I want to talk to you about the future of medicine. But before I do that, I want to talk a little bit about the past. Now, throughout much of the recent history of medicine, we've thought about illness and treatment in terms of a profoundly simple model. In fact, the model is so simple that you could summarize it in six words: have disease, take pill, kill something.
Я хочу поговорить с вами о будущем медицины. Но сначала хочу немного вернуться в прошлое. В новейшей истории медицины мы, в основном, думали о болезни и лечении в терминах очень простой модели. Эта модель настолько проста, что её можно пересказать шестью словами: чем-то заболел, прими таблетку, что-то убей.
Now, the reason for the dominance of this model is of course the antibiotic revolution. Many of you might not know this, but we happen to be celebrating the hundredth year of the introduction of antibiotics into the United States. But what you do know is that that introduction was nothing short of transformative. Here you had a chemical, either from the natural world or artificially synthesized in the laboratory, and it would course through your body, it would find its target, lock into its target -- a microbe or some part of a microbe -- and then turn off a lock and a key with exquisite deftness, exquisite specificity. And you would end up taking a previously fatal, lethal disease -- a pneumonia, syphilis, tuberculosis -- and transforming that into a curable, or treatable illness. You have a pneumonia, you take penicillin, you kill the microbe and you cure the disease.
Причина повсеместности этой модели — конечно же, революция антибиотиков. Многим, возможно, это неизвестно, но мы будем отмечать столетие внедрения антибиотиков в США. Но вы наверняка знаете, что это внедрение означало настоящую трансформацию. У вас появилось вещество, либо природное, либо искусственно созданное в лаборатории, которое, оказавшись в вашем теле, найдёт свою цель, прицелится — в микроба или какую-то часть микроба, — и ключ подойдёт к замку с восхитительной точностью и избирательностью. И в результате когда-то неизлечимая, смертельная болезнь: пневмония, сифилис, туберкулёз — превращается в излечимую и несмертельную. У вас пневмония, вы принимаете пенициллин, убиваете микроба и вылечиваетесь.
So seductive was this idea, so potent the metaphor of lock and key and killing something, that it really swept through biology. It was a transformation like no other. And we've really spent the last 100 years trying to replicate that model over and over again in noninfectious diseases, in chronic diseases like diabetes and hypertension and heart disease. And it's worked, but it's only worked partly. Let me show you. You know, if you take the entire universe of all chemical reactions in the human body, every chemical reaction that your body is capable of, most people think that that number is on the order of a million. Let's call it a million. And now you ask the question, what number or fraction of reactions can actually be targeted by the entire pharmacopoeia, all of medicinal chemistry? That number is 250. The rest is chemical darkness. In other words, 0.025 percent of all chemical reactions in your body are actually targetable by this lock and key mechanism. You know, if you think about human physiology as a vast global telephone network with interacting nodes and interacting pieces, then all of our medicinal chemistry is operating on one tiny corner at the edge, the outer edge, of that network. It's like all of our pharmaceutical chemistry is a pole operator in Wichita, Kansas who is tinkering with about 10 or 15 telephone lines.
И эта идея была так соблазнительна, так убедителен был образ замка и ключа и уничтожения чего-то, что они пронизали всю биологию. Это была уникальная трансформация. И все последние сто лет мы снова и снова пытались воспроизвести эту модель для неинфекционных, хронических болезней, таких как диабет, гипертония и болезни сердца. И это удавалось, но лишь отчасти. Я объясню. Если взять целый мир всех химических реакций в теле человека, всех возможных химических реакций, то их число достигнет порядка миллиона. Пусть это будет миллион. А сколько, или какую долю, составляют реакции, которые доступны всей нашей фармацевтике и медицинской химии? Всего 250. Остальное — химические потёмки. Другими словами, лишь на 0.025% всех химических реакций в нашем организме можно воздействовать приёмом замка и ключа. Если представить человеческую физиологию как глобальную телефонную сеть с взаимодействующими узлами, фрагментами, то вся наша клиническая биохимия находится в одном уголке на краю этой сети, причём снаружи. Как если бы вся наша фармацевтика была оператором в Уичито, штат Канзас, который ремонтирует 10–15 телефонных линий.
