Approximately 30 years ago, when I was in oncology at the Children's Hospital in Philadelphia, a father and a son walked into my office and they both had their right eye missing, and as I took the history, it became apparent that the father and the son had a rare form of inherited eye tumor, retinoblastoma, and the father knew that he had passed that fate on to his son.
לפני 30 שנה בערך, כשהייתי במחלקה האונקולוגית בבית החולים לילדים בפילדלפיה, אב ובנו נכנסו למשרד שלי ולשנייהם היתה חסרה עין ימין. וכשלקחתי את ההסטוריה שלהם זה נעשה ברור שלאב ולבן היתה צורה נדירה של גידול מורש בעין, רטינובלסטומה, והאב ידע שהוא העביר את הגורל לבנו.
That moment changed my life. It propelled me to go on and to co-lead a team that discovered the first cancer susceptibility gene, and in the intervening decades since then, there has been literally a seismic shift in our understanding of what goes on, what genetic variations are sitting behind various diseases. In fact, for thousands of human traits, a molecular basis that's known for that, and for thousands of people, every day, there's information that they gain about the risk of going on to get this disease or that disease.
הרגע הזה שינה את חיי. הוא דחף אותי להמשיך ולהוביל במשותף צוות שגילה את הגן הראשון לרגישות לסרטן, ובעשורים שלאחר מכן, היה שינוי סיסמי מילולית בהבנה שלנו במה שקורה, איזה שינויים גנטים יושבים מאחורי מחלות שונות. למעשה, עבור אלפי תכונות אנושיות, הבסיס המולקולרי שידוע לזה, ולאלפי אנשים, כל יום, יש מידע שהם מקבלים על הסיכונים של להדבק במחלה הזו או המחלה ההיא.
At the same time, if you ask, "Has that impacted the efficiency, how we've been able to develop drugs?" the answer is not really. If you look at the cost of developing drugs, how that's done, it basically hasn't budged that. And so it's as if we have the power to diagnose yet not the power to fully treat. And there are two commonly given reasons for why that happens. One of them is it's early days. We're just learning the words, the fragments, the letters in the genetic code. We don't know how to read the sentences. We don't know how to follow the narrative. The other reason given is that most of those changes are a loss of function, and it's actually really hard to develop drugs that restore function.
באותו הזמן, אם הייתם יכולים לשאול, "האם זה השפיע על היעילות, איך שהיינו מסוגלים לפתח תרופות?" התשובה היא לא ממש. אם תביטו בעלות של פיתוח תרופות, איך זה נעשה, זה בעיקרון לא הזיז את זה. וכך זה כאילו יש לנו את הכוח לאבחן אבל עדיין לא את הכוח לטפל. ויש שתי סיבות עיקריות ללמה זה קורה. אחת מהן היא שאלה הימים המוקדמים. רק התחלנו ללמוד את המילים, את החלקים, האותיות של הקוד הגנטי. אנחנו לא יודעים איך לקרוא את המשפטים. אנחנו לא יודעים איך לעקוב אחרי הנרטיב. הסיבה הנוספת היא שרוב השינויים הם איבוד פעולות, וזה למעשה באמת קשה לפתח תרופות שמשקמות פעילות.
But today, I want us to step back and ask a more fundamental question, and ask, "What happens if we're thinking about this maybe in the wrong context?" We do a lot of studying of those who are sick and building up long lists of altered components. But maybe, if what we're trying to do is to develop therapies for prevention, maybe what we should be doing is studying those who don't get sick. Maybe we should be studying those that are well. A vast majority of those people are not necessarily carrying a particular genetic load or risk factor. They're not going to help us. There are going to be those individuals who are carrying a potential future risk, they're going to go on to get some symptom. That's not what we're looking for. What we're asking and looking for is, are there a very few set of individuals who are actually walking around with the risk that normally would cause a disease, but something in them, something hidden in them is actually protective and keeping them from exhibiting those symptoms?
אבל היום, אני רוצה לחזור אחורה ולשאול שאלה יותר בסיסית, ולשאול, "מה קורה אם אנחנו חושבים על זה בהקשר הלא נכון?" אנחנו עושים הרבה מחקר על החולים ובונים רשימות ארוכות של חלקים שהשתנו. אבל אולי, אם מה שאנחנו מנסים לעשות זה לפתח תרופות למניעה, אולי מה שאנחנו צריכים לעשות זה לחקור את אלה שלא חולים. אולי אנחנו צריכים לחקור את אלה שחיים טוב. הרוב המוחלט של האנשים האלה לא בהכרח נושאים את המטען הגנטי הספציפי או גורם הסיכון הזה. הם לא יעזרו לנו. הם יהיו האנשים האלה שנושאים את הסיכון העתידי, הם ימשיכו ויקבלו כמה סימפטומים. זה לא מה שאנחנו מחפשים. מה שאנחנו מבקשים ומחפשים, הם האנשים המאוד מעטים האלה שלמעשה הולכים עם הסיכון שבדרך כלל היה גורם מחלה, אבל משהו בהם, משהו חבוי בהם למעשה מגן ושומר עליהם מלהציג את הסמפטומים האלה?
