Преди около 30 години, когато бях в онкологичното отделение на Детската болница във Филаделфия, баща и син влязоха в кабинета ми и двамата бяха загубили дясното си око, и след като изслушах историята, стана ясно, че бащата и синът имаха рядка форма на наследствен тумор на окото, ретинобластома, и бащата знаеше, че е предал това на сина си.
Approximately 30 years ago, when I was in oncology at the Children's Hospital in Philadelphia, a father and a son walked into my office and they both had their right eye missing, and as I took the history, it became apparent that the father and the son had a rare form of inherited eye tumor, retinoblastoma, and the father knew that he had passed that fate on to his son.
Този момент промени живота ми. Накара ме да продължа напред и да ръководя екип, който откри първия ген за предразположеност към рак и в последващите десетилетия от тогава, имаше буквално сеизмичен трус в разбирането ни по отношение на това, което се случва, какви генетични вариации са причина за различни заболявания. Всъщност, за хиляди човешки характеристики е известна молекулярна база, и хиляди хора, всеки ден, получават информация за риска от едно или друго заболяване.
That moment changed my life. It propelled me to go on and to co-lead a team that discovered the first cancer susceptibility gene, and in the intervening decades since then, there has been literally a seismic shift in our understanding of what goes on, what genetic variations are sitting behind various diseases. In fact, for thousands of human traits, a molecular basis that's known for that, and for thousands of people, every day, there's information that they gain about the risk of going on to get this disease or that disease.
В същото време, ако попитате, "Повлияло ли е това на ефективността, с която разработваме лекарства?" отговорът е - не съвсем. Ако обърнете внимание на цената на разработването на лекарства, начинът, по който се прави това, не се е променил особено. И така сякаш имаме способността да диагностицираме, но не и да излекуваме напълно. Има две често давани причини защо това се случва. Една от тях е, че е още рано. Ние тепърва научаваме думите, фрагментите, буквите в генетичния код. Не знаем как да четем тези изречения. Не знаем как да следваме повествованието. Другата причина, която се дава е, че повечето от тези промени са загуба на функция и всъщност е доста трудно да се разработят лекарства, които да възстановяват функция.
At the same time, if you ask, "Has that impacted the efficiency, how we've been able to develop drugs?" the answer is not really. If you look at the cost of developing drugs, how that's done, it basically hasn't budged that. And so it's as if we have the power to diagnose yet not the power to fully treat. And there are two commonly given reasons for why that happens. One of them is it's early days. We're just learning the words, the fragments, the letters in the genetic code. We don't know how to read the sentences. We don't know how to follow the narrative. The other reason given is that most of those changes are a loss of function, and it's actually really hard to develop drugs that restore function.
Но днес искам да се дръпнем назад и да зададем по-фундаментален въпрос и да попитаме, "Какво ако всъщност разсъждаваме върху това може би в грешния контекст?" Изучаваме много болните и създаваме дълги списъци от променени компоненти. Но може би това, което се опитваме да направим, е да разработим терапии за превенция, може би това, което трябва да правим, е да изучаваме тези, които не се разболяват. Може би трябва да изучаваме тези, които са здрави. Мнозинството от тези хора не е задължително да носят определен генетичен рисков фактор. Те няма да ни помогнат. Това ще бъдат тези индивиди, които носят потенциален бъдещ риск, които ще развият някой симптом. Не търсим това. Това, което се питаме и търсим е, има ли малки групи от индивиди, които живеят около нас с риск, който обикновено би предизвикал заболяване, но нещо в тях, нещо скрито в тях, всъщност ги предпазва и предотвратява появата на тези симптоми?