So what do we do about this idea? What if we reorganized this approach? In fact, it turns out that the natural world gives us a sense of how one might think about illness in a radically different way, rather than disease, medicine, target. In fact, the natural world is organized hierarchically upwards, not downwards, but upwards, and we begin with a self-regulating, semi-autonomous unit called a cell. These self-regulating, semi-autonomous units give rise to self-regulating, semi-autonomous units called organs, and these organs coalesce to form things called humans, and these organisms ultimately live in environments, which are partly self-regulating and partly semi-autonomous.
И что нам с этим делать? Что, если пересмотреть такой подход? Оказывается, природа сама подсказывает нам, как относиться к болезни в совершенно ином ключе, чем «заболевание — лекарство — цель». В действительности природа организована как восходящая иерархия, не нисходящая, а восходящая, и мы начинаем с саморегулирующейся, полуавтономной единицы — клетки. Эти саморегулирующиеся полуавтономные единицы порождают саморегулирующиеся полуавтономные органы, а органы собираются в то, что называется людьми, и эти организмы живут в окружающей среде, которая отчасти саморегулируется, а отчасти полуавтономна.
What's nice about this scheme, this hierarchical scheme building upwards rather than downwards, is that it allows us to think about illness as well in a somewhat different way. Take a disease like cancer. Since the 1950s, we've tried rather desperately to apply this lock and key model to cancer. We've tried to kill cells using a variety of chemotherapies or targeted therapies, and as most of us know, that's worked. It's worked for diseases like leukemia. It's worked for some forms of breast cancer, but eventually you run to the ceiling of that approach. And it's only in the last 10 years or so that we've begun to think about using the immune system, remembering that in fact the cancer cell doesn't grow in a vacuum. It actually grows in a human organism. And could you use the organismal capacity, the fact that human beings have an immune system, to attack cancer? In fact, it's led to the some of the most spectacular new medicines in cancer.
Что хорошо в этой иерархической схеме, восходящей, а не нисходящей — это то, что она позволяет нам также взглянуть на болезнь в несколько ином свете. Возьмём, например, рак. С 1950-х годов мы отчаянно пытались применить модель ключа и замка в отношении рака. Мы пытались убивать клетки, используя множество видов химиотерапии и целевой терапии, и, как многие из нас знают, это действовало. Действовало при болезнях вроде лейкемии. Действовало при некоторых формах рака груди, но мы достигли пределов эффективности этого подхода. И только в последнее десятилетие мы начали думать о возможности использования иммунной системы, вспомнив, что раковые клетки растут не в вакууме — они растут в теле человека. Можно ли использовать возможности организма, собственную иммунную систему человека, чтобы ударить по раку? Это уже привело нас к новым впечатляющим методам лечения рака.
And finally there's the level of the environment, isn't there? You know, we don't think of cancer as altering the environment. But let me give you an example of a profoundly carcinogenic environment. It's called a prison. You take loneliness, you take depression, you take confinement, and you add to that, rolled up in a little white sheet of paper, one of the most potent neurostimulants that we know, called nicotine, and you add to that one of the most potent addictive substances that you know, and you have a pro-carcinogenic environment. But you can have anti-carcinogenic environments too. There are attempts to create milieus, change the hormonal milieu for breast cancer, for instance. We're trying to change the metabolic milieu for other forms of cancer.
И, наконец, мы доходим до уровня окружающей среды, так? Мы не думаем о раке как об изменении окружающей среды. Но вот пример исключительно канцерогенной среды. Это тюрьма. Берёте одиночество, депрессию, лишение свободы, добавляете к ним завёрнутый в белые кусочки бумаги один из самых сильных из известных нейростимуляторов — никотин, он же один из сильнейших среди известных аддиктивных веществ, и вы получите сверхканцерогенную среду. Но существуют и антиканцерогенные среды. Есть попытки их создать, например, изменить гормональную среду при раке груди. При других формах рака мы пытаемся изменить обмен веществ.
Or take another disease, like depression. Again, working upwards, since the 1960s and 1970s, we've tried, again, desperately to turn off molecules that operate between nerve cells -- serotonin, dopamine -- and tried to cure depression that way, and that's worked, but then that reached the limit. And we now know that what you really probably need to do is to change the physiology of the organ, the brain, rewire it, remodel it, and that, of course, we know study upon study has shown that talk therapy does exactly that, and study upon study has shown that talk therapy combined with medicines, pills, really is much more effective than either one alone. Can we imagine a more immersive environment that will change depression? Can you lock out the signals that elicit depression? Again, moving upwards along this hierarchical chain of organization. What's really at stake perhaps here is not the medicine itself but a metaphor. Rather than killing something, in the case of the great chronic degenerative diseases -- kidney failure, diabetes, hypertension, osteoarthritis -- maybe what we really need to do is change the metaphor to growing something. And that's the key, perhaps, to reframing our thinking about medicine.
