Approximately 30 years ago, when I was in oncology at the Children's Hospital in Philadelphia, a father and a son walked into my office and they both had their right eye missing, and as I took the history, it became apparent that the father and the son had a rare form of inherited eye tumor, retinoblastoma, and the father knew that he had passed that fate on to his son.
Ongeveer 30 jaar geleden werkte ik in de oncologieafdeling van het kinderziekenhuis in Philadelphia. Een vader en zijn zoon stapten mijn praktijkruimte binnen. Ze misten allebei hun rechteroog. Uit hun medische geschiedenis bleek dat beiden een zeldzame vorm van een erfelijke oogtumor, retinoblastoom, hadden. De vader wist dat hij dat op zijn zoon had overgedragen.
That moment changed my life. It propelled me to go on and to co-lead a team that discovered the first cancer susceptibility gene, and in the intervening decades since then, there has been literally a seismic shift in our understanding of what goes on, what genetic variations are sitting behind various diseases. In fact, for thousands of human traits, a molecular basis that's known for that, and for thousands of people, every day, there's information that they gain about the risk of going on to get this disease or that disease.
Dat moment veranderde mijn leven. Het zette me aan om door te gaan en mee leiding te geven aan een team dat het eerste kankerveroorzakend gen ontdekte. In de jaren sindsdien heeft er letterlijk een aardverschuiving plaatsgevonden in ons begrip van wat er gebeurt, van de genetische variaties als oorzaak van ziekten. Nu weten we dat er voor duizenden menselijke kenmerken, een moleculaire basis bestaat. Elke dag horen duizenden mensen dat ze het risico lopen om deze of gene ziekte te krijgen. Maar als je vraagt
At the same time, if you ask, "Has that impacted the efficiency, how we've been able to develop drugs?" the answer is not really. If you look at the cost of developing drugs, how that's done, it basically hasn't budged that. And so it's as if we have the power to diagnose yet not the power to fully treat. And there are two commonly given reasons for why that happens. One of them is it's early days. We're just learning the words, the fragments, the letters in the genetic code. We don't know how to read the sentences. We don't know how to follow the narrative. The other reason given is that most of those changes are a loss of function, and it's actually really hard to develop drugs that restore function.
of we daarom nu beter zijn geworden in de ontwikkeling van medicijnen, moeten we zeggen: “Niet echt.” Als je kijkt naar wat het kost om geneesmiddelen te ontwikkelen, is er in principe niet veel veranderd. Het is alsof we kunnen diagnosticeren, maar nog niet volledig behandelen. Er zijn twee veel aangehaalde redenen waarom dat zo is. Een is dat het nog te vroeg is. We leren nog maar pas de woorden, de zinsdelen, de letters in de genetische code. We weten niet hoe de zinnen te lezen. We weten niet hoe het verhaal te volgen. De andere reden is dat de meeste van die veranderingen een verlies van functie betekenen en het eigenlijk heel moeilijk is om medicijnen te ontwikkelen om een functie te herstellen.
But today, I want us to step back and ask a more fundamental question, and ask, "What happens if we're thinking about this maybe in the wrong context?" We do a lot of studying of those who are sick and building up long lists of altered components. But maybe, if what we're trying to do is to develop therapies for prevention, maybe what we should be doing is studying those who don't get sick. Maybe we should be studying those that are well. A vast majority of those people are not necessarily carrying a particular genetic load or risk factor. They're not going to help us. There are going to be those individuals who are carrying a potential future risk, they're going to go on to get some symptom. That's not what we're looking for. What we're asking and looking for is, are there a very few set of individuals who are actually walking around with the risk that normally would cause a disease, but something in them, something hidden in them is actually protective and keeping them from exhibiting those symptoms?
