I want to talk to you about one of the biggest myths in medicine, and that is the idea that all we need are more medical breakthroughs and then all of our problems will be solved. Our society loves to romanticize the idea of the single, solo inventor who, working late in the lab one night, makes an earthshaking discovery, and voila, overnight everything's changed. That's a very appealing picture, however, it's just not true. In fact, medicine today is a team sport. And in many ways, it always has been. I'd like to share with you a story about how I've experienced this very dramatically in my own work.
Vreau să vă vorbesc despre unul din cele mai mari mituri din medicină, şi anume idea că tot ce avem nevoie sunt mai multe descoperiri medicale şi atunci toate problemele noastre vor fi rezolvate. Societăţii noastre îi place să romantizeze idea unui inventator solo care, lucrând târziu în laborator într-o noapte, face o descoperire monumentală, şi iată, peste noapte totul s-a schimbat. E o imagine foarte atrăgătoare, totuşi, pur şi simplu nu-i adevărată. De fapt, medicina de azi e un sport de echipă. Şi în multe feluri, aşa a fost dintotdeauna. Aş vrea să vă împărtăşesc o poveste despre cum am trecut prin această experienţă într-un mod dramatic în propria mea muncă.
I'm a surgeon, and we surgeons have always had this special relationship with light. When I make an incision inside a patient's body, it's dark. We need to shine light to see what we're doing. And this is why, traditionally, surgeries have always started so early in the morning -- to take advantage of daylight hours. And if you look at historical pictures of the early operating rooms, they have been on top of buildings. For example, this is the oldest operating room in the Western world, in London, where the operating room is actually on top of a church with a skylight coming in. And then this is a picture of one of the most famous hospitals in America. This is Mass General in Boston. And do you know where the operating room is? Here it is on the top of the building with plenty of windows to let light in.
Sunt chirurg şi noi, chirurgii, am avut întotdeauna o relaţie specială cu lumina. Când fac o incizie în corpul unui pacient, e întunecat. Trebuie sa luminăm pentru a vedea ceea ce facem. Din acest motiv, în mod obișnuit, operațiile începeau mereu dis-de-dimineaţă -- ca să profite de lumina zilei. Şi dacă vă uitaţi la imagini istorice ale primelor săli de operaţie, acestea se aflau în partea de sus a clădirilor. De exemplu, asta e cea mai veche sală de operaţie din lumea occidentală, în Londra, unde sala de operaţie se află deasupra unei biserici unde pătrunde lumină naturală. Iar asta e poza unuia din cele mai faimoase spitale din America, Mass General în Boston. Şi ştiţi unde e sala de operaţie? Iat-o, în vârful clădirii cu destule fereste pentru a lăsa lumina să intre.
So nowadays in the operating room, we no longer need to use sunlight. And because we no longer need to use sunlight, we have very specialized lights that are made for the operating room. We have an opportunity to bring in other kinds of lights -- lights that can allow us to see what we currently don't see. And this is what I think is the magic of fluorescence.
În prezent în sala de operaţie nu mai avem nevoie de lumina solară. Şi pentru că nu mai avem nevoie să folosim lumina solară, avem lumini specializate, făcute special pentru sala de operaţie. Avem ocazia de a aduce alte tipuri de lumini -- lumini care ne pot permite să vedem ceea ce în prezent nu vedem. Şi asta cred eu e magia fluorescenţei.
So let me back up a little bit. When we are in medical school, we learn our anatomy from illustrations such as this where everything's color-coded. Nerves are yellow, arteries are red, veins are blue. That's so easy anybody could become a surgeon, right? However, when we have a real patient on the table, this is the same neck dissection -- not so easy to tell the difference between different structures. We heard over the last couple days what an urgent problem cancer still is in our society, what a pressing need it is for us to not have one person die every minute. Well if cancer can be caught early, enough such that someone can have their cancer taken out, excised with surgery, I don't care if it has this gene or that gene, or if it has this protein or that protein, it's in the jar. It's done, it's out, you're cured of cancer.