Или вот другое заболевание — депрессия. И опять же, по восходящей, с 1960–70-х годов мы так же отчаянно пытались отключить молекулы, действующие между нервными клетками — серотонин, допамин, — и тем самым вылечить депрессию. И это работало — до определённых пределов. Теперь-то мы знаем, что на самом деле следует изменить физиологию органа, мозга, перекоммутировать, перемоделировать его, и, конечно, мы знаем много исследований, доказавших такой эффект от разговорной терапии, а также доказавших, что разговорная терапия в сочетании с лекарствами и таблетками намного эффективнее одной терапии или одних лекарств. Существует ли более полная среда для воздействия на депрессию? Возможно ли заблокировать сигналы, порождающие депрессию? Мы опять движемся вверх вдоль этой иерархической цепочки. И речь здесь, на самом деле, не о лекарствах как таковых, а о метафоре. Вместо того, чтобы убивать что-то при серьёзных хронических прогрессирующих заболеваниях: болезнях почек, диабете, гипертонии, остеоартрите — возможно, надо перейти к метафоре создания чего-то. Возможно, в этом ключ к переосмыслению нашего представления о медицине.
Now, this idea of changing, of creating a perceptual shift, as it were, came home to me to roost in a very personal manner about 10 years ago. About 10 years ago -- I've been a runner most of my life -- I went for a run, a Saturday morning run, I came back and woke up and I basically couldn't move. My right knee was swollen up, and you could hear that ominous crunch of bone against bone. And one of the perks of being a physician is that you get to order your own MRIs. And I had an MRI the next week, and it looked like that. Essentially, the meniscus of cartilage that is between bone had been completely torn and the bone itself had been shattered.
Идея изменения, сдвига восприятия, стала важной для меня лично около 10 лет назад. Около 10 лет назад — всю свою жизнь я занимался бегом — субботним утром я вышел на пробежку, вернулся, встал и не смог сделать ни шага. У меня опухло правое колено, и я прямо-таки слышал, как скрежещет кость о кость. Один из плюсов в работе терапевта — у вас есть свои бланки записи на МРТ. Неделю спустя я прошёл МРТ и увидел вот это. Хрящ в мениске, который находится между костями, был полностью разрушен, а сама кость — надломлена.
Now, if you're looking at me and feeling sorry, let me tell you a few facts. If I was to take an MRI of every person in this audience, 60 percent of you would show signs of bone degeneration and cartilage degeneration like this. 85 percent of all women by the age of 70 would show moderate to severe cartilage degeneration. 50 to 60 percent of the men in this audience would also have such signs. So this is a very common disease. Well, the second perk of being a physician is that you can get to experiment on your own ailments. So about 10 years ago we began, we brought this process into the laboratory, and we began to do simple experiments, mechanically trying to fix this degeneration. We tried to inject chemicals into the knee spaces of animals to try to reverse cartilage degeneration, and to put a short summary on a very long and painful process, essentially it came to naught. Nothing happened. And then about seven years ago, we had a research student from Australia. The nice thing about Australians is that they're habitually used to looking at the world upside down.
Если вы сейчас смотрите на меня с сочувствием, я добавлю немного фактов. Если бы каждый из здесь присутствующих прошёл МРТ, у 60% были бы выявлены признаки такой деградации костей и хряща. У 85% женщин к 70 годам произойдёт умеренная или тяжёлая деградация хряща. У 50–60% мужчин в этом зале были бы те же симптомы. Это очень частое заболевание. Второй плюс в профессии терапевта — вы можете экспериментировать со своим заболеванием. И вот 10 лет назад мы начали экспериментировать в лаборатории, это были простые эксперименты — попытка остановить развитие заболевания механически. Мы попробовали инъекции химических веществ на животных, чтобы у них обратить дегенерацию хряща, и если коротко резюмировать очень длинный и болезненный процесс, он закончился ничем. Ничего не получилось. А потом, семь лет назад, у нас появился аспирант из Австралии. В австралийцах хорошо то, что они по жизни смотрят на мир вверх тормашками.
