Approximately 30 years ago, when I was in oncology at the Children's Hospital in Philadelphia, a father and a son walked into my office and they both had their right eye missing, and as I took the history, it became apparent that the father and the son had a rare form of inherited eye tumor, retinoblastoma, and the father knew that he had passed that fate on to his son.
حدود سی سال پیش، وقتی در بخش سرطان شناسی بیمارستان کودکان در فیلادلفیا بودم، پدر و پسری وارد دفترم شدند و هر دو چشم راستشون را از دست داده بودند، و وقتی سابقه شون را بررسی کردم، برام مشخص شد که پدر و پسر مبتلا به نوعی نادری از تومور چشمی وراثتی، رتینوبلاستوما (تومور شبکیه) بودند و پدر مطلع بود که این سرنوشت را به پسرش منتقل کرده بود.
That moment changed my life. It propelled me to go on and to co-lead a team that discovered the first cancer susceptibility gene, and in the intervening decades since then, there has been literally a seismic shift in our understanding of what goes on, what genetic variations are sitting behind various diseases. In fact, for thousands of human traits, a molecular basis that's known for that, and for thousands of people, every day, there's information that they gain about the risk of going on to get this disease or that disease.
آن لحظه زندگیم را تغییر داد. این مرا به ادامه کار سوق داد و هدایتگر اشتراکی تیمی شدم که نخستین ژن ابتلا پذیری به سرطان را کشف کرد، و از آن وقت ها تا به حال، به شکلی شاهد تغییر ارتعاشی از آنچه در حال رخ دادن هست، می باشیم، در واقع این که چه تغییر پذیریهای ژنتیکی در ورای بیماریهای متفاوتی وجود دارد. در حقیقت، برای هزاران خصیصه بشری، مبنایی مولکولی شناخته شده ای وجود دارد، و برای هزاران انسان، هر روزه، اطلاعاتی هست که درباره خطرات دنباله دار ابتلا به این بیماری یا آن بیماری کسب می شوند.
At the same time, if you ask, "Has that impacted the efficiency, how we've been able to develop drugs?" the answer is not really. If you look at the cost of developing drugs, how that's done, it basically hasn't budged that. And so it's as if we have the power to diagnose yet not the power to fully treat. And there are two commonly given reasons for why that happens. One of them is it's early days. We're just learning the words, the fragments, the letters in the genetic code. We don't know how to read the sentences. We don't know how to follow the narrative. The other reason given is that most of those changes are a loss of function, and it's actually really hard to develop drugs that restore function.
هم زمان، اگر بپرسید، « آیا روی کارایی تاثیر گذاشته، چگونه قادر به توسعه داروها بوده ایم؟ پاسخ نه واقعا است. اگر به هزینه داروها در حال تولید بیندازیم، نحوه کارکردشان، هیچ تغییری پایه ای صورت نگرفته. و بنابراین اینطور میمونه که ما توانایی تشخیص مرض را داریم اما هنوز قدرت درمان کامل آن را نداریم. و دو دلیل مرسوم برای اینکه چرا این اتفاق میفتد را می توان ارائه داد. یکی از آنها روزهای اولیه آن است. ما تازه مشغول یادگیری کلمات، بخشها و حروف در الفبای ژنتیکی هستیم. نحوه خواندن جملات را بلد نیستیم . نحوه دنبال کردن روایت را نمی دانیم. دلیل دیگر ارائه شده این است که بیشتر آن تغییرات منجر به فقدان عملکرد می وند، و در واقع ساخت داروهایی که موجب احیای آن عملکردها بشوند کاری دشواره.
But today, I want us to step back and ask a more fundamental question, and ask, "What happens if we're thinking about this maybe in the wrong context?" We do a lot of studying of those who are sick and building up long lists of altered components. But maybe, if what we're trying to do is to develop therapies for prevention, maybe what we should be doing is studying those who don't get sick. Maybe we should be studying those that are well. A vast majority of those people are not necessarily carrying a particular genetic load or risk factor. They're not going to help us. There are going to be those individuals who are carrying a potential future risk, they're going to go on to get some symptom. That's not what we're looking for. What we're asking and looking for is, are there a very few set of individuals who are actually walking around with the risk that normally would cause a disease, but something in them, something hidden in them is actually protective and keeping them from exhibiting those symptoms?
