Approximately 30 years ago, when I was in oncology at the Children's Hospital in Philadelphia, a father and a son walked into my office and they both had their right eye missing, and as I took the history, it became apparent that the father and the son had a rare form of inherited eye tumor, retinoblastoma, and the father knew that he had passed that fate on to his son.
Hace 30 años, aproximadamente, cuando estaba en Oncología en el Hospital Infantil de Filadelfia, un padre y su hijo entraron en mi oficina y a ambos les faltaba su ojo derecho, y mientras levantaba su historia se hizo evidente que padre e hijo tenían un tipo raro de tumor hereditario de ojo, retinoblastoma, y el padre sabía que él le había pasado ese sino a su hijo.
That moment changed my life. It propelled me to go on and to co-lead a team that discovered the first cancer susceptibility gene, and in the intervening decades since then, there has been literally a seismic shift in our understanding of what goes on, what genetic variations are sitting behind various diseases. In fact, for thousands of human traits, a molecular basis that's known for that, and for thousands of people, every day, there's information that they gain about the risk of going on to get this disease or that disease.
Ese momento cambió mi vida. Me impulsó a continuar y a coliderar el equipo que descubrió el primer gen de sensibilidad al cáncer. En las décadas de intervención que siguieron, ha habido literalmente un cambio de características sísmicas en nuestro entendimiento de lo que pasa, de las variaciones genéticas que yacen detrás de varias enfermedades. En efecto, hay una base molecular para miles de nuestros rasgos humanos, y diariamente se gana información de miles de personas sobre el riesgo que tienen de desarrollar tal o cual enfermedad.
At the same time, if you ask, "Has that impacted the efficiency, how we've been able to develop drugs?" the answer is not really. If you look at the cost of developing drugs, how that's done, it basically hasn't budged that. And so it's as if we have the power to diagnose yet not the power to fully treat. And there are two commonly given reasons for why that happens. One of them is it's early days. We're just learning the words, the fragments, the letters in the genetic code. We don't know how to read the sentences. We don't know how to follow the narrative. The other reason given is that most of those changes are a loss of function, and it's actually really hard to develop drugs that restore function.
Sin embargo, si Ud. pregunta, "¿ha eso tenido impacto sobre nuestra eficiencia en el desarrollo de drogas?, la respuesta es no. Si se considera el costo que tiene desarrollar drogas, la forma en qué se hace, básicamente, aquello no ha tenido ninguna incidencia. Entonces, es como si tuviéramos el poder de diagnosticar, pero no el de tratar completamente. Son dos las razones que comúnmente se dan para explicar esto. Una es que son los primeros años. Apenas estamos aprendiendo las palabras, los fragmentos, las letras del código genético. No sabemos cómo leer las oraciones. No sabemos cómo seguir la narrativa. La otra razón es que la mayoría de estos cambios consisten en una pérdida de funciones, y es realmente duro desarrollar drogas para restaurar funciones.
But today, I want us to step back and ask a more fundamental question, and ask, "What happens if we're thinking about this maybe in the wrong context?" We do a lot of studying of those who are sick and building up long lists of altered components. But maybe, if what we're trying to do is to develop therapies for prevention, maybe what we should be doing is studying those who don't get sick. Maybe we should be studying those that are well. A vast majority of those people are not necessarily carrying a particular genetic load or risk factor. They're not going to help us. There are going to be those individuals who are carrying a potential future risk, they're going to go on to get some symptom. That's not what we're looking for. What we're asking and looking for is, are there a very few set of individuals who are actually walking around with the risk that normally would cause a disease, but something in them, something hidden in them is actually protective and keeping them from exhibiting those symptoms?
