Approximately 30 years ago, when I was in oncology at the Children's Hospital in Philadelphia, a father and a son walked into my office and they both had their right eye missing, and as I took the history, it became apparent that the father and the son had a rare form of inherited eye tumor, retinoblastoma, and the father knew that he had passed that fate on to his son.
Il y a environ 30 ans, quand je travaillais en oncologie à l'hôpital pour enfants de Philadelphie, un père et son fils sont venus me voir dans mon bureau, il leur manquait l’œil droit à tous les deux, quand j'ai pris leurs dossiers médicaux, il est devenu évident que le père et le fils avaient une forme rare de tumeur oculaire héréditaire : un rétinoblastome, et le père savait qu'il l'avait transmis à son fils.
That moment changed my life. It propelled me to go on and to co-lead a team that discovered the first cancer susceptibility gene, and in the intervening decades since then, there has been literally a seismic shift in our understanding of what goes on, what genetic variations are sitting behind various diseases. In fact, for thousands of human traits, a molecular basis that's known for that, and for thousands of people, every day, there's information that they gain about the risk of going on to get this disease or that disease.
Ce moment a changé ma vie. Il m'a poussé à aller de l'avant et à codiriger une équipe qui a découvert la première gène de prédisposition au cancer. Dans les décennies suivantes, il y a eu un mouvement sismique dans notre compréhension de ce qui se passe, quelles variations génétiques se cachent derrière ces différentes maladies. En fait, on connaît la molécule de base de milliers de caractéristiques humaines et, chaque jour, des milliers de personnes sont informées sur leurs risques d'avoir telle maladie ou telle autre.
At the same time, if you ask, "Has that impacted the efficiency, how we've been able to develop drugs?" the answer is not really. If you look at the cost of developing drugs, how that's done, it basically hasn't budged that. And so it's as if we have the power to diagnose yet not the power to fully treat. And there are two commonly given reasons for why that happens. One of them is it's early days. We're just learning the words, the fragments, the letters in the genetic code. We don't know how to read the sentences. We don't know how to follow the narrative. The other reason given is that most of those changes are a loss of function, and it's actually really hard to develop drugs that restore function.
Pourtant, si vous me demandez : « Cela a-t-il impacté l'efficacité, la manière dont nous avons été capables de développer des médicaments ? » la réponse est « pas vraiment ». Si vous regardez le coût de la recherche pharmaceutique, à la façon dont c'est fait, ça n'a pas bougé. C'est comme si nous avions le pouvoir de diagnostiquer mais pas encore celui de traiter complètement. Il y a deux raisons principales pour expliquer cela. L'une d'entre elles est qu'il est encore tôt. Nous venons d'apprendre les mots, les fragments, les lettres du code génétique. Nous ne savons pas lire les phrases. Nous ne savons pas comment suivre la narration. L'autre raison est que la plupart des changements entraînent une perte de fonction, et qu'il est très dur de développer des médicaments qui restaureraient ces fonctions.
But today, I want us to step back and ask a more fundamental question, and ask, "What happens if we're thinking about this maybe in the wrong context?" We do a lot of studying of those who are sick and building up long lists of altered components. But maybe, if what we're trying to do is to develop therapies for prevention, maybe what we should be doing is studying those who don't get sick. Maybe we should be studying those that are well. A vast majority of those people are not necessarily carrying a particular genetic load or risk factor. They're not going to help us. There are going to be those individuals who are carrying a potential future risk, they're going to go on to get some symptom. That's not what we're looking for. What we're asking and looking for is, are there a very few set of individuals who are actually walking around with the risk that normally would cause a disease, but something in them, something hidden in them is actually protective and keeping them from exhibiting those symptoms?