اما امروزه، میخواهم یک قدم به عقب بردارم و سوالی زیربنایی تر بپرسم، این سوال که « چه اتفاقی میفتد اگر درباره این فکر کنیم که شاید در بستر غلطی قرار داریم؟» ما تحقیقات زیادی روی کسانی انجام می دهیم که بیمار هستند و لیستها بلند و بالایی می سازیم از اجزاء تغییر یافت. اما شاید، اگر آنچه تلاش می کنیم انجام دهیم ایجاد تداویهایی برای پیشگیری باشد، شاید کاری که باید انجام دهیم مطالعه روی کسانی باشد که بیماری نمی گیرند. شاید باید کسانی را مطالعه کنیم که خوبند. اکثریت عمده این آدمها لزوما حامل بار ژنتیکی یا فاکتور خطری نیستند. قرار نیست کمکی به ما کنند. قرار است آنها اشخاصی باشند که حامل خطر بالقوه ای آتی هستند کسانی که قرار است برخی علائم بیماری را دریافت کنند. این چیزی نیست که ما بدنبالش باشیم. چیزی که ما می پرسیم و به دنبال آن هستیم یک مجموعه بسیار معدودی از اشخاص هستند که در واقع در اطرافمون راه می روند وای حامل خطری هستند که معمولا موجب یک بیماری خواهد شد اما عاملی در بدن آنها هست، چیزی پنهان، که در واقع از به نمایش درآمدن نشانه های بیماری در بدن، آنها را محافظت میکند.
If you're going to do a study like that, you can imagine you'd like to look at lots and lots of people. We'd have to go and have a pretty wide study, and we realized that actually one way to think of this is, let us look at adults who are over 40 years of age, and let's make sure that we look at those who were healthy as kids. They might have had individuals in their families who had had a childhood disease, but not necessarily. And let's go and then screen those to find those who are carrying genes for childhood diseases.
اگر قرار است یک مطالعه این چنینی انجام دهید، می توانید تصور کنید که آدمهای خیلی خیلی زیادی هستند که باید آنها را ببینید. باید بریم و یک مطالعه کاملا وسیعی را انجام دهیم، و تشخیص دادیم که در واقع یک راه آن این است که افراد بالغی را مورد بررسی قرار دهیم که بالای ۴۰ سال هستند و حتما یقیقن حاصل کنیم که این اشخاص تحت بررسی به سالمی کودکان باشند. شاید اشخاصی را تو فامیلشان داشته باشند که یکی از امراض دوران کودکی را داشته است اما نه لزوما. و بعد جلو رفته و این بررسی را جهت یافتن کسانی کنیم که حامل ژنهای مربوط به امراض کودکی هستند.
Now, some of you, I can see you putting your hands up going, "Uh, a little odd. What's your evidence that this could be feasible?" I want to give you two examples.
اکنون، برخی از شما، می توانم ببینم که دستهاتون را به نشانه اعتراض بالا می برید که «اوه، یک کم عجیب هستش، چه شواهدی دارید که این امکانپذیر است؟» برایتان دو مثال می زنم.
The first comes from San Francisco. It comes from the 1980s and the 1990s, and you may know the story where there were individuals who had very high levels of the virus HIV. They went on to get AIDS. But there was a very small set of individuals who also had very high levels of HIV. They didn't get AIDS. And astute clinicians tracked that down, and what they found was they were carrying mutations. Notice, they were carrying mutations from birth that were protective, that were protecting them from going on to get AIDS. You may also know that actually a line of therapy has been coming along based on that fact. Second example, more recent, is elegant work done by Helen Hobbs, who said, "I'm going to look at individuals who have very high lipid levels, and I'm going to try to find those people with high lipid levels who don't go on to get heart disease." And again, what she found was some of those individuals had mutations that were protective from birth that kept them, even though they had high lipid levels, and you can see this is an interesting way of thinking about how you could develop preventive therapies.