Pero lo que quiero hoy, es que retrocedamos y nos hagamos una pregunta fundamental, que nos preguntemos, "¿Qué tal si estamos pensando en esto en un contexto equivocado? Hacemos muchísimos estudios sobre los que están enfermos y levantamos largas listas de componentes alterados. Pero quizás, si lo que queremos es desarrollar terapias para la prevención, quizás, lo que deberíamos hacer es estudiar a los que no se enferman. Quizás, deberíamos estar estudiando a los que están bien. Una vasta mayoría de estas personas no son necesariamente portadoras de una carga o factor de riesgo genético en particular. No nos van a ser de ayuda. No nos van a ayudar aquellas personas que, portando un factor de riesgo potencial, van camino de presentar síntomas. Eso no es lo que estamos buscando. Lo que estamos buscando y lo que nos estamos preguntando es, ¿hay unos pocos individuos que hoy por hoy caminan por ahí con el factor de riesgo que normalmente causaría una enfermedad, pero con algo en ellos, algo escondido dentro de ellos que actualmente los está protegiendo y evitando que presenten esos síntomas? Si se va a realizar un estudio como ese, ya pueden imaginarse
If you're going to do a study like that, you can imagine you'd like to look at lots and lots of people. We'd have to go and have a pretty wide study, and we realized that actually one way to think of this is, let us look at adults who are over 40 years of age, and let's make sure that we look at those who were healthy as kids. They might have had individuals in their families who had had a childhood disease, but not necessarily. And let's go and then screen those to find those who are carrying genes for childhood diseases.
que se debería buscar entre cantidades y cantidades de individuos. Tendríamos que salir y llevar a cabo un estudio bien amplio, y entendimos que una manera de hacer eso posible, en verdad, es buscar entre adultos que tengan más de 40 años y asegurarnos de buscar entre aquellos que fueron sanos de niños. Podrían ser personas con parientes que hubieran tenido enfermedades de niños, pero no necesariamente. E ir y hacer un tamizaje y encontrar a los portadores de genes de enfermedades infantiles.
Now, some of you, I can see you putting your hands up going, "Uh, a little odd. What's your evidence that this could be feasible?" I want to give you two examples.
Ya alcanzo a ver a algunos de Uds. levantando las manos y diciendo, "¡Hum!, qué extraño. ¿Qué evidencia tienen de que esto pudiera ser confiable?" Les quiero poner dos ejemplos.
The first comes from San Francisco. It comes from the 1980s and the 1990s, and you may know the story where there were individuals who had very high levels of the virus HIV. They went on to get AIDS. But there was a very small set of individuals who also had very high levels of HIV. They didn't get AIDS. And astute clinicians tracked that down, and what they found was they were carrying mutations. Notice, they were carrying mutations from birth that were protective, that were protecting them from going on to get AIDS. You may also know that actually a line of therapy has been coming along based on that fact. Second example, more recent, is elegant work done by Helen Hobbs, who said, "I'm going to look at individuals who have very high lipid levels, and I'm going to try to find those people with high lipid levels who don't go on to get heart disease." And again, what she found was some of those individuals had mutations that were protective from birth that kept them, even though they had high lipid levels, and you can see this is an interesting way of thinking about how you could develop preventive therapies.
El primero viene de San Francisco. Data de los ochenta y los noventa y es probable que conozcan la historia de unas personas que tenían niveles bien altos de VIH. Terminaron desarrollando el sida. Pero había un pequeño grupo de personas que también tenían niveles altos de VIH, que no desarrollaron sida. Y unos astutos médicos clínicos rastrearon aquello y lo que descubrieron fue que ellos portaban mutaciones. Fíjense, portaban mutaciones de nacimiento que eran protectores, que los protegían de desarrollar sida. Es probable que Uds. también sepan que se desarrolló una línea de terapia apoyada en ese hecho. El segundo ejemplo, más reciente, es un trabajo elegante hecho por Helen Hobbs, quien dijo, "Voy a buscar personas que tengan niveles bien altos de lípidos, y trataré de encontrar aquellos con altos niveles que no llegaron a desarrollar enfermedades del corazón". Y una vez más, ella descubrió que algunos de estos individuos tenían mutaciones que eran protectores de nacimiento que los mantuvo sanos a pesar de tener niveles altos de lípidos, y esta puede ser vista como una forma interesante de pensar el desarrollo de terapias preventivas.