Permiteţi-mi să merg puţin inapoi. Când suntem la şcoala de medicină, învăţăm anatomia din ilustraţii ca aceasta unde totul e codificat în culori. Nervii sunt galbeni, arterele sunt roşii, venele sunt albastre. E aşa uşor că oricine ar putea deveni chirurg, nu-i aşa ? Totuşi, când avem un pacient real pe masă, asta e aceeaşi disecţie a unui gât -- nu mai e aşa uşor să discerni între structuri diferite. Am auzit în ultimele câteva zile ce problemă urgentă încă reprezintă cancerul în societatea noastră, ce nevoie presantă este de a nu avea o persoană care să moară în fiecare minut. Ei bine, când cancerul e descoperit incipient, suficient de timpuriu încât să poată fi înlăturat, excizat chirurgical, nu contează dacă e prezentă o genă sau alta, sau dacă există această proteină sau acea proteină, cancerul ajunge în borcan. Gata, e eliminat, eşti vindecat de cancer.
This is how we excise cancers. We do our best, based upon our training and the way the cancer looks and the way it feels and its relationship to other structures and all of our experience, we say, you know what, the cancer's gone. We've made a good job. We've taken it out. That's what the surgeon is saying in the operating room when the patient's on the table. But then we actually don't know that it's all out. We actually have to take samples from the surgical bed, what's left behind in the patient, and then send those bits to the pathology lab. In the meanwhile, the patient's on the operating room table. The nurses, anesthesiologist, the surgeon, all the assistants are waiting around. And we wait. The pathologist takes that sample, freezes it, cuts it, looks in the microscope one by one and then calls back into the room. And that may be 20 minutes later per piece. So if you've sent three specimens, it's an hour later. And very often they say, "You know what, points A and B are okay, but point C, you still have some residual cancer there. Please go cut that piece out." So we go back and we do that again, and again.
Aşa excizăm cancerele. Facem tot ce putem, bazându-ne pe pregătirea noastră, pe modul în care arată cancerul şi modul în care se simte, pe conexiunile cu alte structuri şi pe toată experienţa noastră. Spunem, ştii ce, cancerul a dispărut. Am făcut treabă bună. L-am eliminat. Asta-i ce spune chirurgul în sala de operţie cănd pacientul se află pe masă. Dar de fapt nu ştim dacă e eliminat în întregime. Trebuie să extragem țesut pe patul chirurgical, din ce a rămas în pacient, să trimitem acele mostre la laboratorul patologic. Între timp, pacientul e pe masa de operaţie. Asistentele, anestezistul, chirurgul, toată echipa aşteaptă. Şi așteptăm. Patologul ia mostra, o îngheaţă, o taie, o analizează la microscop una câte una şi apoi ne anunță în sală. Poate dura 20 de minute pentru fiecare fragment. Deci dacă ai trimis trei specimene, durează peste o oră. Şi foarte des se spune, "Ştiţi ce, A şi B sunt ok, dar în porțiunea C încă mai e cancer rezidual. Vă rog extirpați partea aceea." Așa că ne întoarcem și operăm din nou și din nou.
And this whole process: "Okay you're done. We think the entire tumor is out." But very often several days later, the patient's gone home, we get a phone call: "I'm sorry, once we looked at the final pathology, once we looked at the final specimen, we actually found that there's a couple other spots where the margins are positive. There's still cancer in your patient." So now you're faced with telling your patient, first of all, that they may need another surgery, or that they need additional therapy such as radiation or chemotherapy. So wouldn't it be better if we could really tell, if the surgeon could really tell, whether or not there's still cancer on the surgical field? I mean, in many ways, the way that we're doing it, we're still operating in the dark.
Şi după tot acest proces, în fine ai terminat. Credem că întreaga tumoare a fost eliminată. Dar foarte des, câteva zile mai târziu, când pacientul a plecat casă, primim un telefon: "Îmi pare rău, când ne-am uitat la patologia finală, la specimenul final, am descoperit că mai sunt alte câteva pete unde marginile sunt pozitive. Cancerul încă mai există în pacient." Acum ești nevoit să-i spui pacientului, înainte de toate, că ar mai avea nevoie de o altă operaţie, sau că are nevoie de terapie adiţională cum ar fi radiaţiile sau chimioterapia. Deci n-ar fi mai bine dacă am putea ști, dacă chirurgul ar putea vedea într-adevăr, dacă mai există sau nu cancer în câmpul operator? Într-un anume sens încă mai operăm în întuneric.