اولی از سانفرانسیسکو میاید. بین دهه ۱۹۸۰ تا دهه ۱۹۹۰، و شاید این داستان را شنیده باشید که اشخاصی در آنجا بودند که دارای بالاترین سطح ویروس اچ آی وی بودند. آنها ایدز گرفتند. اما مجموعه کوچکی از افراد هم بود که همچنین از سطوح بالای اچ ای وی برخوردار بودند اما ایدز نگرفتند. و پزشکان بالینی زیرک دنباله آن را گرفتند و آنچه پیدا کردند این بود که آنها حامل جهش هایی بودند. توجه داشته باشید که آنها جهش هایی را از زمان تولد حمل می کردند که محافظ بودند، آنها را ابتلا به ایدز محافظت می کردند. شاید همچنین بدانید که در واقع بخشی از تداوی بر مبنای همین واقعیت شکل گرفته است. مثال دوم، به تازگی، کار بزرگی است که هلن هابز آن را انجام داده، او گفت: « من قصد دارم اشخاصی را مورد مطالعه قرار دهیم که دارای سطوح خیلی بالایی از لیپیید هستند، و قصد دارم آن دسته از افرادی را بیابم که سطوح لیپید بالا دارند و مبتلا به امراض قلبی نمی شوند.» و دوباره، آنچه پیدا کرد این بود که برخی از اشخاص جهش هایی داشتند که از بدو تولد محافظشان بوده است، حتی با وجودی که سطح لیپید در آنها بالا بوده است، و خب می توانید این واقعیت را بعنوان روش جالبی برای تعمق درباره چگونگی ایجاد روشهای درمانی ببینید که محافظ هستند.
The project that we're working on is called "The Resilience Project: A Search for Unexpected Heroes," because what we are interested in doing is saying, can we find those rare individuals who might have these hidden protective factors? And in some ways, think of it as a decoder ring, a sort of resilience decoder ring that we're going to try to build. We've realized that we should do this in a systematic way, so we've said, let's take every single childhood inherited disease. Let's take them all, and let's pull them back a little bit by those that are known to have severe symptoms, where the parents, the child, those around them would know that they'd gotten sick, and let's go ahead and then frame them again by those parts of the genes where we know that there is a particular alteration that is known to be highly penetrant to cause that disease.
پروژه ای که روی آن کار می کنیم، «پروژه بهبود» پذیر نام دارد. «جستجو برای قهرمانان غیر منتظره،» چون آنچه ما به انجامش علاقمندیم می گوید که آیا قادر به یافتن آن دسته از اشخاص معدودی هستیم که احتمالا صاحب چنین فاکتورهای مخفی هستند؟ و به نحوی، به آن بعنوان یک حلقه رمز گشا فکر کنید، نوعی حلقه رمز گشای بهبود پذیر که تلاش در ساخت آن داریم. تشخیص داده ایم که باید آن را به روشی سیستماتیک انجام دهیم. بنابراین گفتیم که بیاییم و تک تک امراض ارثی کودکی را بگیریم. آنها را گرفته و کمی عقب تر می بریمشان از طریق آنهایی که می دانیم نشانه های جدی دارند، جاییکه والدین، کودک آنهایی که اطراف شان هستند می دانند که مریض شده اند، و بیایید ادامه بدهیم و بعد آنها را دوباره با آن اجزای از ژنها که می شناسیم چارچوب بندی کنیم که یک تغییر خاصی وجود دارد که برای منجر شدن به آن بیماریی بشدت شناخنه شده و نافذ است.
Where are we going to look? Well, we could look locally. That makes sense. But we began to think, maybe we should look all over the world. Maybe we should look not just here but in remote places where their might be a distinct genetic context, there might be environmental factors that protect people. And let's look at a million individuals.
