I want to tell you guys something about neuroscience. I'm a physicist by training. About three years ago, I left physics to come and try to understand how the brain works. And this is what I found. Lots of people are working on depression. And that's really good, depression is something that we really want to understand.
Ik ga jullie iets vertellen over de neurowetenschap. Ik ben natuurkundige. Drie jaar geleden hield ik het voor gezien en wilde me richten op de werking van hersenen. Daarbij ontdekte ik het volgende. Er is veel onderzoek naar depressie. Een goede zaak, want depressie is iets wat we beter willen begrijpen.
Here's how you do it: you take a jar and you fill it up, about halfway, with water. And then you take a mouse, and you put the mouse in the jar, OK? And the mouse swims around for a little while and then at some point, the mouse gets tired and decides to stop swimming. And when it stops swimming, that's depression. OK? And I'm from theoretical physics, so I'm used to people making very sophisticated mathematical models to precisely describe physical phenomena, so when I saw that this is the model for depression, I though to myself, "Oh my God, we have a lot of work to do."
Zo ga je te werk: je neemt een pot en vult hem voor de helft met water. Dan pak je een muis en die stop je erin. De muis zwemt kort rondjes en als hij moe wordt, stopt hij met zwemmen. Het moment dat hij stopt, noemen we depressie. Duidelijk? Ik kom uit de theoretische fysica, waar ze complexe wiskundige modellen gebruiken om fysieke fenomenen nauwkeurig te beschrijven, dus toen ik dit model voor depressie zag, dacht ik bij mezelf: hemel, we hebben nog een hoop werk te doen.
(Laughter)
(Gelach)
But this is a kind of general problem in neuroscience. So for example, take emotion. Lots of people want to understand emotion. But you can't study emotion in mice or monkeys because you can't ask them how they're feeling or what they're experiencing. So instead, people who want to understand emotion, typically end up studying what's called motivated behavior, which is code for "what the mouse does when it really, really wants cheese." OK, I could go on and on. I mean, the point is, the NIH spends about 5.5 billion dollars a year on neuroscience research. And yet there have been almost no significant improvements in outcomes for patients with brain diseases in the past 40 years. And I think a lot of that is basically due to the fact that mice might be OK as a model for cancer or diabetes, but the mouse brain is just not sophisticated enough to reproduce human psychology or human brain disease. OK?
Maar dit is een veelvoorkomend probleem in neurowetenschappen. Neem bijvoorbeeld emotie. Veel mensen willen emotie begrijpen. Maar emotie kan je niet bestuderen met muizen of apen, omdat je ze niet kan vragen hoe ze zich voelen of wat ze ervaren. Daarom zal iemand die emotie wil begrijpen, gemotiveerd gedrag bestuderen, wat betekent 'wat de muis doet als hij heel graag kaas wil'. Zo zijn er zat voorbeelden. Per jaar investeert de NIH 5,5 miljard dollar in neurowetenschappelijk onderzoek. Maar in de afgelopen 40 jaar zijn er nauwelijks verbeteringen geweest voor patiënten met hersenaandoeningen. Dit wordt vooral veroorzaakt doordat muizen goed zijn als model voor kanker en diabetes, maar dat een muizenbrein niet ontwikkeld genoeg is om de menselijk psyche of hersenaandoeningen na te bootsen. Ja?
So if the mouse models are so bad, why are we still using them? Well, it basically boils down to this: the brain is made up of neurons which are these little cells that send electrical signals to each other. If you want to understand how the brain works, you have to be able to measure the electrical activity of these neurons. But to do that, you have to get really close to the neurons with some kind of electrical recording device or a microscope. And so you can do that in mice and you can do it in monkeys, because you can physically put things into their brain but for some reason we still can't do that in humans, OK? So instead, we've invented all these proxies. So the most popular one is probably this, functional MRI, fMRI, which allows you to make these pretty pictures like this, that show which parts of your brain light up when you're engaged in different activities. But this is a proxy. You're not actually measuring neural activity here. What you're doing is you're measuring, essentially, like, blood flow in the brain. Where there's more blood. It's actually where there's more oxygen, but you get the idea, OK?