So in 2004, during my surgical residency, I had the great fortune to meet Dr. Roger Tsien, who went on to win the Nobel Prize for chemistry in 2008. Roger and his team were working on a way to detect cancer, and they had a very clever molecule that they had come up with. The molecule they had developed had three parts. The main part of it is the blue part, polycation, and it's basically very sticky to every tissue in your body.
În 2004, în timpul rezidenţiatului meu în chirurgie, am avut marele noroc să-l cunosc pe Dr. Roger Chen, care ulterior a câştigat Premiul Nobel pentru chimie în 2008. Roger şi echipa sa lucrau la o modalitate de a detecta cancerul, şi au conceput o moleculă ingenioasă pe care au sintetizat-o. Molecula pe care au conceput-o avea trei părţi. Partea principală e partea albastră, polycation, care practic e foarte lipicioasă pe fiecare ţesut din corp.
So imagine that you make a solution full of this sticky material and inject it into the veins of someone who has cancer, everything's going to get lit up. Nothing will be specific. There's no specificity there. So they added two additional components. The first one is a polyanionic segment, which basically acts as a non-stick backing like the back of a sticker. So when those two are together, the molecule is neutral and nothing gets stuck down. And the two pieces are then linked by something that can only be cut if you have the right molecular scissors -- for example, the kind of protease enzymes that tumors make. So here in this situation, if you make a solution full of this three-part molecule along with the dye, which is shown in green, and you inject it into the vein of someone who has cancer, normal tissue can't cut it. The molecule passes through and gets excreted. However, in the presence of the tumor, now there are molecular scissors that can break this molecule apart right there at the cleavable site. And now, boom, the tumor labels itself and it gets fluorescent.
Imaginaţi-vă că faceţi o soluţie saturată cu acest material lipicios şi o injectaţi în venele cuiva care are cancer, totul o să se fie luminat. Nimic nu va fi specific. Nu e nici o specificitate acolo. Deci au adăugat două componente suplimentare. Primul este un segment polyanionic, care, practic, acţionează ca un suport asemănător cu partea din spate a unui abțibild. Când cele două sunt împreună, molecula e neutră şi nimic nu devine blocat. Apoi cele două bucăţi sunt legate de ceva care poate fi tăiat doar cu un foarfece molecular potrivit -- de exemplu enzime proteaze pe care le produc tumorile. Deci în această situaţie, dacă faci o soluţie saturată a acestei molecule din trei părți împreună cu un colorant, indicat în verde, şi injectezi în vena cuiva care are cancer, ţesutul normal nu poate să-o taie. Molecula trece mai departe şi se elimină. În schimb, în prezenţa tumorii, acum există foarfece moleculare care pot rupe această moleculă chiar în punctul scindabil. Şi acum, bum, tumoarea este etichetată şi devine fluorescentă.
So here's an example of a nerve that has tumor surrounding it. Can you tell where the tumor is? I couldn't when I was working on this. But here it is. It's fluorescent. Now it's green. See, so every single one in the audience now can tell where the cancer is. We can tell in the operating room, in the field, at a molecular level, where is the cancer and what the surgeon needs to do and how much more work they need to do to cut that out. And the cool thing about fluorescence is that it's not only bright, it actually can shine through tissue. The light that the fluorescence emits can go through tissue. So even if the tumor is not right on the surface, you'll still be able to see it.
Iată un exemplu de nerv care are o tumoare în jur. Puteţi să vă daţi seama unde este tumoarea? Eu n-am putut când lucram la asta. Dar iat-o. E fluorescentă. Acum e verde. Vedeţi, acum fiecare persoană din public poate spune unde se află cancerul. Putem vedea în sala de operaţie, în câmpul operator, la nivel molecular, unde e cancerul, ce trebuie să opereze chirurgul şi cât de mult mai trebuie extirpat pentru a elimina totul. Iar cel mai minunat la fluorescenţă e faptul că nu e doar luminoasă, ci poate chiar să strălucească prin ţesut. Lumina pe care o emite fluorescenţa poate trece prin ţesut. Chiar dacă tumoarea nu e chiar la suprafaţă, poți totuși s-o vezi.
In this movie, you can see that the tumor is green. There's actually normal muscle on top of it. See that? And I'm peeling that muscle away. But even before I peel that muscle away, you saw that there was a tumor underneath. So that's the beauty of having a tumor that's labeled with fluorescent molecules. That you can, not only see the margins right there on a molecular level, but you can see it even if it's not right on the top -- even if it's beyond your field of view. And this works for metastatic lymph nodes also.
