I want to tell you guys something about neuroscience. I'm a physicist by training. About three years ago, I left physics to come and try to understand how the brain works. And this is what I found. Lots of people are working on depression. And that's really good, depression is something that we really want to understand.
Quiero contarles algo sobre la neurociencia. Soy médico de formación. Hace unos tres años, abandoné la Física para intentar entender cómo funciona el cerebro. Y descubrí que hay muchos estudios sobre la depresión. Y eso es muy bueno. La depresión es algo que en verdad queremos comprender.
Here's how you do it: you take a jar and you fill it up, about halfway, with water. And then you take a mouse, and you put the mouse in the jar, OK? And the mouse swims around for a little while and then at some point, the mouse gets tired and decides to stop swimming. And when it stops swimming, that's depression. OK? And I'm from theoretical physics, so I'm used to people making very sophisticated mathematical models to precisely describe physical phenomena, so when I saw that this is the model for depression, I though to myself, "Oh my God, we have a lot of work to do."
Se hace así: Tomamos un frasco y lo llenamos con agua hasta la mitad. Después, tomamos un ratón y colocamos el ratón en el frasco. El ratón nada un tiempo y luego, en cierto momento, se cansa y decide dejar de nadar. Cuando deja de nadar, eso es depresión. [Hoy no quiero nadar] Vengo de la física teórica, así que estoy acostumbrado a hacer modelos matemáticos muy sofisticados para describir con precisión los fenómenos físicos. Por eso, cuando vi que este es el modelo de la depresión, pensé: "Dios mío, tenemos mucho trabajo por delante".
(Laughter)
(Risas)
But this is a kind of general problem in neuroscience. So for example, take emotion. Lots of people want to understand emotion. But you can't study emotion in mice or monkeys because you can't ask them how they're feeling or what they're experiencing. So instead, people who want to understand emotion, typically end up studying what's called motivated behavior, which is code for "what the mouse does when it really, really wants cheese." OK, I could go on and on. I mean, the point is, the NIH spends about 5.5 billion dollars a year on neuroscience research. And yet there have been almost no significant improvements in outcomes for patients with brain diseases in the past 40 years. And I think a lot of that is basically due to the fact that mice might be OK as a model for cancer or diabetes, but the mouse brain is just not sophisticated enough to reproduce human psychology or human brain disease. OK?
Pero este es un problema general en la neurociencia. Por ejemplo, piensen en las emociones. Mucha gente quiere comprender las emociones. Pero no podemos estudiar las emociones en ratones o monos. No podemos preguntarles cómo se sienten o qué sienten. En cambio, quienes quieren comprender las emociones por lo general terminan estudiando el comportamiento motivado, que significa "¿qué hace el ratón cuando se desespera por el queso?" Bien, podría seguir y seguir. Es decir, el Instituto de Salud de EE.UU. gasta unos USD 5500 millones al año en investigación en neurociencias. Pero no ha habido casi ningún progreso significativo en los resultados para pacientes con enfermedades cerebrales en los últimos 40 años. Pienso que esto se debe, en gran parte, a que el ratón puede servir como modelo para el cáncer o la diabetes, pero el cerebro del ratón no es suficientemente sofisticado para reproducir la psicología humana o la enfermedad cerebral humana. ¿Sí?
So if the mouse models are so bad, why are we still using them? Well, it basically boils down to this: the brain is made up of neurons which are these little cells that send electrical signals to each other. If you want to understand how the brain works, you have to be able to measure the electrical activity of these neurons. But to do that, you have to get really close to the neurons with some kind of electrical recording device or a microscope. And so you can do that in mice and you can do it in monkeys, because you can physically put things into their brain but for some reason we still can't do that in humans, OK? So instead, we've invented all these proxies. So the most popular one is probably this, functional MRI, fMRI, which allows you to make these pretty pictures like this, that show which parts of your brain light up when you're engaged in different activities. But this is a proxy. You're not actually measuring neural activity here. What you're doing is you're measuring, essentially, like, blood flow in the brain. Where there's more blood. It's actually where there's more oxygen, but you get the idea, OK?