کجا را باید ببینیم؟ خب، می توانیم دوروبر را ببینیم. منطقی است. اما شروع کردیم به فکر کردن درباره این که شاید باید تمام دنیا را ببینیم. شاید باید نه فقط اینجا را ببینیم بلکه همینطور جاهای دور افتاده تر که در آنجا احتمالا بافت ژنتیتکی متمایزی وجود دارد، شاید فاکتورهای محیط زیستی هستند که از آدمها محافظت می کنند. و بیایید نگاهی به یک میلیون شخص بیاندازیم.
Now the reason why we think it's a good time to do that now is, in the last couple of years, there's been a remarkable plummeting in the cost to do this type of analysis, this type of data generation, to where it actually costs less to do the data generation and analysis than it does to do the sample processing and the collection. The other reason is that in the last five years, there have been awesome tools, things about network biology, systems biology, that have come up that allow us to think that maybe we could decipher those positive outliers.
حالا که الان فکر می کنیم زمان خوبی برای انجام این کار است بخاطر چندین سال اخیری است که با سقوط قابال توجهی در هزینه انجام چنین تجزیه و تحلیلهایی مواجه شدیم، در این نوع از نسل داده ها، تا حدی که هزینه های انجام این نوع نسل داده ها و تجزیه و تحلیل ها بسیار کمتر از انجام پروسه نمونه برداری و جمع آوری آنهاست. دلیل دیگر این است که در ۵ سال گذشته، ابزار فوق العاده ای وجود داشته، چیزهایی درباره بیولوژی شبکه، بیولوژی سیستم ها که باعث شده ما امکان اندیشیدن به این فرصت را بیابیم که شاید قادر به رمزگشایی از آن داده پرتهای مثبت باشیم.
And as we went around talking to researchers and institutions and telling them about our story, something happened. They started saying, "This is interesting. I would be glad to join your effort. I would be willing to participate." And they didn't say, "Where's the MTA?" They didn't say, "Where is my authorship?" They didn't say, "Is this data going to be mine? Am I going to own it?" They basically said, "Let's work on this in an open, crowd-sourced, team way to do this decoding."
و همانطور که برای صحبت با محققان و نهادها به اطراف رفتیم و به آنها درباره داستانمان می گفتیم، چیزی اتفاق افتاد. شروع کردن به گفتن این که، « جالبه. خوشحال می شم به شما در این تلاش ملحق شوم. مایل به مشارکت هستم.» و آنها ازم نپرسیدند که،« ام تی ای کجاست؟» نپرسیدند،« منبع کارم کجاست؟» نگفتند که ،« این داده ها قراره مال من شوند؟ آیا مالکشون خواهم شد؟» اساسا می گویند،« برای انجام این رمزگشایی بیایید به روشی تیمی، منبع آزاد و پرجمعیت باهم کار کنیم.
Six months ago, we locked down the screening key for this decoder. My co-lead, a brilliant scientist, Eric Schadt at the Icahn Mount Sinai School of Medicine in New York, and his team, locked in that decoder key ring, and we began looking for samples, because what we realized is, maybe we could just go and look at some existing samples to get some sense of feasibility. Maybe we could take two, three percent of the project on, and see if it was there. And so we started asking people such as Hakon at the Children's Hospital in Philadelphia. We asked Leif up in Finland. We talked to Anne Wojcicki at 23andMe, and Wang Jun at BGI, and again, something remarkable happened. They said, "Huh, not only do we have samples, but often we've analyzed them, and we would be glad to go into our anonymized samples and see if we could find those that you're looking for." And instead of being 20,000 or 30,000, last month we passed one half million samples that we've already analyzed.