The project that we're working on is called "The Resilience Project: A Search for Unexpected Heroes," because what we are interested in doing is saying, can we find those rare individuals who might have these hidden protective factors? And in some ways, think of it as a decoder ring, a sort of resilience decoder ring that we're going to try to build. We've realized that we should do this in a systematic way, so we've said, let's take every single childhood inherited disease. Let's take them all, and let's pull them back a little bit by those that are known to have severe symptoms, where the parents, the child, those around them would know that they'd gotten sick, and let's go ahead and then frame them again by those parts of the genes where we know that there is a particular alteration that is known to be highly penetrant to cause that disease.
El proyecto en el que estamos trabajando se llama "El Proyecto Resiliencia: Una Búsqueda de Héroes inesperados", porque lo que nos interesa saber es, ¿podemos encontrar esos raros individuos que pudieran tener estos factores protectores escondidos? Y, piensen en ello, de alguna forma, como en un anillo decodificador, una especie de anillo descodificador de resiliencia que estamos tratando de construir. Entendimos que deberíamos hacer esto de manera sistemática, así que dijimos, tomemos por separado cada enfermedad hereditaria de la niñez. Tomémoslas todas y hagamos un grupo con aquellas, que se sabe, que tienen síntomas severos, y donde los padres, el niño, los que los rodean, sabrían si ellos se hubieran enfermado, y sigamos adelante y clasifiquémoslas luego según las partes de los genes donde hay una alteración particular, que se sabe, que es tan penetrante como para causar esa enfermedad.
Where are we going to look? Well, we could look locally. That makes sense. But we began to think, maybe we should look all over the world. Maybe we should look not just here but in remote places where their might be a distinct genetic context, there might be environmental factors that protect people. And let's look at a million individuals.
¿Dónde vamos a buscar? Bueno, podríamos buscar localmente. Eso tiene sentido. Pero empezamos a pensar que, tal vez, deberíamos buscar en todo el mundo. Que quizás deberíamos buscar no solo allí, sino también en lugares remotos donde podría haber un contexto genético distinto, donde podría haber factores ambientales que protejan a las personas. Y buscar entre millones de individuos.
Now the reason why we think it's a good time to do that now is, in the last couple of years, there's been a remarkable plummeting in the cost to do this type of analysis, this type of data generation, to where it actually costs less to do the data generation and analysis than it does to do the sample processing and the collection. The other reason is that in the last five years, there have been awesome tools, things about network biology, systems biology, that have come up that allow us to think that maybe we could decipher those positive outliers.
La razón por la que creemos que este es un buen momento para hacer esto es que en el último par de años ha habido un desplome notable en el costo de este tipo de análisis, de este tipo de generación de datos, al punto que hoy cuesta menos hacer la generación de datos y el análisis que lo que cuesta hacer la recolección y el procesamiento de la muestra. Otra razón es que en los últimos 5 años, han surgido herramientas sorprendentes, cosas relacionadas con la biología en red, la biología de sistemas, y que nos permiten pensar que, tal vez, podríamos descifrar esos positivos atípicos.
And as we went around talking to researchers and institutions and telling them about our story, something happened. They started saying, "This is interesting. I would be glad to join your effort. I would be willing to participate." And they didn't say, "Where's the MTA?" They didn't say, "Where is my authorship?" They didn't say, "Is this data going to be mine? Am I going to own it?" They basically said, "Let's work on this in an open, crowd-sourced, team way to do this decoding."
Y cuando fuimos por ahí, hablando a investigadores e instituciones y contándoles nuestra historia, algo pasó. Empezaron a decirnos cosas como, "Eso es interesante. Me gustaría unirme a su esfuerzo. Estaría encantado de participar". Y nunca preguntaron, "¿Dónde está el 'MTA'?" Nunca preguntaron, "¿Reconocerán mi autoría? Nunca preguntaron, "¿Esos datos, serán míos?, ¿me pertenecerán? Básicamente dijeron, "Trabajemos en esto como un equipo social-colaborativo abierto para hacer la descodificación".