Si los modelos con ratones son tan malos, ¿por qué los seguimos usando? Básicamente, por esto: el cerebro está formado por neuronas, que son estas celulitas que se envían señales eléctricas entre sí. Si queremos comprender cómo funciona el cerebro, debemos poder medir la actividad eléctrica de estas neuronas. Pero, para eso, tenemos que llegar muy cerca de las neuronas con algún aparato de registro eléctrico o con un microscopio. Podemos hacerlo en ratones y podemos hacerlo en monos, porque podemos ponerles algo en el cerebro pero todavía no podemos hacerlo en personas, ¿sí? Por eso inventamos estos sustitutos. El más conocido quizá sea este, la resonancia magnética funcional, o RMNf, que nos permite obtener imágenes como esta donde vemos las partes del cerebro que se iluminan al realizar diferentes actividades. Pero esto es un sustituto. No estamos midiendo la actividad de las neuronas. En esencia, estamos midiendo el flujo de la sangre en el cerebro, dónde hay más sangre. O mejor dicho, dónde hay más oxígeno, pero está claro, ¿no?
The other thing that you can do is you can do this -- electroencephalography -- you can put these electrodes on your head, OK? And then you can measure your brain waves. And here, you're actually measuring electrical activity. But you're not measuring the activity of neurons. You're measuring these electrical currents, sloshing back and forth in your brain. So the point is just that these technologies that we have are really measuring the wrong thing. Because, for most of the diseases that we want to understand -- like, Parkinson's is the classic example. In Parkinson's, there's one particular kind of neuron deep in your brain that is responsible for the disease, and these technologies just don't have the resolution that you need to get at that. And so that's why we're still stuck with the animals. Not that anyone wants to be studying depression by putting mice into jars, right? It's just that there's this pervasive sense that it's not possible to look at the activity of neurons in healthy humans.
También podemos hacer otra cosa: un electroencefalograma; ponemos estos electrodos en la cabeza. Así, podemos medir las ondas cerebrales. Aquí, estamos midiendo la actividad eléctrica, pero no estamos midiendo la actividad de las neuronas. Estamos midiendo estas corrientes eléctricas, que recorren el cerebro de un lado a otro. La cuestión es que estas tecnologías están midiendo algo equivocado. Para la mayoría de las enfermedades que queremos comprender, --y el ejemplo clásico es el Parkinson, donde hay un tipo especial de neurona en lo profundo del cerebro, que es responsable de esta enfermedad-- estas tecnologías no tienen la resolución necesaria para llegar allí. Es por eso que todavía nos aferramos a los animales. No es que queramos estudiar la depresión colocando ratones en frascos, ¿sí? Es solo que persiste esa idea generalizada de que no es posible observar la actividad neuronal en personas sanas.
So here's what I want to do. I want to take you into the future. To have a look at one way in which I think it could potentially be possible. And I want to preface this by saying, I don't have all the details. So I'm just going to provide you with a kind of outline. But we're going to go the year 2100. Now what does the year 2100 look like? Well, to start with, the climate is a bit warmer that what you're used to.
Por eso yo quiero llevarlos al futuro, para ver una manera en que esto podría ser factible. Pero, primero, quiero decir que no tengo todos los detalles. Por ende, haré una especie de bosquejo. Vayamos al año 2100. ¿Cómo será el año 2100? Para empezar, el clima es un poco más cálido que antes.
(Laughter)
(Risas)
And that robotic vacuum cleaner that you know and love went through a few generations, and the improvements were not always so good.
Esa aspiradora robótica que conocemos y adoramos ha recorrido algunas generaciones y los avances no siempre fueron buenos.
(Laughter)
(Risas)
It was not always for the better. But actually, in the year 2100 most things are surprisingly recognizable. It's just the brain is totally different. For example, in the year 2100, we understand the root causes of Alzheimer's. So we can deliver targeted genetic therapies or drugs to stop the degenerative process before it begins. So how did we do it? Well, there were essentially three steps. The first step was that we had to figure out some way to get electrical connections through the skull so we could measure the electrical activity of neurons. And not only that, it had to be easy and risk-free. Something that basically anyone would be OK with, like getting a piercing. Because back in 2017, the only way that we knew of to get through the skull was to drill these holes the size of quarters. You would never let someone do that to you.