Mais aujourd'hui, je veux que nous prenions du recul et que nous posions des questions plus fondamentales : « Que se passe-t-il si nous y réfléchissons dans un mauvais contexte ? » Nous étudions beaucoup les personnes malades et nous créons de longues listes de composants qui ont été modifiés. Mais peut-être que si ce que nous essayons de faire est de trouver des traitements préventifs, alors nous devrions étudier les personnes qui ne sont pas malades. Peut-être que nous devrions étudier les personnes qui vont bien. Une grande majorité de ces personnes ne portent pas particulièrement de prédisposition génétique, n'ont pas de facteur de risques. Elles ne vont pas nous aider. Elles vont faire partie de ces personnes qui ont un risque futur potentiel, elles vont finir par développer des symptômes. Ce n'est pas ce que nous recherchons. Ce que nous cherchons c'est : y a-t-il un tout petit nombre de personnes qui se promènent avec un risque qui, normalement, entraînerait une maladie, mais quelque chose en elles, quelque chose de caché en elles les protège et les empêche d'exposer ces symptômes ?
If you're going to do a study like that, you can imagine you'd like to look at lots and lots of people. We'd have to go and have a pretty wide study, and we realized that actually one way to think of this is, let us look at adults who are over 40 years of age, and let's make sure that we look at those who were healthy as kids. They might have had individuals in their families who had had a childhood disease, but not necessarily. And let's go and then screen those to find those who are carrying genes for childhood diseases.
Si vous faites une telle étude, vous pouvez imaginer que vous aimeriez voir des tonnes et des tonnes de personnes. Nous devrions avoir une étude étendue, nous nous sommes rendus compte qu'une façon d'y penser est : laissez-nous voir les adultes de plus de 40 ans, et assurons-nous que nous voyons ceux qui, enfants, étaient en bonne santé. Ils ont peut-être eu des personnes dans leur famille qui ont eu des maladies dans l'enfance, mais pas nécessairement. Allons-y et trouvons les personnes qui portent des gènes de prédisposition pour une maladie de l'enfance.
Now, some of you, I can see you putting your hands up going, "Uh, a little odd. What's your evidence that this could be feasible?" I want to give you two examples.
Je peux déjà voir certains d'entre vous lever la main et dire : « Un peu bizarre. Quelle preuve avez-vous que c'est faisable ? » Je vais vous donner deux exemples.
The first comes from San Francisco. It comes from the 1980s and the 1990s, and you may know the story where there were individuals who had very high levels of the virus HIV. They went on to get AIDS. But there was a very small set of individuals who also had very high levels of HIV. They didn't get AIDS. And astute clinicians tracked that down, and what they found was they were carrying mutations. Notice, they were carrying mutations from birth that were protective, that were protecting them from going on to get AIDS. You may also know that actually a line of therapy has been coming along based on that fact. Second example, more recent, is elegant work done by Helen Hobbs, who said, "I'm going to look at individuals who have very high lipid levels, and I'm going to try to find those people with high lipid levels who don't go on to get heart disease." And again, what she found was some of those individuals had mutations that were protective from birth that kept them, even though they had high lipid levels, and you can see this is an interesting way of thinking about how you could develop preventive therapies.
Le premier vient de San Francisco. Dans les années 1980 et 1990, vous connaissez sûrement l'histoire, des personnes étaient très fortement atteintes par le VIH. Elles ont eu le SIDA. Mais une minorité de ces personnes ayant aussi des niveaux très élevés de VIH n'ont pas eu le SIDA. D'astucieux cliniciens ont cherché ces personnes et ils ont trouvé qu'elles avaient des mutations génétiques. Remarquez que depuis leur naissance elles avaient ces mutations qui les protégeaient du SIDA. Vous savez peut-être qu'un traitement a été développé en se basant sur ce fait-là. Deuxième exemple, plus récent, un travail élégant d'Helen Hobbs qui a dit : « Je vais me pencher sur les personnes qui ont des niveaux de lipides très élevés, je vais essayer de trouver des personnes avec des niveaux de lipides élevés et qui n'ont pas de maladie cardiaque. » Et encore une fois, elle a trouvé que certaines de ces personnes avaient des mutations génétiques depuis la naissance qui les protégeaient, même si elles avaient des niveaux de lipides élevés, vous voyez que c'est une vision intéressante sur la façon de développer des traitements préventifs.