În acest film, puteţi observa că tumoarea e verde. Deasupra se află muşchi normal. Vedeţi? Şi eu dau acel muşchi la o parte. Dar chiar înainte de a decoji acel muşchi, aţi văzut că dedesubt exista tumoare. Exact asta e frumuseţea de-a avea o tumoare etichetată cu molecule fluorescente. Poţi vedea nu doar marginile până la nivel molecular, ci o poţi vedea chiar dacă nu e deasupra -- chiar dacă se află în afara câmpului vizual. Metoda funcționează şi pentru ganglionii limfatici metastatici.
Sentinel lymph node dissection has really changed the way that we manage breast cancer, melanoma. Women used to get really debilitating surgeries to excise all of the axillary lymph nodes. But when sentinel lymph node came into our treatment protocol, the surgeon basically looks for the single node that is the first draining lymph node of the cancer. And then if that node has cancer, the woman would go on to get the axillary lymph node dissection. So what that means is if the lymph node did not have cancer, the woman would be saved from having unnecessary surgery.
Biopsia nodului limfatic santinelă a schimbat metoda de tratare a cancerului de sân, melanomul. În trecut femeile suportau intervenţii chirurgicale debilitante pentru a exciza toţi ganglionii limfatici axilari. Dar când metoda ganglionilor limfatici santinelă a fost introdusă în protocolul tratamentului, chirurgul practic caută singurul nod care e primul nod limfatic de drenare a cancerului. Şi doar dacă acel ganglion are cancer, femeii i se administrează disecţia ganglionilor limfatici axilari. Deci, asta înseamnă că dacă ganglionul limfatic nu are cancer, femeia e salvată de intervenţii chirurgicale inutile.
But sentinel lymph node, the way that we do it today, is kind of like having a road map just to know where to go. So if you're driving on the freeway and you want to know where's the next gas station, you have a map to tell you that that gas station is down the road. It doesn't tell you whether or not the gas station has gas. You have to cut it out, bring it back home, cut it up, look inside and say, "Oh yes, it does have gas." So that takes more time. Patients are still on the operating room table. Anesthesiologists, surgeons are waiting around. That takes time.
Dar în prezent investigăm ganglionii limfatici santinelă cam așa cum citim o hartă rutieră doar pentru a şti unde să mergem. Deci, conduceţi pe autostradă şi doriţi să ştiţi unde-i următoarea benzinărie. Aveţi o hartă care vă spune că acea benzinărie apare mai departe. Nu-ţi spune dacă benzinăria chiar are benzină sau nu. Trebuie să-l tai afară cu totul, să-l aduci acasă, să-l tai bucăţele, să te uiţi în interior şi să constați, "Oh, da, chiar are gaz." Aşa că asta ia mai mult timp. Pacienţii sunt încă pe masa de operaţie. Anesteziştii, chirurgii sunt prin jur, în aşteptare. Asta ia timp.
So with our technology, we can tell right away. You see a lot of little, roundish bumps there. Some of these are swollen lymph nodes that look a little larger than others. Who amongst us hasn't had swollen lymph nodes with a cold? That doesn't mean that there's cancer inside. Well with our technology, the surgeon is able to tell immediately which nodes have cancer. I won't go into this very much, but our technology, besides being able to tag tumor and metastatic lymph nodes with fluorescence, we can also use the same smart three-part molecule to tag gadolinium onto the system so you can do this noninvasively. The patient has cancer, you want to know if the lymph nodes have cancer even before you go in. Well you can see this on an MRI.
Cu tehnologia noastră, ne putem da seama imediat. Vedeţi o mulţime de umflături mici, rotunde. Unele dintre ele sunt ganglioni limfatici umflaţi care par un pic mai mari decât alţii. Cine n-a avut ganglioni limfatici umflaţi la o răceală? Asta nu înseamnă că există cancer în interior. Ei bine, cu tehnologia noastră, chirurgul poate să-și dea seama imediat care ganglioni au cancer. Nu voi elabora foarte mult, dar tehnologia noastră, pe lângă faptul că poate marca tumorile și nodurile limfatice metastatice cu fluorescenţă, poate folosi această moleculă ingenioasă din trei părţi pentru a eticheta Gd, gadoliniul în sistem în mod non-invaziv. Pacientul are cancer, vreţi să ştiţi dacă ganglionii limfatici au cancer înainte de-a tăia. Ei bine, puteţi vedea într-un RMN.
