nasz projekt zadziała tylko wtedy, gdy znajdą się ludzie chcący wejść w inną rolę. Chcący zaangażować się w realizację tego marzenia, tego otwartego projektu, szukać nieoczekiwanych bohaterów, odejść od obecnych podejść do zasobów i ograniczeń, w celu rozwinięcia terapii zapobiegawczych także poza choroby dziecięce, aż do chorób takich, jak choroba Alzheimera czy Parkinsona. Będziemy musieli spojrzeć wewnątrz siebie i zapytać, jakie są nasze role i czym są nasze geny, szukając wewnątrz informacji, którą, wydawało się, powinniśmy czerpać z zewnątrz, od specjalistów, i mieć chęć dzielenia się tą wiedzą z innymi.
Thank you very much.
Bardzo dziękuję.
(Applause)
(Oklaski)