No siempre fueron los mejores. Pero en el 2100, la mayoría de las cosas son sorprendentemente reconocibles. Solo que el cerebro es completamente distinto. Por ejemplo, en el año 2100, se conoce la causa del Alzheimer. Por eso, podemos suministrar terapias genéticas o drogas dirigidas para impedir el proceso degenerativo, antes de que comience. ¿Cómo lo hicimos? Hubo, esencialmente, tres pasos. El primer paso fue descubrir una forma de ver las conexiones eléctricas a través del cráneo para poder medir la actividad eléctrica de las neuronas. Además, tenía que ser fácil y sin riesgos. Algo que cualquiera pudiera hacerse, como un "piercing". Porque, en 2017, la única forma que conocíamos de atravesar el cráneo era haciendo perforaciones del tamaño de una moneda. Nadie permitiría que le hicieran algo así.
So in the 2020s, people began to experiment -- rather than drilling these gigantic holes, drilling microscopic holes, no thicker than a piece of hair. And the idea here was really for diagnosis -- there are lots of times in the diagnosis of brain disorders when you would like to be able to look at the neural activity beneath the skull and being able to drill these microscopic holes would make that much easier for the patient. In the end, it would be like getting a shot. You just go in and you sit down and there's a thing that comes down on your head, and a momentary sting and then it's done, and you can go back about your day. So we're eventually able to do it using lasers to drill the holes. And with the lasers, it was fast and extremely reliable, you couldn't even tell the holes were there, any more than you could tell that one of your hairs was missing. And I know it might sound crazy, using lasers to drill holes in your skull, but back in 2017, people were OK with surgeons shooting lasers into their eyes for corrective surgery So when you're already here, it's not that big of a step. OK?
Por eso, en la década de 2020, empezamos a hacer, en lugar de esas grandes perforaciones, otras microscópicas, del tamaño de un cabello. La idea era hacerlo para diagnóstico; muchas veces, en el diagnóstico de enfermedades cerebrales, nos gustaría observar la actividad neuronal que hay debajo del cráneo y, si pudiéramos hacer estos agujeros microscópicos, sería mucho más fácil para el paciente. Al final, sería como recibir una inyección. Uno entra, se sienta, algo se apoya sobre la cabeza, un pinchazo momentáneo, y es todo. Uno sigue con su vida normal. Con el tiempo, podríamos hacerlo, con láseres para hacer las perforaciones. Con láser sería rápido y extremadamente fiable. Ni notaríamos los agujeros, así como no notamos la falta de un cabello. Sé que puede parecer una locura usar láseres para perforar el cráneo, pero en 2017 aceptábamos que los cirujanos usaran láser en los ojos en cirugía correctiva. Por lo tanto, si ya llegamos ahí, ese paso no es tan grande. ¿Bien?
So the next step, that happened in the 2030s, was that it's not just about getting through the skull. To measure the activity of neurons, you have to actually make it into the brain tissue itself. And the risk, whenever you put something into the brain tissue, is essentially that of stroke. That you would hit a blood vessel and burst it, and that causes a stroke. So, by the mid 2030s, we had invented these flexible probes that were capable of going around blood vessels, rather than through them. And thus, we could put huge batteries of these probes into the brains of patients and record from thousands of their neurons without any risk to them. And what we discovered, sort of to our surprise, is that the neurons that we could identify were not responding to things like ideas or emotion, which was what we had expected. They were mostly responding to things like Jennifer Aniston or Halle Berry or Justin Trudeau. I mean --
El paso siguiente, que se produjo en la década de 2030, fue que no alcanzaba con atravesar el cráneo. Para medir la actividad de las neuronas, debemos atravesar el tejido del cerebro. Siempre que colocamos algo en el tejido cerebral, el riesgo es esencialmente el de un ACV, de tocar un vaso sanguíneo y reventarlo, y que eso provoque un ACV. A mediados de la década de 2030, inventamos estas sondas flexibles capaces de eludir los vasos sanguíneos, en lugar de atravesarlos. Así, podemos poner enormes baterías de estas sondas en el cerebro de los pacientes y registrar miles de neuronas sin ponerlas en riesgo. Descubrimos, para nuestra sorpresa, que las neuronas que pudimos identificar no reaccionaban a ideas o emociones, que era lo que esperábamos. Reaccionaban, sobre todo, a imágenes como la de Jennifer Aniston o Halle Berry o Justin Trudeau. Quiero decir...
(Laughter)
(Risas)
In hindsight, we shouldn't have been that surprised. I mean, what do your neurons spend most of their time thinking about?