But today, I want us to step back and ask a more fundamental question, and ask, "What happens if we're thinking about this maybe in the wrong context?" We do a lot of studying of those who are sick and building up long lists of altered components. But maybe, if what we're trying to do is to develop therapies for prevention, maybe what we should be doing is studying those who don't get sick. Maybe we should be studying those that are well. A vast majority of those people are not necessarily carrying a particular genetic load or risk factor. They're not going to help us. There are going to be those individuals who are carrying a potential future risk, they're going to go on to get some symptom. That's not what we're looking for. What we're asking and looking for is, are there a very few set of individuals who are actually walking around with the risk that normally would cause a disease, but something in them, something hidden in them is actually protective and keeping them from exhibiting those symptoms?
Ако ще правите проучване като това, вероятно ще искате да изследвате колкото се може повече хора. Трябваше да направим доста обширно проучване, и разбрахме всъщност, че един вид подход ще е да разгледаме възрастните над 40 годишна възраст и да се уверим, че това са тези, които са били здрави като деца. Те може да са имали някой в семейството, който е имал заболяване като дете, но това не е задължително. И нека да разгледаме тези хора, за да открием тези, които носят гените за детските заболявания.
If you're going to do a study like that, you can imagine you'd like to look at lots and lots of people. We'd have to go and have a pretty wide study, and we realized that actually one way to think of this is, let us look at adults who are over 40 years of age, and let's make sure that we look at those who were healthy as kids. They might have had individuals in their families who had had a childhood disease, but not necessarily. And let's go and then screen those to find those who are carrying genes for childhood diseases.
Сега, някои от Вас, виждам, вдигат ръце и казват, "Хммм, малко странно. Какво доказателство имате, че това може да е вярно?" Искам да Ви дам два примера.
Now, some of you, I can see you putting your hands up going, "Uh, a little odd. What's your evidence that this could be feasible?" I want to give you two examples.
Първият е от Сан Франциско. Той е от периода на 80-те и 90-те, и може би знаете историята за големия брой хора с високо ниво на вируса на ХИВ. Те заболяват от СПИН по-късно Но има малък брой от индивиди, които също имат високи нива на ХИВ. Те не заболяват от СПИН. Съобразителни клиници проследяват това, и това, което откриват е, че те носят мутации. Забележете, те са родени с тези мутации, които били защитни, защитавали ги от заболяването от СПИН. Също може би знаете, че вид терапия се развива на базата на този факт. Вторият пример, по-скорошен, е прекрасен труд на Хелън Хобс, която казва: "Ще изследвам индивиди, които имат много високи нива на липидите, и ще се опитам да открия тези хора с високи нива на липидите, които не страдат от сърдечни заболявания." И отново, това, което тя открива е, че някои от тези индивиди имат мутации, които ги защитават от раждането и ги предпазват, въпреки че има високи нива на липидите, и виждате, че това е интересен начин на мислене как да се разработят превантивни терапии.
The first comes from San Francisco. It comes from the 1980s and the 1990s, and you may know the story where there were individuals who had very high levels of the virus HIV. They went on to get AIDS. But there was a very small set of individuals who also had very high levels of HIV. They didn't get AIDS. And astute clinicians tracked that down, and what they found was they were carrying mutations. Notice, they were carrying mutations from birth that were protective, that were protecting them from going on to get AIDS. You may also know that actually a line of therapy has been coming along based on that fact. Second example, more recent, is elegant work done by Helen Hobbs, who said, "I'm going to look at individuals who have very high lipid levels, and I'm going to try to find those people with high lipid levels who don't go on to get heart disease." And again, what she found was some of those individuals had mutations that were protective from birth that kept them, even though they had high lipid levels, and you can see this is an interesting way of thinking about how you could develop preventive therapies.
