Vor ungefähr 30 Jahren, als ich Onkologe in einem Kinderkankenhaus in Philadelphia war, kam ein Vater mit seinem Sohn in mein Büro und beiden fehlte das rechte Auge. Bei der Anamnese stellte sich heraus, dass beide eine seltene erbliche Form eines Augentumors hatten -- ein Retinoblastom -- und der Vater wusste, dass er seinem Sohn dieses Schickal vererbt hatte.
Approximately 30 years ago, when I was in oncology at the Children's Hospital in Philadelphia, a father and a son walked into my office and they both had their right eye missing, and as I took the history, it became apparent that the father and the son had a rare form of inherited eye tumor, retinoblastoma, and the father knew that he had passed that fate on to his son.
Dieser Moment hat mein Leben verändert. Er hat mich angespornt weiterzumachen und eine Forschungsgruppe mitzuleiten, die das erste Krebsanfälligkeitsgen entdeckte. In den seither vergangenen Jahrzehnten gab es eine massive Entwicklung in unserem Verständnis davon, welche genetischen Variationen hinter bestimmten Krankheiten stecken. Für tausende Merkmale des Menschen kennt man die molekulare Grundlage und tausende Menschen gewinnen jeden Tag Informationen über das Risiko hinzu, diese oder jene Krankheit zu bekommen.
That moment changed my life. It propelled me to go on and to co-lead a team that discovered the first cancer susceptibility gene, and in the intervening decades since then, there has been literally a seismic shift in our understanding of what goes on, what genetic variations are sitting behind various diseases. In fact, for thousands of human traits, a molecular basis that's known for that, and for thousands of people, every day, there's information that they gain about the risk of going on to get this disease or that disease.
Fragt man allerdings: "Hatte das Auswirkungen auf die Effizienz der Medikamentenentwicklung?" ist die Antwort: "Nicht wirklich." Bei den Herstellungskosten und der Produktionsweise von Medikamenten hat sich eigentlich nichts verändert. Es scheint, als könnten wir diagnostizieren, aber nicht vollständig behandeln. Häufig werden dafür zwei Gründe genannt: Erstens stehen wir ganz am Anfang. Wir lernen noch die Worte, die Fragmente, die Buchstaben des Gencodes. Wir können die Sätze nicht deuten. Wir verstehen nicht, was erzählt wird. Der andere Grund ist, dass viele dieser Veränderungen ein Funktionsverlust sind und es ist sehr schwer, Medikamente zu entwickeln, die die Funktion wiederherstellen.
At the same time, if you ask, "Has that impacted the efficiency, how we've been able to develop drugs?" the answer is not really. If you look at the cost of developing drugs, how that's done, it basically hasn't budged that. And so it's as if we have the power to diagnose yet not the power to fully treat. And there are two commonly given reasons for why that happens. One of them is it's early days. We're just learning the words, the fragments, the letters in the genetic code. We don't know how to read the sentences. We don't know how to follow the narrative. The other reason given is that most of those changes are a loss of function, and it's actually really hard to develop drugs
Heute möchte ich einen Schritt zurückgehen und eine Grundsatzfrage stellen: "Was, wenn wir das Ganze im falschen Kontext betrachten?" Wir forschen viel an den Erkrankten und erstellen lange Listen von veränderten Komponenten. Falls wir jedoch eine Präventionstherapie entwickeln wollen, sollten wir vielleicht jene erforschen, die nicht krank sind. Vielleicht sollten wir gesunde Menschen untersuchen. Die große Mehrheit dieser Menschen trägt keine bestimmte genetische Bürde, keinen bestimmten Risikofaktor in sich. Sie helfen uns nicht weiter. Es gibt auch die Menschen, die ein potentielles Risiko haben und später Symptome entwickeln werden. Danach suchen wir nicht. Wir fragen uns stattdessen: "Gibt es einige wenige Menschen, die das Risiko einer Erkrankung in sich tragen, aber etwas Verborgenes in ihnen schützt sie vor der Ausbildung der Symptome?