Als de muismodellen niet deugen, waarom worden ze dan nog gebruikt? Dat heeft twee oorzaken: het brein bestaat uit neuronen, kleine cellen die elkaar elektrische signalen sturen. Als je wil weten hoe het brein werkt, moet je de elektrische activiteit van deze neuronen meten. Maar daarvoor moet je dicht op de neuronen komen met een elektrisch opnameapparaat of een microscoop. Bij muizen of apen kan dat, omdat je fysiek iets in hun brein kan stoppen, maar bij mensen is dit nog steeds niet mogelijk. Daarom zijn er nu instrumenten die bij benadering hetzelfde doen. De meest gebruikte hiervan is de functionele MRI, de fMRI, die ons dit soort mooie plaatjes geeft, die laten zien welk deel van de hersenen oplichten bij het doen van diverse activiteiten. Maar het is maar een benadering. Je meet er geen neuronale activiteit mee. Wat je in werkelijkheid doet, is het meten van de bloedstroom. Waar het meeste bloed zit. Oftewel waar de meeste zuurstof zit. Een andere methode is dit --
The other thing that you can do is you can do this -- electroencephalography -- you can put these electrodes on your head, OK? And then you can measure your brain waves. And here, you're actually measuring electrical activity. But you're not measuring the activity of neurons. You're measuring these electrical currents, sloshing back and forth in your brain. So the point is just that these technologies that we have are really measuring the wrong thing. Because, for most of the diseases that we want to understand -- like, Parkinson's is the classic example. In Parkinson's, there's one particular kind of neuron deep in your brain that is responsible for the disease, and these technologies just don't have the resolution that you need to get at that. And so that's why we're still stuck with the animals. Not that anyone wants to be studying depression by putting mice into jars, right? It's just that there's this pervasive sense that it's not possible to look at the activity of neurons in healthy humans.
elektro-encefalografie, waarbij je elektroden op je hoofd plaatst. Hiermee worden hersengolven gemeten. Je meet de elektrische activiteit. Maar daarmee meet je niet de activiteit van neuronen. Wat je meet zijn de elektrische stromen die heen en weer klotsen in je hersens. Het punt is dat deze technologieën de verkeerde dingen meten. Van de meeste ziektes die we willen onderzoeken -- Parkinson is een goed voorbeeld. Bij Parkinson is er een bepaald neuron diep in je hersenen die de ziekte veroorzaakt, en de huidige technologie beschikt niet over de vereiste resolutie om het in kaart te brengen. Daarom zijn we nog afhankelijk van dierproeven. Voor de duidelijkheid: niemand wil depressie onderzoeken door muizen in potten te stoppen. De algemene consensus is dat het niet mogelijk is om naar neuronale activiteit te kijken bij gezonde mensen.
So here's what I want to do. I want to take you into the future. To have a look at one way in which I think it could potentially be possible. And I want to preface this by saying, I don't have all the details. So I'm just going to provide you with a kind of outline. But we're going to go the year 2100. Now what does the year 2100 look like? Well, to start with, the climate is a bit warmer that what you're used to.
Ik stel het volgende voor. Ik neem jullie mee naar de toekomst om te zoeken naar een manier die het wel mogelijk maakt. Maar ik zeg er wel bij: ik beschik niet over alle informatie. Wat ik laat zien is een ruwe schets. We maken de stap naar het jaar 2100. Hoe ziet dat jaar eruit? Om te beginnen is het klimaat een stuk warmer dan vroeger.
(Laughter)
(Gelach)
And that robotic vacuum cleaner that you know and love went through a few generations, and the improvements were not always so good.
En die robotstofzuiger waar jullie gek op waren, heeft een paar upgrades gehad, maar die waren niet allemaal even positief.
(Laughter)
(Gelach)
It was not always for the better. But actually, in the year 2100 most things are surprisingly recognizable. It's just the brain is totally different. For example, in the year 2100, we understand the root causes of Alzheimer's. So we can deliver targeted genetic therapies or drugs to stop the degenerative process before it begins. So how did we do it? Well, there were essentially three steps. The first step was that we had to figure out some way to get electrical connections through the skull so we could measure the electrical activity of neurons. And not only that, it had to be easy and risk-free. Something that basically anyone would be OK with, like getting a piercing. Because back in 2017, the only way that we knew of to get through the skull was to drill these holes the size of quarters. You would never let someone do that to you.