(Laughter)
(Смех)
And so Dan suggested to me, "You know, maybe it isn't a mechanical problem. Maybe it isn't a chemical problem. Maybe it's a stem cell problem." In other words, he had two hypotheses. Number one, there is such a thing as a skeletal stem cell -- a skeletal stem cell that builds up the entire vertebrate skeleton, bone, cartilage and the fibrous elements of skeleton, just like there's a stem cell in blood, just like there's a stem cell in the nervous system. And two, that maybe that, the degeneration or dysfunction of this stem cell is what's causing osteochondral arthritis, a very common ailment. So really the question was, were we looking for a pill when we should have really been looking for a cell. So we switched our models, and now we began to look for skeletal stem cells. And to cut again a long story short, about five years ago, we found these cells. They live inside the skeleton. Here's a schematic and then a real photograph of one of them. The white stuff is bone, and these red columns that you see and the yellow cells are cells that have arisen from one single skeletal stem cell -- columns of cartilage, columns of bone coming out of a single cell. These cells are fascinating. They have four properties. Number one is that they live where they're expected to live. They live just underneath the surface of the bone, underneath cartilage. You know, in biology, it's location, location, location. And they move into the appropriate areas and form bone and cartilage. That's one. Here's an interesting property. You can take them out of the vertebrate skeleton, you can culture them in petri dishes in the laboratory, and they are dying to form cartilage. Remember how we couldn't form cartilage for love or money? These cells are dying to form cartilage. They form their own furls of cartilage around themselves. They're also, number three, the most efficient repairers of fractures that we've ever encountered. This is a little bone, a mouse bone that we fractured and then let it heal by itself. These stem cells have come in and repaired, in yellow, the bone, in white, the cartilage, almost completely. So much so that if you label them with a fluorescent dye you can see them like some kind of peculiar cellular glue coming into the area of a fracture, fixing it locally and then stopping their work. Now, the fourth one is the most ominous, and that is that their numbers decline precipitously, precipitously, tenfold, fiftyfold, as you age.
И вот Дэн предложил: «Слушайте, может, это не механическая задача и не химическая, может, это задача для стволовых клеток». То есть у него было две гипотезы. Первая: существует такая штука, как скелетные стволовые клетки — те, из которых состоит весь скелет позвоночных: кости, хрящ и волокна скелета — как есть стволовые клетки крови и стволовые клетки нервной системы. Вторая гипотеза: может, это дегенерация, дисфункция этих стволовых клеток и порождает артрит — очень распространённое заболевание. То есть, возможно, проблема была в том, что мы искали таблетку, когда на самом деле нам надо было искать клетку. Поэтому мы поменяли наши модели и начали искать скелетные стволовые клетки. И, если коротко, примерно пять лет назад мы их нашли. Они живут внутри скелета. Вот схематичное изображение и фотография одной из них. Белое — это кость, а эти красные столбики и жёлтые клетки — это клетки, появившиеся из одной-единственной стволовой клетки — столбики хряща и кости́ берут начало из одной и той же клетки. Это удивительные клетки. У них есть четыре свойства. Во-первых, они живут там, где нужно. Они живут под поверхностью кости, под хрящём. Понимаете, биология — это место, место и ещё раз место. Они переходят в нужную область и создают кости и хрящи. Это во-первых. Вот интересное свойство. Их можно извлечь из скелета, вырастить в чашке Петри в лаборатории, и они с радостью будут формировать хрящ. Мы не смогли сформировать хрящ никакими мыслимыми способами. А им только дай поформировать. Они наматывают вокруг себя рулоны хряща. И ещё — это в-третьих, — это самые эффективные известные нам реконструкторы при переломах. Вот маленькая мышиная кость, которая была сломана и которой дали зарасти самой. Эти стволовые клетки восстановили кость — тут жёлтого цвета — и хрящ — тут белого цвета — практически полностью. И если пометить их флуоресцентной краской, можно увидеть, что они похожи на своеобразный клей из клеток, появляющихся в области перелома, склеивающих его на месте, а затем прекращающих работу. В-четвёртых — и это самое печальное, — их число резко снижается, в десять, в пятьдесят раз по мере старения организма.