So in surgery, it's important to know what to cut out. But equally important is to preserve things that are important for function. So it's very important to avoid inadvertent injury. And what I'm talking about are nerves. Nerves, if they are injured, can cause paralysis, can cause pain. In the setting of prostate cancer, up to 60 percent of men after prostate cancer surgery may have urinary incontinence and erectile disfunction. That's a lot of people to have a lot of problems -- and this is even in so-called nerve-sparing surgery, which means that the surgeon is aware of the problem, and they are trying to avoid the nerves.
În chirurgie, e important să ştii ce să tai. Dar la fel de important e de-a păstra țesuturile importante pentru funcţionare. E foarte importantă evitarea rănirii accidentale. Şi aici vorbesc despre nervi. Nervii, dacă sunt lezați, pot provoca paralizie, pot provoca dureri. În situația cancerului de prostată, până la 60% din bărbaţi după operaţia de cancer de prostată pot avea incontinenţă urinară şi disfuncţie erectilă. Asta presupune o grămadă de oameni cu o grămadă de probleme -- şi asta se întâmplă chiar în aşa-numitele operaţii cu protejarea nervilor, ceea ce presupune că chirurgul e conştient de problemă, şi încearcă să evite nervii.
But you know what, these little nerves are so small, in the context of prostate cancer, that they are actually never seen. They are traced just by their known anatomical path along vasculature. And they're known because somebody has decided to study them, which means that we're still learning about where they are. Crazy to think that we're having surgery, we're trying to excise cancer, we don't know where the cancer is. We're trying to preserve nerves; we can't see where they are.
Dar, aceşti nervi subțiri sunt atât de mici, în contextul cancerului de prostată, încât nu se văd niciodată. Sunt urmăriţi doar prin cunoscuta lor cale anatomică de-a lungul vascularizaţiei. Şi sunt știuți deoarece cineva a decis să-i studieze, ceea ce înseamnă că încă mai învăţăm pe unde se află. E o nebunie să gândim că facem chirugie, că încercăm să excizăm cancerul când nu ştim exact unde este cancerul. Încercăm să protejăm nervii, dar nu vedem unde sunt.
So I said, wouldn't it be great if we could find a way to see nerves with fluorescence? And at first this didn't get a lot of support. People said, "We've been doing it this way for all these years. What's the problem? We haven't had that many complications." But I went ahead anyway. And Roger helped me. And he brought his whole team with him. So there's that teamwork thing again. And we eventually discovered molecules that were specifically labeling nerves. And when we made a solution of this, tagged with the fluorescence and injected in the body of a mouse, their nerves literally glowed. You can see where they are.
Aşa că mi-am spus, n-ar fi grozav dacă am putea găsi o cale să vedem nervii prin fluorescenţă? La început n-am obţinut mult sprijin. Oamenii spuneau, "Am făcut aşa toţi aceşti ani. Care e problema? N-am avut chiar aşa multe complicaţii. " Cu toate astea am insistat. Şi Roger m-a ajutat. Şi-a adus întreaga echipă cu el. Deci iată iar aspectul cu lucrul în echipă. Şi am descoperit în cele din urmă molecule care marcau în mod specific nervii. Când am făcut din asta o soluţie, și-am adăugat fluorescenţă şi apoi am injectat-o în corpul unui şoarece, nervii lor literalmente străluceau. Puteţi vedea unde sunt.
Here you're looking at a sciatic nerve of a mouse, and you can see that that big, fat portion you can see very easily. But in fact, at the tip of that where I'm dissecting now, there's actually very fine arborizations that can't really be seen. You see what looks like little Medusa heads coming out. We have been able to see nerves for facial expression, for facial movement, for breathing -- every single nerve -- nerves for urinary function around the prostate. We've been able to see every single nerve. When we put these two probes together ... So here's a tumor. Do you guys know where the margins of this tumor is? Now you do. What about the nerve that's going into this tumor? That white portion there is easy to see. But what about the part that goes into the tumor? Do you know where it's going? Now you do.