Проектът, върху който работим, се нарича "Проект за устойчивост: В търсене на неочаквани герои.", защото това, което ни интересува да направим е да кажем, можем ли да намерим тези рядко срещани индивиди, които може да притежават тези скрити предпазващи фактори? До известна степен погледнете на това като на декодиращ пръстен, нещо като декодиращ пръстен на устойчивостта, който ние се опитваме да създадем. Разбрахме, че трябва да направим това по систематичен начин и си казахме, нека да вземем абсолютно всяка детска наследствена болест. Нека вземем всички от тях и нека ги разделим малко по тези, които се знае, че имат тежки симптоми, където родителите, детето, тези около тях ще разберат, че са болни, и нека продължим и да ги обособим отново по частите от гените, при които знаем, че има определена промяна, за която се знае, че е с висока пропускливост и причинява заболяването.
The project that we're working on is called "The Resilience Project: A Search for Unexpected Heroes," because what we are interested in doing is saying, can we find those rare individuals who might have these hidden protective factors? And in some ways, think of it as a decoder ring, a sort of resilience decoder ring that we're going to try to build. We've realized that we should do this in a systematic way, so we've said, let's take every single childhood inherited disease. Let's take them all, and let's pull them back a little bit by those that are known to have severe symptoms, where the parents, the child, those around them would know that they'd gotten sick, and let's go ahead and then frame them again by those parts of the genes where we know that there is a particular alteration that is known to be highly penetrant to cause that disease.
Къде ще търсим? Ами, може да потърсим на локално ниво. Има смисъл в това. Но започнахме да мислим, че може би трябва да потърсим навсякъде по света. Може би трябва да потърсим не само тук, а и в отдалечени места, където може да има определен генетичен контекст, може да има фактори от околната среда, които защитават хората. И нека погледнем милион души.
Where are we going to look? Well, we could look locally. That makes sense. But we began to think, maybe we should look all over the world. Maybe we should look not just here but in remote places where their might be a distinct genetic context, there might be environmental factors that protect people. And let's look at a million individuals.
Причината, поради която мислим, че е добър момент да направим това сега е, че през последните няколко години, възникна забележителен спад в разходите за този вид анализ, този вид на генериране на данни, до там, че реално струва по-малко да се направи генерацията на данни и анализа, отколкото да се направи примерната обработка и събирането. Другата причина е, че през последните пет години невероятни инструменти, мрежова биология, системна биология, се появяват и ни позволяват да си мислим, че може би можем да дешифрираме тези позитивни отклонения.
Now the reason why we think it's a good time to do that now is, in the last couple of years, there's been a remarkable plummeting in the cost to do this type of analysis, this type of data generation, to where it actually costs less to do the data generation and analysis than it does to do the sample processing and the collection. The other reason is that in the last five years, there have been awesome tools, things about network biology, systems biology, that have come up that allow us to think that maybe we could decipher those positive outliers.
И докато обикаляхме и разговаряхме с изследователи и институции и им разказвахме нашата история, нещо се случи. Те започнаха да казват, "Това е интересно. Ще се радвам да се включа във Вашите усилия. Бих желал да участвам." Те не казаха, "Къде е договора?" Те не казаха, "Къде са ми авторските права?" Те не казаха, "Тази информация ще бъде ли моя? Ще я притежавам ли?" Те просто казаха, "Нека работим върху това по отворен, краудсорсинг, екипен начин, за да декодираме това."
And as we went around talking to researchers and institutions and telling them about our story, something happened. They started saying, "This is interesting. I would be glad to join your effort. I would be willing to participate." And they didn't say, "Where's the MTA?" They didn't say, "Where is my authorship?" They didn't say, "Is this data going to be mine? Am I going to own it?" They basically said, "Let's work on this in an open, crowd-sourced, team way to do this decoding."