If you're going to do a study like that, you can imagine you'd like to look at lots and lots of people. We'd have to go and have a pretty wide study, and we realized that actually one way to think of this is, let us look at adults who are over 40 years of age, and let's make sure that we look at those who were healthy as kids. They might have had individuals in their families who had had a childhood disease, but not necessarily. And let's go and then screen those to find those who are carrying genes for childhood diseases.
אם אתם עומדים לחקור את זה, אתם יכולים לדמיין שהייתם רוצים לבחון המון המון אנשים. נצטרך ללכת ולעשות מחקר די נרחב, והבנו שלמעשה דרך אחת לחשוב על זה היא, בואו נביט במבוגרים מעל גיל 40, ובואו נדאג להביט באלה שהיו ילדים בריאים. אולי היו להם אנשים במשפחה שהיו להם מחלות ילדות, אבל לא בהכרח. ובואו נלך ונסנן את אלו כדי למצוא מי נושא גנים למחלות ילדות.
Now, some of you, I can see you putting your hands up going, "Uh, a little odd. What's your evidence that this could be feasible?" I want to give you two examples.
עכשיו, כמה מכם, אני יכול לראות אתכם מרימים את הידיים ואומרים, "אה, מעט מוזר. מה העדות שלך שזה יכול להיות אפשרי?" אני רוצה לתת לכם שתי דוגמאות.
The first comes from San Francisco. It comes from the 1980s and the 1990s, and you may know the story where there were individuals who had very high levels of the virus HIV. They went on to get AIDS. But there was a very small set of individuals who also had very high levels of HIV. They didn't get AIDS. And astute clinicians tracked that down, and what they found was they were carrying mutations. Notice, they were carrying mutations from birth that were protective, that were protecting them from going on to get AIDS. You may also know that actually a line of therapy has been coming along based on that fact. Second example, more recent, is elegant work done by Helen Hobbs, who said, "I'm going to look at individuals who have very high lipid levels, and I'm going to try to find those people with high lipid levels who don't go on to get heart disease." And again, what she found was some of those individuals had mutations that were protective from birth that kept them, even though they had high lipid levels, and you can see this is an interesting way of thinking about how you could develop preventive therapies.
הראשונה באה מסן פרנסיסקו, זה מגיע משנות ה80 וה 90, ואתם אולי מכירים את הסיפור בו היו אנשים שהיו להם רמות מאוד גבוהות של נגיף ה HIV. הם קיבלו איידס. אבל היתה קבוצה מאוד קטנה של אנשים שגם להם היתה רמה גבוהה מאוד של HIV. הם לא קיבלו איידס. וקליניקאים פיקחים עקבו אחרי זה, ומה שהם מצאו היה שהם נשאו מוטציות. שימו לב, הם נשאו מוטציות מלידה שהגנו, שהגנו עליהם מלקבל איידס, אתם אולי גם יודעים שלמעשה קו טיפולי יצא שמתבסס על העובדה הזו. דוגמה שניה, עדכנית יותר, היא עבודה אלגנטית שנעשתה על ידי הלן הובס, שאמרה, "אני עומדת לבחון אנשים שיש להם רמות ליפידים מאוד גבוהות, ואני אנסה למצוא את האנשים עם רמות ליפידים גבוהות שלא מפתחים מחלות לב." ושוב, מה שהיא מצאה היה שלכמה מהאנשים היו מוטציות שהגנו עליהם מלידה ששמרו עליהם, אפילו שהיו להם רמות ליפידים גבוהות, ואתם יכולים לראות את זה בדרך מעניינת של חשיבה על איך תוכלו לפתח תרפיות מניעה.
The project that we're working on is called "The Resilience Project: A Search for Unexpected Heroes," because what we are interested in doing is saying, can we find those rare individuals who might have these hidden protective factors? And in some ways, think of it as a decoder ring, a sort of resilience decoder ring that we're going to try to build. We've realized that we should do this in a systematic way, so we've said, let's take every single childhood inherited disease. Let's take them all, and let's pull them back a little bit by those that are known to have severe symptoms, where the parents, the child, those around them would know that they'd gotten sick, and let's go ahead and then frame them again by those parts of the genes where we know that there is a particular alteration that is known to be highly penetrant to cause that disease.