Soms had het beter gekund. In het jaar 2100 zijn veel dingen verrassend genoeg hetzelfde gebleven. Alleen het brein is totaal anders. In het jaar 2100 begrijpen we de oorzaken van Alzheimer. Hierdoor kunnen we genetische therapieën of medicijnen gebruiken om achteruitgang geen kans te geven. Hoe konden we dat doen? Eigenlijk in drie stappen. Stap één was een manier te bedenken om elektrische verbindingen door de schedel aan te brengen om de elektrische activiteit van neuronen te meten. Bovendien moest het simpel zijn en zonder risico. Iets wat iedereen normaal vindt, zoals het nemen van een piercing. Want in 2017 was de enige manier om door een schedel te komen er gaten in te boren ter grootte van een euro. Daar geeft niemand toestemming voor.
So in the 2020s, people began to experiment -- rather than drilling these gigantic holes, drilling microscopic holes, no thicker than a piece of hair. And the idea here was really for diagnosis -- there are lots of times in the diagnosis of brain disorders when you would like to be able to look at the neural activity beneath the skull and being able to drill these microscopic holes would make that much easier for the patient. In the end, it would be like getting a shot. You just go in and you sit down and there's a thing that comes down on your head, and a momentary sting and then it's done, and you can go back about your day. So we're eventually able to do it using lasers to drill the holes. And with the lasers, it was fast and extremely reliable, you couldn't even tell the holes were there, any more than you could tell that one of your hairs was missing. And I know it might sound crazy, using lasers to drill holes in your skull, but back in 2017, people were OK with surgeons shooting lasers into their eyes for corrective surgery So when you're already here, it's not that big of a step. OK?
Dus in de jaren 2020 begonnen mensen te experimenteren -- in plaats van grote gaten te boren, boorden ze minuscule gaatjes, niet dikker dan een haar. Het was bedoeld voor diagnoses -- vaak is het bij de diagnose van hersenaandoeningen zo dat je het liefst de neuronale activiteit onder de schedel ziet, en door minuscule gaatjes te boren, zou het minder belastend voor de patiënt zijn. Het zou voelen alsof je een prik krijgt. Je komt binnen, gaat zitten en dan krijg je een ding op je hoofd, je voelt een prikje en het is klaar en je kan weer verder. Uiteindelijk wordt dit de realiteit, waarbij lasers gaatjes boren. En de lasers waren snel en betrouwbaar. Achteraf zag je de gaten niet eens zitten, net zo als je niet doorhebt dat je een haar mist. Ik weet dat het bizar klinkt, lasers die gaten boren in je hoofd, maar in 2017 vonden mensen het prima dat chirurgen met lasers in hun ogen schoten voor een corrigerende ingreep. Dus dan is de stap gauw gemaakt. (Gelach) Ja, toch?
So the next step, that happened in the 2030s, was that it's not just about getting through the skull. To measure the activity of neurons, you have to actually make it into the brain tissue itself. And the risk, whenever you put something into the brain tissue, is essentially that of stroke. That you would hit a blood vessel and burst it, and that causes a stroke. So, by the mid 2030s, we had invented these flexible probes that were capable of going around blood vessels, rather than through them. And thus, we could put huge batteries of these probes into the brains of patients and record from thousands of their neurons without any risk to them. And what we discovered, sort of to our surprise, is that the neurons that we could identify were not responding to things like ideas or emotion, which was what we had expected. They were mostly responding to things like Jennifer Aniston or Halle Berry or Justin Trudeau. I mean --
De volgende stap, die plaatsvond in de jaren 2030, gaat verder dan het simpelweg doorboren van de schedel. Om hersenactiviteit te meten, moet je in het hersenweefsel doordringen. Maar als je iets in aanraking brengt met het hersenweefsel, riskeer je een beroerte. Je raakt een bloedvat en dat barst open, wat ook een beroerte veroorzaakt. Midden jaren 2030, zouden we flexibele sondes hebben die om bloedvaten heen konden lopen in plaats van erdoorheen. Zo konden we grote batterijen sondes in de hersens van patiënten plaatsen en duizenden neuronen meten zonder enig risico. Tot onze verrassing ontdekten we dat de neuronen die we konden waarnemen niet reageerden op ideeën of emoties, wat we hadden verwacht. Ze reageerden vooral op dingen als Jennifer Aniston of Halle Berry of Justin Trudeau. Wat zal ik zeggen --
(Laughter)
(Gelach)
In hindsight, we shouldn't have been that surprised. I mean, what do your neurons spend most of their time thinking about?