Aici vă uitaţi la un nerv sciatic al unui şoarece, şi vedeți că porţiunea asta mare se vede foarte uşor. Dar la vârful a ceea ce disecam acum, există linii foarte fine care nu pot fi văzute. Vedeți ceva ca nişte mici capete de meduză. Am putut vedea nervii pentru expresie facială, mişcare facială, respiraţie -- fiecare nerv în parte -- nervi pentru funcţia de urinare din jurul prostatei. Am putut vedea fiecare nerv în parte. Când punem aceste două coduri împreună -- Iată o tumoare. Ştiţi unde sunt marginile acestei tumori? Acum ştiţi. Dar nervul care intră în tumoare? Porţiunea albă de acolo e uşor de văzut. Dar partea care intră în tumoare? Ştiţi unde se duce? Acum ştiţi.
Basically, we've come up with a way to stain tissue and color-code the surgical field. This was a bit of a breakthrough. I think that it'll change the way that we do surgery. We published our results in the proceedings of the National Academy of Sciences and in Nature Biotechnology. We received commentary in Discover magazine, in The Economist. And we showed it to a lot of my surgical colleagues. They said, "Wow! I have patients who would benefit from this. I think that this will result in my surgeries with a better outcome and fewer complications."
Practic, am inventat o modalitate de-a păta ţesutul şi de-a codifica în culori câmpul operator. Asta chiar a fost descoperire. Cred că va schimba modul în care operăm. Am publicat rezultatele în monitorul Academiei Naţionale de Ştiinţe şi în revista Nature Biotechnology. Am primit comentarii în revista Discover, în The Economist. Şi le-am arătat multor colegi chirurgi. Au spus, "Wow! Am pacienţi care ar putea beneficia din asta. Cred că asta ar duce la rezultate mai bune în intervenţiile mele chirurgicale şi mai puţine complicaţii. "
What needs to happen now is further development of our technology along with development of the instrumentation that allows us to see this sort of fluorescence in the operating room. The eventual goal is that we'll get this into patients. However, we've discovered that there's actually no straightforward mechanism to develop a molecule for one-time use. Understandably, the majority of the medical industry is focused on multiple-use drugs, such as long-term daily medications. We are focused on making this technology better. We're focused on adding drugs, adding growth factors, killing nerves that are causing problems and not the surrounding tissue. We know that this can be done and we're committed to doing it.
Ceea ce trebuie să se întâmple acum e dezvoltarea în continuare a tehnologiei noastre împreună cu dezvoltarea instrumentelor care ne permit să vedem acest tip de fluorescenţă în sala de operaţie. Scopul final e să folosim această metodă la pacienţi. Cu toate acestea, am descoperit că nu există nici un mecanism simplu de-a dezvolta o moleculă pentru o singură utilizare. E de înţeles, majoritatea industriei medicale e axată pe folosirea medicamentelor folosite des, cum ar fi medicamentele pe termen lung. Suntem axaţi pe îmbunătăţirea acestei tehnologii. Suntem concentraţi pe adăugarea de medicamente, pe adăugare de factori de creştere, care să omoare nervii ce cauzează probleme dar nu ţesutul din jur. Ştim că acest lucru poate fi făcut şi ne-am angajat să-l facem.
I'd like to leave you with this final thought. Successful innovation is not a single breakthrough. It is not a sprint. It is not an event for the solo runner. Successful innovation is a team sport, it's a relay race. It requires one team for the breakthrough and another team to get the breakthrough accepted and adopted. And this takes the long-term steady courage of the day-in day-out struggle to educate, to persuade and to win acceptance. And that is the light that I want to shine on health and medicine today.
Aş dori să vă las cu acest gând final. Succesul unei inovații nu se rezumă la o singură descoperire. Nu e un sprint. Nu e un eveniment doar pentru un singur alergător. Invenția de succes e un sport de echipă, e o ştafetă. O echipă e necesară pentru descoperire şi o altă echipă pentru a obţine acceptarea descoperirii şi adoptarea ei. Şi pentru asta e nevoie de curajul ferm, de lungă durată, din lupta de zi cu zi de a educa, de a convinge şi de a câştiga acceptarea. Şi asta e lumina care doresc să strălucească în sănătatea şi medicina de azi.
Thank you very much.
Mulţumesc mult.
(Applause)
(Aplauze)