הפרוייקט שאנחנו עובדים עליו נקרא "פרוייקט העמידות: חיפוש אחר גיבורים לא צפויים," מפני שמה שאנחנו מעוניינים בלעשות זה להגיד, האם אנחנו יכולים למצוא אנשים נדירים שאולי יש להם את הגורמים המגינים החבויים האלו? ובדרכים מסויימות, לחשוב על זה כטבעת פיענוח, סוג של טבעת פיענוח עמידות שאנחנו ננסה לבנות. הבנו שאנחנו צריכים לעשות את זה בדרך שיטתית, אז אמרנו, בואו ניקח כל מחלת ילדות תורשתית. בואו ניקח את כולן, ובואו נמשוך אותן מעט על ידי אלה שידועות שיש להן סימפטומים חמורים, היכן שההורים, הילד, אלה שסביבם ידעו שהם חלו, ובואו נמשיך ואז נמסגר אותם שוב לחלקים של הגנים שאנחנו יודעים שיש שינוי מסויים שידוע שיש סיכוי גבוה שיגרום למחלה.
Where are we going to look? Well, we could look locally. That makes sense. But we began to think, maybe we should look all over the world. Maybe we should look not just here but in remote places where their might be a distinct genetic context, there might be environmental factors that protect people. And let's look at a million individuals.
איפה נסתכל? ובכן, נוכל להביט מקומית. זה הגיוני. אבל התחלנו לחשוב, אולי אנחנו צריכים להסתכל בכל העולם. אולי אנחנו צריכים לחפש לא רק פה אלא במקומות מרוחקים בהם אולי יש הקשר גנטי מובהק, אולי יהיו גורמים סביבתיים שיגנו על אנשים. ובואו נבדוק מיליון אנשים.
Now the reason why we think it's a good time to do that now is, in the last couple of years, there's been a remarkable plummeting in the cost to do this type of analysis, this type of data generation, to where it actually costs less to do the data generation and analysis than it does to do the sample processing and the collection. The other reason is that in the last five years, there have been awesome tools, things about network biology, systems biology, that have come up that allow us to think that maybe we could decipher those positive outliers.
עכשיו הסיבה שאנחנו חושבים שזה זמן טוב לעשות את זה עכשיו זה, בכמה שנים האחרונות, היתה נפילה חדה בעלות של אנליזה מהסוג הזה, יצור מידע מהסוג הזה, למקום שזה למעשה עולה פחות לעשות את יצור המידע והאנליזה משזה עולה לנתח ולאסוף דוגמיות. הסיבה הנוספת היא שבחמש השנים האחרונות, היו כלים מגניבים, דברים כמו ביולוגיית רשת, ביולוגיית מערכות, שצצו שמאפשרים לנו לחשוב שאולי נוכל לפענח את הקיצונים החיוביים האלה.
And as we went around talking to researchers and institutions and telling them about our story, something happened. They started saying, "This is interesting. I would be glad to join your effort. I would be willing to participate." And they didn't say, "Where's the MTA?" They didn't say, "Where is my authorship?" They didn't say, "Is this data going to be mine? Am I going to own it?" They basically said, "Let's work on this in an open, crowd-sourced, team way to do this decoding."
וכשהלכנו ודיברנו עם חוקרים ומכונים וסיפרנו להם את הסיפור שלנו, משהו קרה. הם התחילו להגיד, "זה מעניין. היינו שמחים להצטרף למאמץ שלכם. היינו שמחים להשתתף." והם לא אמרו, "איפה ה MTA?" הם לא אמרו "איפה הבעלות?" הם לא אמרו, "האם המידע הזה יהיה שלי? אני אהיה הבעלים שלו?" הם אמרו בעיקרון, " בואו נעבוד על זה בדרך פתוחה, באופן משותף, בצוות כדי לעשות את הפיענוח הזה."
Six months ago, we locked down the screening key for this decoder. My co-lead, a brilliant scientist, Eric Schadt at the Icahn Mount Sinai School of Medicine in New York, and his team, locked in that decoder key ring, and we began looking for samples, because what we realized is, maybe we could just go and look at some existing samples to get some sense of feasibility. Maybe we could take two, three percent of the project on, and see if it was there. And so we started asking people such as Hakon at the Children's Hospital in Philadelphia. We asked Leif up in Finland. We talked to Anne Wojcicki at 23andMe, and Wang Jun at BGI, and again, something remarkable happened. They said, "Huh, not only do we have samples, but often we've analyzed them, and we would be glad to go into our anonymized samples and see if we could find those that you're looking for." And instead of being 20,000 or 30,000, last month we passed one half million samples that we've already analyzed.