Dat was natuurlijk te verwachten. Waar denken jullie neuronen de hele dag aan?
(Laughter)
(Gelach)
But really, the point is that this technology enabled us to begin studying neuroscience in individuals. So much like the transition to genetics, at the single cell level, we started to study neuroscience, at the single human level.
Wat belangrijk is, is dat de technologie ons hielp de hersenen van de mens te bestuderen. Net zoals ze genetisch onderzoek deden naar een enkele cel, deden wij neuronaal onderzoek op het niveau van een enkel individu.
But we weren't quite there yet. Because these technologies were still restricted to medical applications, which meant that we were studying sick brains, not healthy brains. Because no matter how safe your technology is, you can't stick something into someone's brain for research purposes. They have to want it. And why would they want it? Because as soon as you have an electrical connection to the brain, you can use it to hook the brain up to a computer. Oh, well, you know, the general public was very skeptical at first. I mean, who wants to hook their brain up to their computers? Well just imagine being able to send an email with a thought.
Maar toen waren we er nog niet. Deze technologieën waren vooralsnog beperkt tot medische toepassingen, waardoor we alleen zieke hersens konden onderzoeken en geen gezonde. Hoe veilig je technologie ook is, je kan niet zomaar iets in iemands hersens steken voor het doen van onderzoek. Dat moeten ze wel willen. En waarom zouden ze dat doen? Een elektrische verbinding met het brein geeft je de mogelijkheid het brein aan te sluiten op een computer. Je begrijpt, mensen waren daar eerst erg sceptisch over. Wie wil z'n hersens aansluiten op een computer? Maar stel je voor dat je een email kunt versturen met je gedachten.
(Laughter)
(Gelach)
Imagine being able to take a picture with your eyes, OK?
Of dat je een foto kan nemen met je ogen.
(Laughter)
(Gelach)
Imagine never forgetting anything anymore, because anything that you choose to remember will be stored permanently on a hard drive somewhere, able to be recalled at will.
Stel je voor dat je nooit meer iets vergeet, omdat alles wat je wilt onthouden permanent wordt opgeslagen op een harde schijf waar je altijd bij kan.
(Laughter)
(Gelach)
The line here between crazy and visionary was never quite clear. But the systems were safe. So when the FDA decided to deregulate these laser-drilling systems, in 2043, commercial demand just exploded. People started signing their emails, "Please excuse any typos. Sent from my brain."
Het verschil tussen gek en visionair was nooit erg duidelijk. Maar de systemen waren veilig. Dus toen de FDA deze laserboormachine in 2043 goedkeurde, schoot de commerciële vraag omhoog. Mensen ondertekenden hun e-mails met: "Sorry voor de typefouten, gestuurd vanuit mijn brein."
(Laughter)
(Gelach)
Commercial systems popped up left and right, offering the latest and greatest in neural interfacing technology. There were 100 electrodes. A thousand electrodes. High bandwidth for only 99.99 a month.
Commerciële bedrijven schoten uit de grond met de laatste indrukwekkende brain-computer interface. Ze hadden 100 elektroden. 1000 elektroden. Hoge bandbreedte voor maar 99,99 per maand.
(Laughter)
(Gelach)
Soon, everyone had them. And that was the key. Because, in the 2050s, if you were a neuroscientist, you could have someone come into your lab essentially from off the street. And you could have them engaged in some emotional task or social behavior or abstract reasoning, things you could never study in mice. And you could record the activity of their neurons using the interfaces that they already had. And then you could also ask them about what they were experiencing. So this link between psychology and neuroscience that you could never make in the animals, was suddenly there.
Algauw had iedereen ze. Dit bleek essentieel. Want een neurowetenschapper in de jaren 2050 kon iemand van straat plukken en meenemen naar het lab. Daar kon je hun emoties testen, sociaal gedrag of abstract denken, wat met muizen nooit had gekund. Je kon de activiteit van neuronen meten met behulp van reeds aanwezige interfaces. Je kon hen direct vragen wat ze ervoeren. Zo werd de link tussen psychologie en neurowetenschappen, wat je bij dieren niet kan onderzoeken, ineens zichtbaar.
So perhaps the classic example of this was the discovery of the neural basis for insight. That "Aha!" moment, the moment it all comes together, it clicks. And this was discovered by two scientists in 2055, Barry and Late, who observed, in the dorsal prefrontal cortex, how in the brain of someone trying to understand an idea, how different populations of neurons would reorganize themselves -- you're looking at neural activity here in orange -- until finally their activity aligns in a way that leads to positive feedback. Right there. That is understanding.