that restore function. But today, I want us to step back and ask a more fundamental question, and ask, "What happens if we're thinking about this maybe in the wrong context?" We do a lot of studying of those who are sick and building up long lists of altered components. But maybe, if what we're trying to do is to develop therapies for prevention, maybe what we should be doing is studying those who don't get sick. Maybe we should be studying those that are well. A vast majority of those people are not necessarily carrying a particular genetic load or risk factor. They're not going to help us. There are going to be those individuals who are carrying a potential future risk, they're going to go on to get some symptom. That's not what we're looking for. What we're asking and looking for is, are there a very few set of individuals who are actually walking around with the risk that normally would cause a disease, but something in them, something hidden in them is actually protective and keeping them from exhibiting those symptoms?
Sie können sich vorstellen, dass man sehr viele Menschen untersuchen müsste. Es müsste eine große Studie sein. Uns wurde klar, dass ein Ansatz wäre, aus einer Gruppe von Erwachsene über 40 diejenigen zu untersuchen, die als Kinder gesund waren. Vielleicht haben sie Verwandte die Kinderkrankheiten hatten, jedoch nicht notwendigerweise. Diese Menschen wollen wir untersuchen und diejenigen finden, die Gene für Kinderkrankheiten tragen.
If you're going to do a study like that, you can imagine you'd like to look at lots and lots of people. We'd have to go and have a pretty wide study, and we realized that actually one way to think of this is, let us look at adults who are over 40 years of age, and let's make sure that we look at those who were healthy as kids. They might have had individuals in their families who had had a childhood disease, but not necessarily. And let's go and then screen those to find those who are carrying genes for childhood diseases.
Ich sehe einige von Ihnen, die jetzt denken: "Das ist seltsam. Wie können Sie beweisen, dass das geht?" Ich habe zwei Beispiele:
Now, some of you, I can see you putting your hands up going, "Uh, a little odd. What's your evidence that this could be feasible?" I want to give you two examples.
Das erste stammt aus San Francisco, aus den 80er und 90er Jahren und vielleicht wissen Sie, dass manche Menschen sehr große Mengen des HIV-Virus in sich trugen. Sie bekamen AIDS. Aber es gab einige wenige, die auch stark infiziert waren, aber kein AIDS bekamen. Ärzte haben diese Menschen ausfindig gemacht und entdeckt, dass sie Genmutationen in sich trugen. Sie trugen von Geburt an Genmutationen, die sie davor schützten, AIDS zu bekommen. Es gibt einen Therapieansatz, der auf dieser Tatsache basiert. Das zweite, jüngere Beispiel ist eine gute Arbeit von Helen Hobbs, die Menschen untersuchen wollte, die hohe Fettwerte haben und diejenigen finden wollte, die hohe Blutfettwerte haben, aber keine Herzerkrankung bekommen. Und auch sie fand heraus, dass es manchmal Genmutationen gab, die die Menschen von Geburt an trotz hoher Blutfettwerte schützten. Das ist ein interessanter Ansatz bei der Entwicklung von präventiven Therapien.
The first comes from San Francisco. It comes from the 1980s and the 1990s, and you may know the story where there were individuals who had very high levels of the virus HIV. They went on to get AIDS. But there was a very small set of individuals who also had very high levels of HIV. They didn't get AIDS. And astute clinicians tracked that down, and what they found was they were carrying mutations. Notice, they were carrying mutations from birth that were protective, that were protecting them from going on to get AIDS. You may also know that actually a line of therapy has been coming along based on that fact. Second example, more recent, is elegant work done by Helen Hobbs, who said, "I'm going to look at individuals who have very high lipid levels, and I'm going to try to find those people with high lipid levels who don't go on to get heart disease." And again, what she found was some of those individuals had mutations that were protective from birth that kept them, even though they had high lipid levels, and you can see this is an interesting way of thinking about how you could develop preventive therapies.