And so what had happened, really, is that we found ourselves in a perceptual shift. We had gone hunting for pills but we ended up finding theories. And in some ways we had hooked ourselves back onto this idea: cells, organisms, environments, because we were now thinking about bone stem cells, we were thinking about arthritis in terms of a cellular disease.
И вот что на самом деле произошло: у нас произошёл сдвиг восприятия. Мы перестали гоняться за таблеткой, вместо неё мы разработали теорию. В каком-то смысле нас подцепила на крючок эта идея: «клетки — организмы — среда». Потому что теперь мы думали о стволовых клетках костей, мы думали об артрите как о клеточном заболевании.
And then the next question was, are there organs? Can you build this as an organ outside the body? Can you implant cartilage into areas of trauma? And perhaps most interestingly, can you ascend right up and create environments? You know, we know that exercise remodels bone, but come on, none of us is going to exercise. So could you imagine ways of passively loading and unloading bone so that you can recreate or regenerate degenerating cartilage?
И следующим вопросом стало наличие органов. Можно ли создать орган вне тела? Можно ли имплантировать повреждённый хрящ? И, наверное, самое интересное — можно ли шагнуть ещё выше и создать среду? Мы знаем, что тренировки перестраивают кости, но давайте начистоту, никто не будет тренироваться. Так есть ли способы пассивно нагружать и разгружать кости, чтобы можно было воссоздать разрушающийся хрящ?
And perhaps more interesting, and more importantly, the question is, can you apply this model more globally outside medicine? What's at stake, as I said before, is not killing something, but growing something. And it raises a series of, I think, some of the most interesting questions about how we think about medicine in the future. Could your medicine be a cell and not a pill? How would we grow these cells? What we would we do to stop the malignant growth of these cells? We heard about the problems of unleashing growth. Could we implant suicide genes into these cells to stop them from growing? Could your medicine be an organ that's created outside the body and then implanted into the body? Could that stop some of the degeneration? What if the organ needed to have memory? In cases of diseases of the nervous system some of those organs had memory. How could we implant those memories back in? Could we store these organs? Would each organ have to be developed for an individual human being and put back? And perhaps most puzzlingly, could your medicine be an environment? Could you patent an environment? You know, in every culture, shamans have been using environments as medicines. Could we imagine that for our future? I've talked a lot about models. I began this talk with models. So let me end with some thoughts about model building. That's what we do as scientists. You know, when an architect builds a model, he or she is trying to show you a world in miniature. But when a scientist is building a model, he or she is trying to show you the world in metaphor. He or she is trying to create a new way of seeing. The former is a scale shift. The latter is a perceptual shift.
Что ещё интереснее и ещё важнее — можем ли мы использовать эту модель в более широком смысле, вне медицины? Как я и сказал раньше, речь не о том, чтобы что-то убить, а чтобы что-то вырастить. Отсюда возник ряд некоторых интереснейших вопросов о том, как мы представляем себе медицину будущего. Сможете ли вы вылечиться клеткой вместо таблетки? Как мы будем эти клетки выращивать? Как нам останавливать злокачественный рост этих клеток? Мы знаем о проблемах неконтролируемого роста. Можем ли мы внести гены самоубийства в такие клетки, чтобы те не размножались? Смогут ли вас вылечить с помощью органа, выращенного вне тела, а затем в тело имплантированного? Можно ли так остановить дегенерацию? Что, если такому органу нужна память? При заболеваниях нервной системы у некоторых органов могла быть память. Как нам имплантировать память обратно? Сможем ли мы хранить такие органы? Нужно ли будет выращивать каждый орган под конкретного человека и имплантировать его? И, вероятно, самое сложное, может ли среда стать вам лекарством? Можно ли запатентовать среду? В культуре каждого общества шаманы использовали окружающую среду при лечении. Можем ли мы представить себе таким наше будущее? Я много говорил о моделях. С них я начал это выступление. Поэтому я закончу парой мыслей об их построении. Это то, что мы, учёные, делаем. Когда архитекторы строят модель, им нужно представить для вас мир в миниатюре. Но когда модель строят учёные, они пытаются представить для вас мир с помощью метафоры. Они пытаются создать новое представление. У архитекторов — это изменение масштаба, у учёных — изменение восприятия.