En retrospectiva, no deberíamos habernos sorprendido. Es decir, ¿en qué piensan las neuronas la mayor parte del tiempo?
(Laughter)
(Risas)
But really, the point is that this technology enabled us to begin studying neuroscience in individuals. So much like the transition to genetics, at the single cell level, we started to study neuroscience, at the single human level.
Pero la cuestión es que esta tecnología nos permitió empezar a estudiar la neurociencia en personas. Así como fue la transición del estudio de la genética a nivel de la célula, empezamos a estudiar la neurociencia a nivel de la persona.
But we weren't quite there yet. Because these technologies were still restricted to medical applications, which meant that we were studying sick brains, not healthy brains. Because no matter how safe your technology is, you can't stick something into someone's brain for research purposes. They have to want it. And why would they want it? Because as soon as you have an electrical connection to the brain, you can use it to hook the brain up to a computer. Oh, well, you know, the general public was very skeptical at first. I mean, who wants to hook their brain up to their computers? Well just imagine being able to send an email with a thought.
Pero aún no habíamos llegado allí. Porque estas tecnologías aún estaban restringidas a las aplicaciones médicas, es decir que estábamos estudiando cerebros enfermos y no sanos. Porque, por más segura que sea la tecnología, no podemos introducir nada en el cerebro de una persona a los fines de una investigación. Es necesario que la persona quiera. ¿Y por qué habría de querer? Porque, tan pronto como haya una conexión eléctrica al cerebro, podemos usarla para conectar el cerebro a una computadora. Al principio, la gente era muy escéptica. O sea, ¿quién querría conectar su cerebro a la computadora? Solo imaginen poder enviar un "email" con el pensamiento.
(Laughter)
(Risas)
Imagine being able to take a picture with your eyes, OK?
Solo imaginen poder tomar una fotografía con los ojos.
(Laughter)
(Risas)
Imagine never forgetting anything anymore, because anything that you choose to remember will be stored permanently on a hard drive somewhere, able to be recalled at will.
Imaginen nunca más olvidar nada, porque todo lo que queremos recordar se almacenará para siempre en algún lugar en un disco duro, y podrá usarse cuando queramos.
(Laughter)
(Risas)
The line here between crazy and visionary was never quite clear. But the systems were safe. So when the FDA decided to deregulate these laser-drilling systems, in 2043, commercial demand just exploded. People started signing their emails, "Please excuse any typos. Sent from my brain."
La línea entre lo loco y lo visionario nunca quedó muy clara. Pero los sistemas eran seguros. Por eso, cuando la FDA decidió desregular estas perforaciones en 2043, la demanda comercial se disparó. La gente empezó a firmar los "emails": "Disculpa cualquier error. Enviado por mi cerebro".
(Laughter)
(Risas)
Commercial systems popped up left and right, offering the latest and greatest in neural interfacing technology. There were 100 electrodes. A thousand electrodes. High bandwidth for only 99.99 a month.
Los sistemas comerciales se desvivían por ofrecer las últimas y mejores tecnologías de interfaz neuronal. Había 100 electrodos. Mil electrodos. Banda ancha solo por 99,99 al mes.
(Laughter)
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Soon, everyone had them. And that was the key. Because, in the 2050s, if you were a neuroscientist, you could have someone come into your lab essentially from off the street. And you could have them engaged in some emotional task or social behavior or abstract reasoning, things you could never study in mice. And you could record the activity of their neurons using the interfaces that they already had. And then you could also ask them about what they were experiencing. So this link between psychology and neuroscience that you could never make in the animals, was suddenly there.
En breve, todo el mundo los tuvo. Eso fue fundamental, porque en la década de 2050, un neurocientífico podía hacer que alguien viniera al laboratorio desde la calle. Y podía involucrarlo en cualquier tarea emotiva o comportamiento social o razonamiento abstracto, cosas que nunca podríamos estudiar en ratones. Y podía registrar la actividad de sus neuronas, mediante las interfaces que ya tenían. También le podía preguntar qué estaba a punto de sentir. Este vínculo entre psicología y neurociencia que nunca se podría hacer en animales, estaba allí.