Maar ik wil teruggaan naar een fundamentelere vraag: "Denken we hierover misschien in de verkeerde context?" We bestuderen vele zieken en stellen lange lijsten van veranderde componenten op. Maar misschien moeten we, om preventieve therapieën te ontwikkelen, wel die mensen bestuderen die de ziekte net niet krijgen. Misschien moeten we de gezonden bestuderen. Een overgrote meerderheid van die mensen is niet noodzakelijk drager van een bepaalde genetische belasting of risicofactor. Die gaan ons niet kunnen helpen. Er zijn mensen met een potentieel toekomstig risico die een aantal symptomen gaan krijgen. Dat is niet wat we zoeken. Waar we echt naar op zoek zijn, zijn zeldzame individuen die daadwerkelijk het risico op ziekte lopen, maar iets in hen, iets verborgens in hen, beschermt ze en verhindert dat die symptomen zich manifesteren.
If you're going to do a study like that, you can imagine you'd like to look at lots and lots of people. We'd have to go and have a pretty wide study, and we realized that actually one way to think of this is, let us look at adults who are over 40 years of age, and let's make sure that we look at those who were healthy as kids. They might have had individuals in their families who had had a childhood disease, but not necessarily. And let's go and then screen those to find those who are carrying genes for childhood diseases.
Je kan je voorstellen dat bij een dergelijk onderzoek, heel veel mensen moeten worden gescreend. Het zal een uitgebreid onderzoek worden. We realiseerden ons dat een manier om het aan te pakken, is om te kijken naar volwassenen die ouder zijn dan 40 jaar, en die als kind gezond waren. Mogelijk hadden ze mensen in de familie die een kinderziekte hadden, maar niet noodzakelijkerwijs. Laten we die screenen om diegenen te vinden die genen dragen voor kinderziekten. Ik zie sommigen van jullie
Now, some of you, I can see you putting your hands up going, "Uh, a little odd. What's your evidence that this could be feasible?" I want to give you two examples.
de hand opsteken met de vraag: "Hmm, dat is een beetje vreemd. Wat is je bewijs dat dit haalbaar is?” Ik geef twee voorbeelden. Het eerste komt uit San Francisco,
The first comes from San Francisco. It comes from the 1980s and the 1990s, and you may know the story where there were individuals who had very high levels of the virus HIV. They went on to get AIDS. But there was a very small set of individuals who also had very high levels of HIV. They didn't get AIDS. And astute clinicians tracked that down, and what they found was they were carrying mutations. Notice, they were carrying mutations from birth that were protective, that were protecting them from going on to get AIDS. You may also know that actually a line of therapy has been coming along based on that fact. Second example, more recent, is elegant work done by Helen Hobbs, who said, "I'm going to look at individuals who have very high lipid levels, and I'm going to try to find those people with high lipid levels who don't go on to get heart disease." And again, what she found was some of those individuals had mutations that were protective from birth that kept them, even though they had high lipid levels, and you can see this is an interesting way of thinking about how you could develop preventive therapies.
uit de periode 1980-1990. Misschien kennen jullie het verhaal: het waren mensen met een zeer hoog niveau van het hiv-virus. Ze gingen aids krijgen. Maar een zeer kleine groep met zeer hoge niveaus van hiv kregen geen aids. Scherpzinnige clinici ontdekten dat ze mutaties vertoonden. Denk eraan dat ze vanaf de geboorte beschermende mutaties hadden. Die beschermden hen tegen het krijgen van aids. Misschien weten jullie ook dat daaruit een behandelingsmethode is voortgevloeid. Tweede, meer recente, voorbeeld is uitmuntend werk van Helen Hobbs. Ze zei: "Ik bekijk personen met zeer hoge lipidenniveaus. Ik probeer de mensen te vinden met hoge lipidenniveaus, maar die geen hart- en vaatziekten krijgen." Ook zij vond dat sommigen van die mensen mutaties hadden die hen vanaf de geboorte beschermden, ook al hadden ze hoge lipidenniveaus. Je ziet dat dit een interessante manier van denken is over hoe je preventieve therapieën zou kunnen ontwikkelen.