The project that we're working on is called "The Resilience Project: A Search for Unexpected Heroes," because what we are interested in doing is saying, can we find those rare individuals who might have these hidden protective factors? And in some ways, think of it as a decoder ring, a sort of resilience decoder ring that we're going to try to build. We've realized that we should do this in a systematic way, so we've said, let's take every single childhood inherited disease. Let's take them all, and let's pull them back a little bit by those that are known to have severe symptoms, where the parents, the child, those around them would know that they'd gotten sick, and let's go ahead and then frame them again by those parts of the genes where we know that there is a particular alteration that is known to be highly penetrant to cause that disease.
Le projet sur lequel nous travaillons est appelé : « Le projet Résilience : à la recherche des héros inattendus », parce que ce qui nous intéresse c'est : pouvons-nous trouver ces rares personnes qui ont ces facteurs protecteurs cachés ? D'une façon, pensez-y comme à un anneau de décodage une sorte d'anneau de décodage de la résilience que nous allons essayer de construire. Nous nous sommes rendus compte que nous devions faire ça de façon systématique, nous nous sommes dit : considérons chaque maladie d'enfance héréditaire. Considérons les toutes et prenons un peu de recul pour celles qui ont des symptômes sévères, où les parents, les enfants, les gens autour d'eux sauraient qu'ils sont malades, et allons de l'avant, reconsidérons-les par le biais de ces morceaux de gènes que nous savons être modifiés d'une façon particulièrement pénétrante pour être la cause de cette maladie.
Where are we going to look? Well, we could look locally. That makes sense. But we began to think, maybe we should look all over the world. Maybe we should look not just here but in remote places where their might be a distinct genetic context, there might be environmental factors that protect people. And let's look at a million individuals.
Où allons-nous chercher ? On pourrait chercher à l'échelle locale. Ça aurait un sens. Mais nous commençons à penser que peut-être nous devrions chercher partout dans le monde. Peut-être ne devrions-nous pas simplement regarder ici mais dans des lieux éloignés où il y aura peut-être un contexte génétique différent, des facteurs environnementaux qui protègent les gens. Regardons un million de personnes.
Now the reason why we think it's a good time to do that now is, in the last couple of years, there's been a remarkable plummeting in the cost to do this type of analysis, this type of data generation, to where it actually costs less to do the data generation and analysis than it does to do the sample processing and the collection. The other reason is that in the last five years, there have been awesome tools, things about network biology, systems biology, that have come up that allow us to think that maybe we could decipher those positive outliers.
Nous pensons que maintenant, c'est le bon moment pour faire ceci parce que, au cours des dernières années, le prix de ce type d'analyse, de ce type de production de base de données, a remarquablement baissé jusqu'au point que cela coûte moins cher de générer les données et de faire l'analyse que de procéder à l'échantillonnage et ensuite de collecter les données. L'autre raison est que, au cours des cinq dernières années, des outils étonnants, des choses comme les réseaux et systèmes biologiques, qui sont apparus et qui nous font croire que peut-être nous pourrions déchiffrer ces singularités positives.
And as we went around talking to researchers and institutions and telling them about our story, something happened. They started saying, "This is interesting. I would be glad to join your effort. I would be willing to participate." And they didn't say, "Where's the MTA?" They didn't say, "Where is my authorship?" They didn't say, "Is this data going to be mine? Am I going to own it?" They basically said, "Let's work on this in an open, crowd-sourced, team way to do this decoding."
Alors que nous parlions à des chercheurs et des institutions et que nous leur racontions notre histoire, quelque chose s'est produit. Ils ont commencé à dire : « C'est intéressant. Je serais heureux de me joindre à vous. Je serais prêt à participer. » Ils ne disaient pas : « Où est la MTA ? » ou bien : « Qu'en est-il de mon droit d'auteur ? » Ils ne disaient pas : « Ces données seront-elles à moi ? » Ils disaient : « Travaillons là-dessus dans un esprit d'équipe et de partage pour réussir ce déchiffrement. »
Six months ago, we locked down the screening key for this decoder. My co-lead, a brilliant scientist, Eric Schadt at the Icahn Mount Sinai School of Medicine in New York, and his team, locked in that decoder key ring, and we began looking for samples, because what we realized is, maybe we could just go and look at some existing samples to get some sense of feasibility. Maybe we could take two, three percent of the project on, and see if it was there. And so we started asking people such as Hakon at the Children's Hospital in Philadelphia. We asked Leif up in Finland. We talked to Anne Wojcicki at 23andMe, and Wang Jun at BGI, and again, something remarkable happened. They said, "Huh, not only do we have samples, but often we've analyzed them, and we would be glad to go into our anonymized samples and see if we could find those that you're looking for." And instead of being 20,000 or 30,000, last month we passed one half million samples that we've already analyzed.