So perhaps the classic example of this was the discovery of the neural basis for insight. That "Aha!" moment, the moment it all comes together, it clicks. And this was discovered by two scientists in 2055, Barry and Late, who observed, in the dorsal prefrontal cortex, how in the brain of someone trying to understand an idea, how different populations of neurons would reorganize themselves -- you're looking at neural activity here in orange -- until finally their activity aligns in a way that leads to positive feedback. Right there. That is understanding.
Quizá el ejemplo clásico fue el descubrimiento de la base neuronal para la percepción. Ese momento "¡aja!", el momento en el que todo encaja, que hace el clic. Dos científicos lo descubrieron en 2055: Barry y Late. Ellos observaron en la corteza dorsal prefrontal cómo en el cerebro de alguien que intenta comprender una idea se reorganizan las diversas poblaciones de neuronas --aquí, en naranja, se ve la actividad neuronal-- hasta que, al fin, su actividad se alinea para dar una respuesta positiva. Aquí mismo. Eso es comprender.
So finally, we were able to get at the things that make us human. And that's what really opened the way to major insights from medicine. Because, starting in the 2060s, with the ability to record the neural activity in the brains of patients with these different mental diseases, rather than defining the diseases on the basis of their symptoms, as we had at the beginning of the century, we started to define them on the basis of the actual pathology that we observed at the neural level. So for example, in the case of ADHD, we discovered that there are dozens of different diseases, all of which had been called ADHD at the start of the century, that actually had nothing to do with each other, except that they had similar symptoms. And they needed to be treated in different ways. So it was kind of incredible, in retrospect, that at the beginning of the century, we had been treating all those different diseases with the same drug, just by giving people amphetamine, basically is what we were doing. And schizophrenia and depression are the same way. So rather than prescribing drugs to people essentially at random, as we had, we learned how to predict which drugs would be most effective in which patients, and that just led to this huge improvement in outcomes.
Por fin, logramos entender lo que nos hace humanos. Eso abrió el camino para importantes planteos de la medicina. Porque, a partir de la década de 2060, para registrar la actividad de las neuronas en el cerebro de los pacientes con diversas enfermedades mentales, en lugar de definir las enfermedades con base en sus síntomas, como habíamos hecho a principios de siglo, empezamos a definirlas con base en la patología real que veíamos a nivel de las neuronas. Por ejemplo, en el caso del TDAH, descubrimos que hay decenas de enfermedades diferentes, que, a principios de siglo, eran conocidas como TDAH, pero que no tenían nada que ver unas con otras, excepto que tenían síntomas similares. Debían ser tratadas de manera diferente. En retrospectiva, es increíble que, a principios de siglo, tratáramos todas estas enfermedades diferentes con la misma droga, con anfetaminas, que era básicamente lo que se hacía. Con la esquizofrenia y la depresión pasaba lo mismo. En lugar de recetar fármacos de forma aleatoria, como lo hacíamos, aprendimos a predecir qué fármacos serían más eficaces, en qué pacientes, y eso llevó a una mejora enorme en los resultados.
OK, I want to bring you back now to the year 2017. Some of this may sound satirical or even far fetched. And some of it is. I mean, I can't actually see into the future. I don't actually know if we're going to be drilling hundreds or thousands of microscopic holes in our heads in 30 years. But what I can tell you is that we're not going to make any progress towards understanding the human brain or human diseases until we figure out how to get at the electrical activity of neurons in healthy humans. And almost no one is working on figuring out how to do that today. That is the future of neuroscience. And I think it's time for neuroscientists to put down the mouse brain and to dedicate the thought and investment necessary to understand the human brain and human disease.
Bien, regresemos al año 2017. Algunas de estas cosas pueden parecer satíricas o rebuscadas. Y algunas lo son. Es decir, no puedo ver el futuro. No sé, obviamente, si vamos a hacer cientos o miles de perforaciones microscópicas en nuestras cabezas de aquí a 30 años. Pero sí puedo decirles que no vamos a progresar hacia la comprensión del cerebro humano o las enfermedades humanas hasta no descubrir la forma de observar la actividad eléctrica de las neuronas en personas sanas. Actualmente, no se está haciendo casi ningún estudio al respecto. Ese es el futuro de la neurociencia. Creo que ya es hora de que los neurocientíficos dejen de lado el cerebro del ratón y se dediquen a pensar y a invertir lo necesario para comprender al cerebro humano y las enfermedades humanas.
Thank you.
Gracias.
(Applause)
(Aplausos)