Now, antibiotics created such a perceptual shift in our way of thinking about medicine that it really colored, distorted, very successfully, the way we've thought about medicine for the last hundred years. But we need new models to think about medicine in the future. That's what's at stake.
Антибиотики создали такое изменение нашего представления о медицине, которое окрасило, исказило и успешно определило наше представление о медицине за последние сто лет. Но нам нужны новые модели для представления о медицине будущего. Вот что стои́т на кону.
You know, there's a popular trope out there that the reason we haven't had the transformative impact on the treatment of illness is because we don't have powerful-enough drugs, and that's partly true. But perhaps the real reason is that we don't have powerful-enough ways of thinking about medicines. It's certainly true that it would be lovely to have new medicines. But perhaps what's really at stake are three more intangible M's: mechanisms, models, metaphors.
Вы знаете, есть популярная идея, что причина отсутствия революции в лечении болезней — отсутствие достаточно мощных лекарств, и это отчасти правда. Но настоящая причина в том, что у нас нет достаточно мощных образов для восприятия лекарств. Разумеется, было бы замечательно получить новые лекарства. Но в действительности на кону три неосязаемые вещи: механизмы, модели, метафоры.
Thank you.
Спасибо.
(Applause)
(Аплодисменты)
Chris Anderson: I really like this metaphor. How does it link in? There's a lot of talk in technologyland about the personalization of medicine, that we have all this data and that medical treatments of the future will be for you specifically, your genome, your current context. Does that apply to this model you've got here?
Крис Андерсон: Мне очень нравится эта метафора. Как можно её продолжить? В технологических отраслях много говорят об индивидуальном подходе в медицине, что у нас есть все данные, и что в будущем лечение будет заточено под вас, ваш геном и ваше текущее состояние. Это применимо к той модели, о которой вы говорили сегодня?
Siddhartha Mukherjee: It's a very interesting question. We've thought about personalization of medicine very much in terms of genomics. That's because the gene is such a dominant metaphor, again, to use that same word, in medicine today, that we think the genome will drive the personalization of medicine. But of course the genome is just the bottom of a long chain of being, as it were. That chain of being, really the first organized unit of that, is the cell. So, if we are really going to deliver in medicine in this way, we have to think of personalizing cellular therapies, and then personalizing organ or organismal therapies, and ultimately personalizing immersion therapies for the environment. So I think at every stage, you know -- there's that metaphor, there's turtles all the way. Well, in this, there's personalization all the way.
Сиддхарта Мухерджи: Это очень интересный вопрос. Мы думаем об индивидуальном подходе в медицине, в основном, в терминах геномики. Из-за того, что ген является господствующей метафорой, которая используется снова и снова в сегодняшней медицине, мы думаем, что геном обеспечит персонализацию лечения. Но геном находится в основании длинной цепи живого. А первичным организованным звеном этой цепи является клетка. Поэтому, если мы действительно нацелены на такое лечение, нам надо думать об индивидуализации клеточной терапии, затем — об индивидуализации органов или органической терапии, и наконец — об индивидуализации терапии погружения, включающей среду. И я думаю, что на каждом этапе вместо метафоры о преградах на каждом шагу у нас индивидуализация на каждом шагу.
CA: So when you say medicine could be a cell and not a pill, you're talking about potentially your own cells.
КА: То есть, когда вы говорите о клетке как о лекарстве, заменяющей таблетку, вы говорите о ваших собственных клетках.
SM: Absolutely. CA: So converted to stem cells, perhaps tested against all kinds of drugs or something, and prepared.
СМ: Совершенно верно. КА: В виде стволовых клеток, возможно, опробованных со всякими лекарствами и как-то подготовленных.
SM: And there's no perhaps. This is what we're doing. This is what's happening, and in fact, we're slowly moving, not away from genomics, but incorporating genomics into what we call multi-order, semi-autonomous, self-regulating systems, like cells, like organs, like environments.
СМ: Это не «возможно», именно этим мы и занимаемся. Именно этим, и медленно продвигаемся вперёд, не отрицая геномику, а включая её в многоуровневые полуавтономные саморегулирующиеся системы — клетки, органы, среду.
CA: Thank you so much.
КА: Спасибо вам большое.
SM: Pleasure. Thanks.
СМ: Спасибо вам. Спасибо.