Unser Projekt heißt "Das Resilienz-Projekt. ["The Resilience Project"] Die Suche nach unerwarteten Helden." Wir wollen diese wenigen Menschen ausfindig machen, die diese versteckten Schutzfaktoren besitzen könnten. Stellen Sie sich eine Art Dekodiermaschine vor, einen Resilienz-Dekodierer, den wir bauen wollen. Wir wollten es systematisch angehen. Wir möchten uns jede erbliche Kinderkrankheit ansehen und die heraussuchen, die schwere Symptome aufweisen, Fälle, bei denen die Eltern, das Kind, und das Umfeld wissen, dass sie erkrankt sind. Dann untersuchen wir sie erneut anhand der Genabschnitte, die unseres Wissens nach eine bestimmte Veränderung zeigen, die sehr wahrscheinlich eine bestimmte Krankheit auslöst.
The project that we're working on is called "The Resilience Project: A Search for Unexpected Heroes," because what we are interested in doing is saying, can we find those rare individuals who might have these hidden protective factors? And in some ways, think of it as a decoder ring, a sort of resilience decoder ring that we're going to try to build. We've realized that we should do this in a systematic way, so we've said, let's take every single childhood inherited disease. Let's take them all, and let's pull them back a little bit by those that are known to have severe symptoms, where the parents, the child, those around them would know that they'd gotten sick, and let's go ahead and then frame them again by those parts of the genes where we know that there is a particular alteration that is known to be highly penetrant to cause that disease. Where are we going to look?
Wo suchen wir danach? Vielleicht vor Ort. Das wäre sinnvoll. Aber dann fanden wir, dass wir weltweit suchen sollten. Nicht nur hier, sondern in abgelegenen Gegenden, wo ein anderer genetischer Kontext besteht, wo vielleicht Umweltfaktoren Menschen schützen. Wir wollten eine Million Menschen untersuchen.
Well, we could look locally. That makes sense. But we began to think, maybe we should look all over the world. Maybe we should look not just here but in remote places where their might be a distinct genetic context, there might be environmental factors that protect people. And let's look at a million individuals.
Ein guter Grund dafür, das gerade jetzt zu tun, ist, dass in den letzten Jahren die Kosten für solche Untersuchungen, für solche Datenerhebungen stark gesunken sind. Es kostet weniger, diese Daten zu sammeln und zu analysieren, als Stichproben zu sammeln und zu verarbeiten. Der zweite Grund ist, dass es in den letzten fünf Jahren tolle Entwicklungen in der Netzwerkbiologie und Systembiologie gab, die uns vermuten lassen, dass wir vielleicht diese positiven Sonderfälle verstehen könnten.
Now the reason why we think it's a good time to do that now is, in the last couple of years, there's been a remarkable plummeting in the cost to do this type of analysis, this type of data generation, to where it actually costs less to do the data generation and analysis than it does to do the sample processing and the collection. The other reason is that in the last five years, there have been awesome tools, things about network biology, systems biology, that have come up that allow us to think that maybe we could decipher those positive outliers.
In Gesprächen mit Forschern und Institutionen, denen wir von dem Projekt erzählten, geschah etwas. Sie sagten: "Das ist interessant. Ich würde gerne mithelfen. Ich will daran mitarbeiten." Sie fragten nicht: "Wo sind die Mitarbeiter?" oder: "Wo wird mein Name stehen?" oder: "Habe ich das Urheberrecht über diese Daten?" Sie sagten: "Arbeiten wir gemeinsam daran, als offenes Team diesen Dekodierer zu entwerfen."
And as we went around talking to researchers and institutions and telling them about our story, something happened. They started saying, "This is interesting. I would be glad to join your effort. I would be willing to participate." And they didn't say, "Where's the MTA?" They didn't say, "Where is my authorship?" They didn't say, "Is this data going to be mine? Am I going to own it?" They basically said, "Let's work on this in an open, crowd-sourced, team way to do this decoding."