Il y a six mois, nous avons verrouillé la clé de sélection pour ce décodeur. Mon co-dirigeant, un brillant scientifique, Eric Schadt de l'école de médecine du Mont Icahn de Sinaï à New York, et son équipe, ont verrouillé la clé de l'anneau de décodage, nous avons commencé à chercher des échantillons, parce que nous nous sommes rendus compte que peut-être nous pourrions regarder des échantillons existant pour avoir une idée de la faisabilité. Peut-être pourrions-nous prendre 2-3% des projets en cours, et voir si ça fonctionne. Nous avons commencé à demander à des gens comme Hakon de l'Hôpital pour enfants de Philadelphie. Nous avons demandé à Leif en Finlande. Nous avons parlé à Anne Wojcicki de 23andMe, à Wang Jun du BGI, et, de nouveau, quelque chose de remarquable s'est produit. Ils ont dit : « Non seulement nous avons les échantillons mais nous les avons souvent analysés et nous serions heureux de revenir à nos échantillons anonymisés et de voir si nous pouvons trouver ceux que vous cherchez. » Et au lieux de 20 000 ou 30 000 échantillons, le mois dernier nous avons dépassé le demi million d'échantillons analysés.
So you must be going, "Huh, did you find any unexpected heroes?" And the answer is, we didn't find one or two. We found dozens of these strong candidate unexpected heroes.
Vous allez sûrement demander : « Avez-vous trouvé un héros génétique inattendu ? » Et la réponse est : nous n'en avons pas trouvé deux ou trois. Nous avons trouvé des douzaines de candidats au titre de héros inattendu.
So we think that the time is now to launch the beta phase of this project and actually start getting prospective individuals. Basically all we need is information. We need a swab of DNA and a willingness to say, "What's inside me? I'm willing to be re-contacted."
Nous pensons qu'il est temps de lancer la phase bêta du projet et de commencer à voir des candidats éventuels. Tout ce dont nous avons besoin, c'est d'informations. Nous avons besoin d'échantillons d'ADN et d'une envie de dire : « Qu'y a-t-il en moi ? Je veux être contacté à nouveau. »
Most of us spend our lives, when it comes to health and disease, acting as if we're voyeurs. We delegate the responsibility for the understanding of our disease, for the treatment of our disease, to anointed experts. In order for us to get this project to work, we need individuals to step up in a different role and to be engaged, to realize this dream, this open crowd-sourced project, to find those unexpected heroes, to evolve from the current concepts of resources and constraints, to design those preventive therapies, and to extend it beyond childhood diseases, to go all the way up to ways that we could look at Alzheimer's or Parkinson's, we're going to need us to be looking inside ourselves and asking, "What are our roles? What are our genes?" and looking within ourselves for information we used to say we should go to the outside, to experts, and to be willing to share that with others.
La plupart d'entre nous passons notre vie, quand il est question de santé ou de maladie, à agir comme un voyeur. Nous déléguons la responsabilité de la compréhension de nos maladies et de leur traitement à des experts choisis. Pour faire fonctionner ce projet, nous avons besoin que les gens s'engagent dans un rôle différent et qu'ils participent, pour réaliser ce rêve, ce projet libre, pour trouver ces héros inattendus, pour évoluer au-delà des concepts actuels de contraintes et de ressources, pour développer ces traitements préventifs, et pour étendre cela au-delà des maladies de l'enfance, pour aller jusqu'à considérer les maladies d'Alzheimer ou de Parkinson, nous allons avoir besoin de regarder en nous et de demander : « Quels sont nos rôles ? Quels sont nos gènes ? » De chercher en nous-même des informations. Nous disions qu'il fallait chercher à l'extérieur, aller voir des experts, et il faudrait accepter de partager ces informations avec les autres.
Thank you very much.
Merci beaucoup.
(Applause)
(Applaudissements)