The project that we're working on is called "The Resilience Project: A Search for Unexpected Heroes," because what we are interested in doing is saying, can we find those rare individuals who might have these hidden protective factors? And in some ways, think of it as a decoder ring, a sort of resilience decoder ring that we're going to try to build. We've realized that we should do this in a systematic way, so we've said, let's take every single childhood inherited disease. Let's take them all, and let's pull them back a little bit by those that are known to have severe symptoms, where the parents, the child, those around them would know that they'd gotten sick, and let's go ahead and then frame them again by those parts of the genes where we know that there is a particular alteration that is known to be highly penetrant to cause that disease.
Ons project heet “Het veerkrachtproject: een zoektocht naar onverwachte helden”. We zijn geïnteresseerd in het vinden van die zeldzame individuen met verborgen beschermende factoren. Zie het als een decodeermachine, een soort veerkracht-decodeermachine die we proberen te gaan maken. We hebben ons al gerealiseerd dat dit op een systematische manier moet. We wilden elke genetische ziekte gaan bekijken. We nemen ze allemaal, maar beperken ons tot die met ernstige symptomen. De ouders, het kind en mensen in hun omgeving wisten dat ze de ziekte hadden gekregen. Dan gaan we verder en meten ze af aan die gen-delen waarvan we weten dat er een bepaalde verandering is waarvan we weten dat ze bijna zeker de ziekte veroorzaakt.
Where are we going to look? Well, we could look locally. That makes sense. But we began to think, maybe we should look all over the world. Maybe we should look not just here but in remote places where their might be a distinct genetic context, there might be environmental factors that protect people. And let's look at a million individuals.
Waar gaan we kijken? Ter plaatse. Dat lijkt logisch. Maar we dachten dat we misschien over de hele wereld moesten kijken. Niet alleen hier, maar op afgelegen plaatsen met een verschillende genetische context. Misschien kunnen omgevingsfactoren die mensen beschermen. Laten we eens kijken naar een miljoen mensen.
Now the reason why we think it's a good time to do that now is, in the last couple of years, there's been a remarkable plummeting in the cost to do this type of analysis, this type of data generation, to where it actually costs less to do the data generation and analysis than it does to do the sample processing and the collection. The other reason is that in the last five years, there have been awesome tools, things about network biology, systems biology, that have come up that allow us to think that maybe we could decipher those positive outliers.
De reden waarom wij denken dat het net nu goed is om dat te doen, is dat in de laatste jaren de kosten van dit soort analyse sterk verminderd zijn. Dit type dataproductie en analyse kost nu minder dan het verwerken en verzamelen van de monsters. Ook zijn er in de afgelopen vijf jaar geweldige instrumenten ontwikkeld - netwerkbiologie, systeembiologie - die ons toelaten om te denken dat we deze positieve uitschieters er misschien kunnen uithalen. Toen we hierover praatten
And as we went around talking to researchers and institutions and telling them about our story, something happened. They started saying, "This is interesting. I would be glad to join your effort. I would be willing to participate." And they didn't say, "Where's the MTA?" They didn't say, "Where is my authorship?" They didn't say, "Is this data going to be mine? Am I going to own it?" They basically said, "Let's work on this in an open, crowd-sourced, team way to do this decoding."
met onderzoekers en instellingen en hen ons verhaal vertelden, gebeurde er iets. Ze zegden: "Dat is interessant. Ik zou graag willen meedoen en deelnemen aan jullie onderzoek." Ze zegden niet: "Waar is de medisch-technologische inschatting? Ze zegden niet: "Waar is mijn auteurschap?" Ze zegden niet: "Gaan die data van mij zijn? Ga ik er de eigenaar van zijn?" Ze zegden wel: "Laten we hieraan werken op een open, crowd-sourced manier om dit te ontcijferen."
Six months ago, we locked down the screening key for this decoder. My co-lead, a brilliant scientist, Eric Schadt at the Icahn Mount Sinai School of Medicine in New York, and his team, locked in that decoder key ring, and we began looking for samples, because what we realized is, maybe we could just go and look at some existing samples to get some sense of feasibility. Maybe we could take two, three percent of the project on, and see if it was there. And so we started asking people such as Hakon at the Children's Hospital in Philadelphia. We asked Leif up in Finland. We talked to Anne Wojcicki at 23andMe, and Wang Jun at BGI, and again, something remarkable happened. They said, "Huh, not only do we have samples, but often we've analyzed them, and we would be glad to go into our anonymized samples and see if we could find those that you're looking for." And instead of being 20,000 or 30,000, last month we passed one half million samples that we've already analyzed.