לפני שישה חודשים, נעלנו את מפתח הסינון למפענח הזה. המוביל השותף שלי, מדען מבריק, אריק שט בבית הספר איקאן הר סיני לרפואה בניו יורק, והצוות שלו, נעלו את מפתחות המפענח. והתחלנו לחפש דוגמיות, מפני שמה שהבנו זה, אולי פשוט נוכל לכת להביט בכמה דוגמאות קיימות כדי לקבל מושג של התכנות. אולי נוכל לקחת שניים שלושה אחוזים של הפרוייקט קדימה, ולראות אם זה שם. וכך התחלנו לשאול אנשים כמו האקון בבית החולים לילדים בפילדלפיה. שאלנו את ליף בפינלנד. דיברנו עם אן ווג'צ'יקי ב 23 ואני, ווואנג ג'ון ב BGI, ושוב, משהו מדהים קרה. הם אמרו, "הא, לא רק שיש לנו דוגמיות, אלא הרבה פעמים ניתחנו אותן, והיינו שמחים להכנס לדוגמיות האנונימיות שלנו ולראות אם נוכל למצוא את אלה שאתם מחפשים." ובמקום שיהיו לנו 20,000 או 30,000, בחודש שעבר עברנו את החצי מליון דוגמיות שכבר ניתחנו.
So you must be going, "Huh, did you find any unexpected heroes?" And the answer is, we didn't find one or two. We found dozens of these strong candidate unexpected heroes.
אז אתם בטח אומרים, "הא, מצאתם גיבורים בלתי צפויים?" והתשובה היא, לא מצאנו אחד או שניים. מצאנו עשרות מועמדים חזקים לגיבורים לא צפויים.
So we think that the time is now to launch the beta phase of this project and actually start getting prospective individuals. Basically all we need is information. We need a swab of DNA and a willingness to say, "What's inside me? I'm willing to be re-contacted."
אז אנחנו חושבים שהגיע הזמן לשגר את שלב הבטא של הפרוייקט ולמעשה להתחיל לקבל אנשים שיכולים להתאים. בעיקרון כל מה שאנחנו צריכים זה מידע. אנחנו צריכים דגימת DNA ורצון להגיד, "מה יש בתוכי? אני מוכן שתיצרו אתי קשר שוב."
Most of us spend our lives, when it comes to health and disease, acting as if we're voyeurs. We delegate the responsibility for the understanding of our disease, for the treatment of our disease, to anointed experts. In order for us to get this project to work, we need individuals to step up in a different role and to be engaged, to realize this dream, this open crowd-sourced project, to find those unexpected heroes, to evolve from the current concepts of resources and constraints, to design those preventive therapies, and to extend it beyond childhood diseases, to go all the way up to ways that we could look at Alzheimer's or Parkinson's, we're going to need us to be looking inside ourselves and asking, "What are our roles? What are our genes?" and looking within ourselves for information we used to say we should go to the outside, to experts, and to be willing to share that with others.
רובנו מבלים את חיינו, כשזה מגיע לבריאות ומחלות, מתנהגים כמו שאנחנו מציצים. אנחנו מעבירים את האחריות להבנה של המחלות שלנו, לטיפול במחלות שלנו, למומחים נבחרים. כדי שנוכל לגרום לפרוייקט הזה לעבוד, אנחנו צריכים אנשים שיבואו בתפקיד שונה ולהתערב, לממש את החלום הזה, הפרוייקט הפתוח בשיתוף הקהל, כדי למצוא את הגיבורים הלא צפויים האלה, כדי להתפתח מהרעיונות הנוכחיים של משאבים ומגבלות, לעיצוב של תרפיות מונעות, ולהרחיב את זה מעבר למחלות ילדות, לעלות כל הדרך לדרכים שנוכל להביט באלצהיימר ופרקינסון, אנחנו נצטרך שאנחנו נביט לתוכנו ונשאל, "מהם התפקידים שלנו? מהם הגנים שלנו?" ולהביט לתוך עצמנו למידע שהיינו אומרים שאנחנו צריכים ללכת החוצה, למומחים, ולהיות מוכנים לחלוק את זה עם אחרים.
Thank you very much.
תודה רבה לכם.
(Applause)
(מחיאות כפיים)