Six months ago, we locked down the screening key for this decoder. My co-lead, a brilliant scientist, Eric Schadt at the Icahn Mount Sinai School of Medicine in New York, and his team, locked in that decoder key ring, and we began looking for samples, because what we realized is, maybe we could just go and look at some existing samples to get some sense of feasibility. Maybe we could take two, three percent of the project on, and see if it was there. And so we started asking people such as Hakon at the Children's Hospital in Philadelphia. We asked Leif up in Finland. We talked to Anne Wojcicki at 23andMe, and Wang Jun at BGI, and again, something remarkable happened. They said, "Huh, not only do we have samples, but often we've analyzed them, and we would be glad to go into our anonymized samples and see if we could find those that you're looking for." And instead of being 20,000 or 30,000, last month we passed one half million samples that we've already analyzed.
Hace 6 meses, bloqueamos la clave de tamizaje de este descodificador. Mi colíder, un científico brillante, Eric Schadt, de la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí en Nueva York, y su equipo congelaron la clave del anillo descodificador y nosotros empezamos a buscar muestras, porque entendimos que, tal vez, podríamos solo ir y buscar en algunas muestras existentes para conseguir algún sentido de viabilidad. Tal vez podríamos adelantarnos al proyecto en un 2 o 3 % y ver si lo había. Y entonces, les empezamos a preguntar a personas como Hakon del Hospital Infantil de Filadelfia. Le preguntamos a Leif en Finlandia. Hablamos con Anne Wojcicki en 23andme, y Wang Jun en el Instituto de Genómica de Pekín, y de nuevo, algo notable pasó. Ellos dijeron, "¡Hum! No solo tenemos muestras, sino que en muchos casos las hemos analizado, y con mucho gusto entraremos a nuestras muestras anónimas y veremos si podemos encontrar lo que Uds. están buscando". Y en lugar de 20 000 o 30 000 muestras, el mes pasado superamos el medio millón de muestras analizadas.
So you must be going, "Huh, did you find any unexpected heroes?" And the answer is, we didn't find one or two. We found dozens of these strong candidate unexpected heroes.
Y Uds. se preguntarán, ¿Cómo? ¿Y encontraron héroes inesperados? Y la respuesta es que no encontramos uno o dos. Encontramos docenas de fuertes candidatos a héroes inesperados.
So we think that the time is now to launch the beta phase of this project and actually start getting prospective individuals. Basically all we need is information. We need a swab of DNA and a willingness to say, "What's inside me? I'm willing to be re-contacted."
Así que creemos que este es el momento para lanzar la fase beta de este proyecto y para empezar, en verdad, a hacernos a buenos individuos prospecto. Básicamente, todo lo que necesitamos es información. Necesitamos una muestra de ADN y ganas de saber, "Qué hay dentro de mí? Quiero que me lo hagan saber".
Most of us spend our lives, when it comes to health and disease, acting as if we're voyeurs. We delegate the responsibility for the understanding of our disease, for the treatment of our disease, to anointed experts. In order for us to get this project to work, we need individuals to step up in a different role and to be engaged, to realize this dream, this open crowd-sourced project, to find those unexpected heroes, to evolve from the current concepts of resources and constraints, to design those preventive therapies, and to extend it beyond childhood diseases, to go all the way up to ways that we could look at Alzheimer's or Parkinson's, we're going to need us to be looking inside ourselves and asking, "What are our roles? What are our genes?" and looking within ourselves for information we used to say we should go to the outside, to experts, and to be willing to share that with others.
La mayoría de nosotros pasamos la vida, en lo que tiene que ver con la salud y la enfermedad, creyéndonos espectadores. Delegamos la responsabilidad de comprender nuestra enfermedad, de tratarla, a ungidos expertos. Para que este proyecto funcione, necesitamos que las personas asuman un rol diferente y se comprometan con la realización de este sueño, este proyecto social-colaborativo abierto, que se comprometan con el hallazgo de los héroes inesperados y la superación de los conceptos comunes de recursos y limitaciones y con el diseño de estas terapias preventivas, y a llevarlas más allá de las enfermedades infantiles, haciendo todo el recorrido hasta encontrar formas de estudiar el Alzheimer y el Parkison. Necesitaremos mirar dentro de nosotros y preguntarnos. "¿Cuál es nuestro rol? ¿Cuáles son nuestros genes?", y buscar dentro de nosotros información que solíamos buscar afuera, con los expertos, y estar dispuestos a compartirla.
Thank you very much.
Muchas gracias.
(Applause)
(Aplausos)