Vor sechs Monaten haben wir den Untersuchungs-Schlüssel für den Dekodierer fertig gestellt. Mein Mitstreiter und brillanter Wissenschaftler, Eric Schadt von der Icahn Mount Sinai Hochschule der Medizin in New York, und sein Team packten den Entschlüsselungscode in den Dekodierer und wir begannen genetische Proben zu suchen. Denn wir dachten, vielleicht können wir einfach einige existierende Proben untersuchen, um das Projekt umzusetzen. Vielleicht können wir 2-3 % in das Programm aufnehmen, um zu sehen ob etwas zu finden ist. Also baten wir um Proben. Wir fragten Hakon vom Kinderkrankenhaus in Philadelphia, Leif aus Finnland, Anne Wojcicki von 23andMe und Wang Jun vom BGI. Und wieder passierte etwas Erstaunliches. Sie sagten: "Nun, wir haben nicht nur Proben, die meisten sind sogar analysiert. Wir werden gerne unsere anonymen Proben erneut auf eure Anforderungen hin überprüfen." Anstatt 20 000 oder 30 000 haben wir bis letzten Monat bereits eine halbe Million Proben untersucht. Sie fragen sich sicher: "Habt ihr einige unerwartete Helden gefunden?" Und die Antwort ist, wir haben nicht nur ein oder zwei, sondern dutzende potentielle unerwartete Helden gefunden. Wir glauben, nun ist es Zeit, die 2. Phase des Projekts einzuläuten und wirklich potenzielle Personen zu finden. Im Grunde benötigen wir nur Informationen. Ein Stück DNA und die Bereitschaft zu fragen: "Was steckt in mir? Ich möchte eine Rückmeldung bekommen." Viele von uns investieren ihr ganzes Leben, wenn es um Gesundheit und Krankheiten geht, und verhalten uns wie Voyeure. Wir übergeben die Verantwortung für das Verstehen und die Behandlung unserer Krankheit an auserwählte Experten. Um unser Projekt fortzusetzen, brauchen wir Personen, die vorangehen, die eine neue Rolle übernehmen. Um den Traum eines offenen Gemeinschaftsprojekts umzusetzen, um die unerwarteten genetische Helden zu finden, um die aktuellen Konzepte mit ihren Mitteln und Einschränkungen zu überwinden, um vorbeugende Therapien zu schaffen, nicht nur für Kinderkrankheiten, sondern auch für Alzheimer oder Parkinson. Dafür ist es nötig, dass wir in uns hineinschauen und fragen: "Was ist unsere Rolle?" "Was sind unsere Gene?" Wir müssen in uns selbst nach Informationen suchen, wofür wir sonst zu anderen gegangen wären, zu Experten, und gewillt sein, dies mit anderen zu teilen. Vielen Dank. (Applaus)
Six months ago, we locked down the screening key for this decoder. My co-lead, a brilliant scientist, Eric Schadt at the Icahn Mount Sinai School of Medicine in New York, and his team, locked in that decoder key ring, and we began looking for samples, because what we realized is, maybe we could just go and look at some existing samples to get some sense of feasibility. Maybe we could take two, three percent of the project on, and see if it was there. And so we started asking people such as Hakon at the Children's Hospital in Philadelphia. We asked Leif up in Finland. We talked to Anne Wojcicki at 23andMe, and Wang Jun at BGI, and again, something remarkable happened. They said, "Huh, not only do we have samples, but often we've analyzed them, and we would be glad to go into our anonymized samples and see if we could find those that you're looking for." And instead of being 20,000 or 30,000, last month we passed one half million samples that we've already analyzed. So you must be going, "Huh, did you find any unexpected heroes?" And the answer is, we didn't find one or two. We found dozens of these strong candidate unexpected heroes. So we think that the time is now to launch the beta phase of this project and actually start getting prospective individuals. Basically all we need is information. We need a swab of DNA and a willingness to say, "What's inside me? I'm willing to be re-contacted." Most of us spend our lives, when it comes to health and disease, acting as if we're voyeurs. We delegate the responsibility for the understanding of our disease, for the treatment of our disease, to anointed experts. In order for us to get this project to work, we need individuals to step up in a different role and to be engaged, to realize this dream, this open crowd-sourced project, to find those unexpected heroes, to evolve from the current concepts of resources and constraints, to design those preventive therapies, and to extend it beyond childhood diseases, to go all the way up to ways that we could look at Alzheimer's or Parkinson's, we're going to need us to be looking inside ourselves and asking, "What are our roles? What are our genes?" and looking within ourselves for information we used to say we should go to the outside, to experts, and to be willing to share that with others. Thank you very much. (Applause)