Zes maanden geleden vonden we de screeningsleutel voor deze decoder. Mijn co-leider, de briljante wetenschapper Eric Schadt van de Icahn Mount Sinai School of Medicine in New York, en zijn team, vonden de decodeersleutel. We gingen op zoek naar monsters, want we realiseerden ons dat we misschien eerst een aantal bestaande monsters moesten bekijken om de haalbaarheid ervan te testen. Misschien twee à drie procent van het project om te zien of werkte. We ondervroegen mensen als Hakon in het Children's Hospital in Philadelphia. We ondervroegen Leif in Finland. We spraken met Anne Wojcicki bij 23andMe, en Wang Jun bij BGI. Opnieuw gebeurde er iets opmerkelijks. Ze zeiden: "Huh, we hébben niet allen monsters, we hebben die vaak ook al geanalyseerd, en we zullen met plezier onze anonieme monsters bekijken en zien of we die konden vinden waar jij naar zoekt." En in plaats van 20.000 of 30.000, rondden we vorige maand de kaap van een half miljoen monsters die we al hadden geanalyseerd.
So you must be going, "Huh, did you find any unexpected heroes?" And the answer is, we didn't find one or two. We found dozens of these strong candidate unexpected heroes.
Nu zullen jullie vragen: "En, heb je onverwachte helden gevonden?" En het antwoord is: niet één of twee. We hebben tientallen sterke kandidaten voor onverwachte helden gevonden.
So we think that the time is now to launch the beta phase of this project and actually start getting prospective individuals. Basically all we need is information. We need a swab of DNA and a willingness to say, "What's inside me? I'm willing to be re-contacted."
Dus denken we dat het nu tijd is om met de bèta-fase van dit project te starten om echte kandidaten te krijgen. Eigenlijk hebben we alleen nog informatie nodig. Wat we nodig hebben, is een DNA-staaltje en de bereidheid om te zeggen: "Wat zit er in mij? Ik wil opnieuw gecontacteerd worden."
Most of us spend our lives, when it comes to health and disease, acting as if we're voyeurs. We delegate the responsibility for the understanding of our disease, for the treatment of our disease, to anointed experts. In order for us to get this project to work, we need individuals to step up in a different role and to be engaged, to realize this dream, this open crowd-sourced project, to find those unexpected heroes, to evolve from the current concepts of resources and constraints, to design those preventive therapies, and to extend it beyond childhood diseases, to go all the way up to ways that we could look at Alzheimer's or Parkinson's, we're going to need us to be looking inside ourselves and asking, "What are our roles? What are our genes?" and looking within ourselves for information we used to say we should go to the outside, to experts, and to be willing to share that with others.
De meesten van ons nemen, als het gaat om gezondheid en ziekte, een toeschouwerrol aan. We delegeren de verantwoordelijkheid voor het begrip van onze ziekte, voor de behandeling van onze ziekte, aan gezalfde experts. Om dit project te laten werken, moeten we individuen in een andere rol inschakelen. Om deze droom te realiseren, dit open, crowd-sourced project, om die onverwachte helden te vinden, om weg te evolueren van de huidige concepten van middelen en beperkingen, om preventieve therapieën te gaan ontwerpen, verder te gaan dan kinderziekten en uit te breiden naar manieren om Alzheimer of Parkinson aan te pakken, moeten we ons zelf gaan bekijken en afvragen: "Welke rol spelen we? Wat zijn onze genen?" Op zoek naar informatie in onszelf moeten we erop uit, naar deskundigen, en bereid zijn om dat met anderen te delen.
Thank you very much.
Heel erg bedankt.
(Applause)
(Applaus)