شش ماه قبل، دکمه کنترل را برای این رمز گشا قفل کردیم. همکارم در سرپرستی، اریک اسکادت، دانشمند برجسته در Icahn Mount Sinai ، مدرسه طب در نیویورک، و تیمش، در آن حلقه کلید رمزگشا قفل شدند. و شروع به جستجو برای نمونه ها کردیم، زیرا آنچه تشخیص دادیم این بود که شاید ما می توانستیم فقط برویم و نگاهی به برخی از نمونه های موجود جهت درک امکانپذیری آنها. شاید دو یا سه درصد از این پروژه را می توانستیم مورد بررسی قرار دهیم و ببینیم که آیا در آنجا بود. و در نتیجه شروع کردیم به پرسیدن از مردم برای مثال هاکون در بیمارستان کودکان در فیلادلفیا. از لیف آپ در فنلاند پرسیدم. با آنه وجوسیسکی در ۲۳ و من و وانگ جون در بی جی آی صحبت کردیم. و دوباره، چیز قابل توجهی رخ داد. آنها گفتند،«هه، نه فقط نمونه ها را داریم، بلکه آنها را تجزیه و تحلیل کرده ایم، و خوشحال خواهیم بود از این که به درون نمونه های گمنام خود برویم و ببینیم آیا می توانیم آنهایی را بیابیم که شما به دنبالشان هستید.» و در عوض ۲۰٫۰۰۰ یا ۳۰٫۰۰۰ نفر، ماه گذشته جمعیتی که مورد آنالیز قرار دادیم فراتر از یک و نیم میلیون رفت.
So you must be going, "Huh, did you find any unexpected heroes?" And the answer is, we didn't find one or two. We found dozens of these strong candidate unexpected heroes.
پس باید اینطور ادامه دهید، «خب، آیا هیچ قهرمان غیرمنتظره ای یافتید؟» و جواب این است که ما یک یا دو نفر پیدا نکردیم. ما دهها کاندیدای قوی برای قهرمانان غیرمنتظره پیدا کردیم.
So we think that the time is now to launch the beta phase of this project and actually start getting prospective individuals. Basically all we need is information. We need a swab of DNA and a willingness to say, "What's inside me? I'm willing to be re-contacted."
بنابراین فکر می کنیم که زمان شروع مرحله بتا در این پروژه فرا رسیده باشه و راستش اساسا چیزی که لازم داریم اطلاعات است. یک پنبه آغشته به دی ان ای و تمایا به گفتن این که، « چی توی من هست؟» من مایلم که دوباره با شما تماس داشته باشم .»
Most of us spend our lives, when it comes to health and disease, acting as if we're voyeurs. We delegate the responsibility for the understanding of our disease, for the treatment of our disease, to anointed experts. In order for us to get this project to work, we need individuals to step up in a different role and to be engaged, to realize this dream, this open crowd-sourced project, to find those unexpected heroes, to evolve from the current concepts of resources and constraints, to design those preventive therapies, and to extend it beyond childhood diseases, to go all the way up to ways that we could look at Alzheimer's or Parkinson's, we're going to need us to be looking inside ourselves and asking, "What are our roles? What are our genes?" and looking within ourselves for information we used to say we should go to the outside, to experts, and to be willing to share that with others.
وقتی پای بیماری و سلامتی در میان باشد بیشتر ما زندگیمان را صرف تماشاگری فضول بودن می کنیم. مسئولیت خود را برای فهمیدن بیماری مان، برای تداوی بیماری مان به متخصصان مقدس محول می کنیم. برای این که این پروژه ما جواب دهد، لازم داریم که اشخاص قدم پیش بگذارند در نقشهای متفاوت و مشارکت داشته باشند برای تشخیص دادن این رویا، این پروٓژه منبع آزاد شلوغ، برای یافتن آن قهرمانان غیرمنتظره، برای رشد کردن از مفاهیم کنونی از منابع و محدودیتها، جهت طراحی آن تداویهای پیشگیرانه، و گسترش آن ورای امراض دوره کودکی، برای پاشتن نگاهی تازه به روشهایی که توانستیم به آلزایمر و پارکینسون نگاه کردیم، لازم داریم که از خودمون بخوایم که درونمان را نگاه کنیم و بپرسیم: « نقشمان چیست؟» « ژنهایمان کدامند؟» و درون خودمان برای اطلاعاتی بگردیم که عادت داشتیم بگوییم باید به بیرون مراجعه کنیم، به نزد متخصصان، و بخواهیم که با دیگران به اشتراک بگذاریم.
Thank you very much.
بسیار از شما سپاسگزارم.
(Applause)
(تشویق)