Преди шест месеца открихме скрийнинг ключа към този декодер. Моят партньор, блестящият учен, Ерик Шадт, във Факуптета по медицина Icahn Mount Sinai, в Ню Йорк, и неговият екип, откриха този декодиращ ключов пръстен и започнахме да търсим проби, защото това, което разбрахме е, че може би можем просто да разгледаме някои съществуващи проби, за да получим някаква доза приложимост. Може би можехме да вземем два, три процента от проекта, и да видим дали е там. И започнахме да разпитваме хората, като например Хейкън в Детската болница във Филаделфия. Питахме Лийф във Финландия. Говорихме с Ан Войчики от 23andMe, и Уанг Джун от BGI, и отново, нещо забележително се случи. Те казаха, "Ха, не само, че имаме проби, но често сме ги анализирали и ще се радваме да Ви дадем достъп до нашите анонимни проби и да видим дали ще намерите тези, които Ви трябват." И вместо 20 000 или 30 000, миналия месец прегледахме половин милион проби, които вече сме анализирали.
Six months ago, we locked down the screening key for this decoder. My co-lead, a brilliant scientist, Eric Schadt at the Icahn Mount Sinai School of Medicine in New York, and his team, locked in that decoder key ring, and we began looking for samples, because what we realized is, maybe we could just go and look at some existing samples to get some sense of feasibility. Maybe we could take two, three percent of the project on, and see if it was there. And so we started asking people such as Hakon at the Children's Hospital in Philadelphia. We asked Leif up in Finland. We talked to Anne Wojcicki at 23andMe, and Wang Jun at BGI, and again, something remarkable happened. They said, "Huh, not only do we have samples, but often we've analyzed them, and we would be glad to go into our anonymized samples and see if we could find those that you're looking for." And instead of being 20,000 or 30,000, last month we passed one half million samples that we've already analyzed.
И вие сигурно ще кажете, "Ха, намерихте ли някакви неочаквани герои?" И отговорът е, не намерихме един или два. Намерихме десетки от тези силни кандидати за неочаквани герои.
So you must be going, "Huh, did you find any unexpected heroes?" And the answer is, we didn't find one or two. We found dozens of these strong candidate unexpected heroes.
И си мислим, че сега е момента да стартираме бета фазата на този проект и да започнем да събираме вероятни кандидати. Реално това, от което имаме нужда е информация. Имаме нужда от ДНК проба и желание някой да каже, "Какво има в мен? Имам желание да се свържете с мен отново."
So we think that the time is now to launch the beta phase of this project and actually start getting prospective individuals. Basically all we need is information. We need a swab of DNA and a willingness to say, "What's inside me? I'm willing to be re-contacted."
Повечето от нас прекарват живота си, когато става въпрос за здраве и болест, държейки се като воайори. Ние предаваме отговорността за разбиране на нашата болест, за лечението на нашата болест, на определени специалисти. За да можем да накараме този проект да работи, имаме нужда хората да поемат друга роля и да са ангажирани, да изпълнят тази мечта, този отворен краудсорсинг проект, да открият тези неочаквани герои, да променят настоящите си виждания за ресурсите и ограниченията, да проектират тези превантивни терапии и да разширят това извън предела на детските болести, да отидат до край с начини по които можем да разгледаме Алцхаймер или Паркинсон, ние се нуждаем от самите себе си, да погледнем вътре в себе си и да се запитаме, "Каква е нашата роля? Какви са нашите гени?" и да погледнем вътре в себе си за информация. Казвахме, че трябва да се обърнем навън към експертите, и да сме готови да споделяме с другите.
Most of us spend our lives, when it comes to health and disease, acting as if we're voyeurs. We delegate the responsibility for the understanding of our disease, for the treatment of our disease, to anointed experts. In order for us to get this project to work, we need individuals to step up in a different role and to be engaged, to realize this dream, this open crowd-sourced project, to find those unexpected heroes, to evolve from the current concepts of resources and constraints, to design those preventive therapies, and to extend it beyond childhood diseases, to go all the way up to ways that we could look at Alzheimer's or Parkinson's, we're going to need us to be looking inside ourselves and asking, "What are our roles? What are our genes?" and looking within ourselves for information we used to say we should go to the outside, to experts, and to be willing to share that with others.
Благодаря Ви много.
Thank you very much.
(Аплодисменти)
(Applause)