Een klassiek voorbeeld hiervan is de neurale oorsprong van inzicht in de hersenen. De aha-erlebnis waarbij dingen tegelijk klikken in je hoofd. Dit werd in 2055 door twee wetenschappers ontdekt, Barry en Late, die in de dorsolaterale prefrontale cortex ontdekten hoe in de hersenen van iemand die een idee probeert te snappen, verschillende groepen neuronen zich reorganiseerden -- hier in oranje de neurale activiteit -- tot ze zo zijn gerangschikt dat het resulteert in positieve feedback. Kijk daar. Dat is begrip.
So finally, we were able to get at the things that make us human. And that's what really opened the way to major insights from medicine. Because, starting in the 2060s, with the ability to record the neural activity in the brains of patients with these different mental diseases, rather than defining the diseases on the basis of their symptoms, as we had at the beginning of the century, we started to define them on the basis of the actual pathology that we observed at the neural level. So for example, in the case of ADHD, we discovered that there are dozens of different diseases, all of which had been called ADHD at the start of the century, that actually had nothing to do with each other, except that they had similar symptoms. And they needed to be treated in different ways. So it was kind of incredible, in retrospect, that at the beginning of the century, we had been treating all those different diseases with the same drug, just by giving people amphetamine, basically is what we were doing. And schizophrenia and depression are the same way. So rather than prescribing drugs to people essentially at random, as we had, we learned how to predict which drugs would be most effective in which patients, and that just led to this huge improvement in outcomes.
Eindelijk konden we bij de kern van het mens-zijn komen. En dat leidde tot belangrijke inzichten met betrekking tot medicatie. Vanaf de jaren 2060, door het meten van hersenactiviteit in de hersenen van patiënten met uiteenlopende psychische stoornissen, in plaats van de stoornissen te bepalen aan de hand van de symptomen zoals we aan het begin van de eeuw deden, gingen we uit van de werkelijke pathologie zichtbaar op neuraal niveau. In het geval van ADHD bijvoorbeeld, ontdekten we dat er tientallen verschillende ziektes zijn die aan het begin van de eeuw allemaal ADHD werden genoemd, maar die feitelijk los van elkaar stonden, ook al hadden ze soortgelijke symptomen. Elke vereist een andere behandeling. Achteraf was het ongelofelijk dat we rond het begin van de eeuw al die verschillende ziektes behandelden met hetzelfde medicijn: iedereen kreeg amfetamine voorgeschreven. Schizofrenie en depressie: zelfde verhaal. In plaats van mensen willekeurig medicijnen voor te schrijven, zoals in het verleden, leerden we welk middel het meest effectief zou zijn voor welke patiënt, en dit gaf veel betere resultaten.
OK, I want to bring you back now to the year 2017. Some of this may sound satirical or even far fetched. And some of it is. I mean, I can't actually see into the future. I don't actually know if we're going to be drilling hundreds or thousands of microscopic holes in our heads in 30 years. But what I can tell you is that we're not going to make any progress towards understanding the human brain or human diseases until we figure out how to get at the electrical activity of neurons in healthy humans. And almost no one is working on figuring out how to do that today. That is the future of neuroscience. And I think it's time for neuroscientists to put down the mouse brain and to dedicate the thought and investment necessary to understand the human brain and human disease.
Terug naar 2017. Misschien klinken sommige dingen satirisch of vergezocht. Dat is ook zo. Ik kan niet in de toekomst kijken. Ik weet niet of we over 30 jaar honderden zo niet duizenden microscopische gaatjes in ons hoofd laten boren. Wat ik wel weet, is dat er geen vooruitgang mogelijk is in het begrijpen van het menselijk brein en menselijke ziektes tot we bij de elektronische activiteit van neuronen kunnen komen in gezonde mensen. Op dit moment wordt daar nog nauwelijks onderzoek naar gedaan. Daar ligt de toekomst van de neurowetenschap. Het wordt tijd dat neurowetenschappers muizenhersenen overboord gooien en zich inspannen, met de benodigde investeringen, om het menselijk brein en menselijke ziektes te doorgronden.
Thank you.
Bedankt.
(Applause)
(Applaus)