I want to talk to you about one of the biggest myths in medicine, and that is the idea that all we need are more medical breakthroughs and then all of our problems will be solved. Our society loves to romanticize the idea of the single, solo inventor who, working late in the lab one night, makes an earthshaking discovery, and voila, overnight everything's changed. That's a very appealing picture, however, it's just not true. In fact, medicine today is a team sport. And in many ways, it always has been. I'd like to share with you a story about how I've experienced this very dramatically in my own work.
Quero falar com vocês sobre um dos maiores mitos na medicina, que é a ideia de que tudo que precisamos são mais avanços médicos e aí todos os nossos problemas serão resolvidos. Nossa sociedade adora romantizar a ideia de um único inventor, sozinho, que, trabalhando até tarde no laboratório, uma noite, faz uma descoberta extraordinária, e 'voilà', da noite para o dia tudo muda. É uma cena fascinante, mas simplesmente não é real. Na verdade, medicina, hoje, é um esporte coletivo. E em muitos aspectos, sempre foi. Gostaria de partilhar com vocês uma história sobre como eu dramaticamente experienciei isso em meu próprio trabalho.
I'm a surgeon, and we surgeons have always had this special relationship with light. When I make an incision inside a patient's body, it's dark. We need to shine light to see what we're doing. And this is why, traditionally, surgeries have always started so early in the morning -- to take advantage of daylight hours. And if you look at historical pictures of the early operating rooms, they have been on top of buildings. For example, this is the oldest operating room in the Western world, in London, where the operating room is actually on top of a church with a skylight coming in. And then this is a picture of one of the most famous hospitals in America. This is Mass General in Boston. And do you know where the operating room is? Here it is on the top of the building with plenty of windows to let light in.
Sou uma cirurgiã, e nós, cirurgiões, sempre tivemos essa relação especial com a luz. Quando faço uma incisão no interior do corpo de um paciente, está escuro. Precisamos da claridade da luz para ver o que fazemos. E é por isso, que tradicionalmente, cirurgias sempre começam de manhã bem cedo -- para aproveitar a luz do dia. E se vocês olharem as imagens históricas das antigas salas de cirurgia, elas ficavam sempre no topo dos edifícios. Por exemplo, esta é a sala de cirurgia mais antiga do Ocidente, em Londres, onde a sala de cirurgia era no alto de uma igreja com uma clarabóia em cima. E esta é a imagem de um dos hospitais mais famosos da América. Este é o Mass General em Boston. E sabem onde fica a sala de cirurgia? Está aqui, no topo do edifício, com janelas suficientes para que a luz entre.
So nowadays in the operating room, we no longer need to use sunlight. And because we no longer need to use sunlight, we have very specialized lights that are made for the operating room. We have an opportunity to bring in other kinds of lights -- lights that can allow us to see what we currently don't see. And this is what I think is the magic of fluorescence.
Nos dias de hoje, na sala de cirurgia, não precisamos mais usar a luz solar. E por não precisarmos mais usar a luz solar, nós temos luzes muito especiais feitas para a sala de cirurgia. Temos a oportunidade de trazer outros tipos de luzes -- luzes que nos permitam ver o que comumente não vemos. E isso é o que penso ser a mágica da fluorescência.
So let me back up a little bit. When we are in medical school, we learn our anatomy from illustrations such as this where everything's color-coded. Nerves are yellow, arteries are red, veins are blue. That's so easy anybody could become a surgeon, right? However, when we have a real patient on the table, this is the same neck dissection -- not so easy to tell the difference between different structures. We heard over the last couple days what an urgent problem cancer still is in our society, what a pressing need it is for us to not have one person die every minute. Well if cancer can be caught early, enough such that someone can have their cancer taken out, excised with surgery, I don't care if it has this gene or that gene, or if it has this protein or that protein, it's in the jar. It's done, it's out, you're cured of cancer.
Então, deixem-me retroceder um pouco. Quando estamos na faculdade de medicina, aprendemos anatomia a partir de ilustrações como esta na qual tudo é codificado por cor. Nervos são amarelos, artérias são vermelhas, veias são azuis. É tão fácil que qualquer um pode tornar-se cirurgião, certo? Contudo, quando temos um paciente de verdade na mesa, esta é a mesma dissecção de pescoço -- não é tão fácil dizer a diferença entre as diversas estruturas. Temos ouvido nos últimos dois dias que problema urgente é o câncer em nossa sociedade, que é necessidade premente para nós não ter uma pessoa morrendo a cada minuto. Bem, se o câncer pode ser detectado cedo, a tempo de alguém tê-lo todo retirado, excisado com cirurgia, não me interessa se ele tem esse ou aquele gene, ou se ele tem essa ou aquela proteína, está lá no vidro. Está feito, foi retirado, você está curado do câncer.
This is how we excise cancers. We do our best, based upon our training and the way the cancer looks and the way it feels and its relationship to other structures and all of our experience, we say, you know what, the cancer's gone. We've made a good job. We've taken it out. That's what the surgeon is saying in the operating room when the patient's on the table. But then we actually don't know that it's all out. We actually have to take samples from the surgical bed, what's left behind in the patient, and then send those bits to the pathology lab. In the meanwhile, the patient's on the operating room table. The nurses, anesthesiologist, the surgeon, all the assistants are waiting around. And we wait. The pathologist takes that sample, freezes it, cuts it, looks in the microscope one by one and then calls back into the room. And that may be 20 minutes later per piece. So if you've sent three specimens, it's an hour later. And very often they say, "You know what, points A and B are okay, but point C, you still have some residual cancer there. Please go cut that piece out." So we go back and we do that again, and again.
É assim que excisamos câncer. Fazemos o melhor que podemos, conforme nossa formação, a aparência do câncer, a sensação ao toque, sua relação com outras estruturas e através de nossa experiência, dizemos, quer saber de uma coisa, o câncer se foi. Fizemos um bom trabalho. Retiramos todo o câncer. É isso que o cirurgião diz na sala de cirurgia enquanto o paciente está na mesa. Mas aí não sabemos realmente se ele foi todo retirado. Temos que pegar amostras da mesa cirúrgica, do que deixamos no paciente, e enviar essas peças ao laboratório de patologia. Nesse meio tempo, o paciente está na mesa de cirurgia. Os enfermeiros, anestesistas, o cirurgião, todos os assistentes estão esperando em volta. E nós esperamos. O patologista pega o material, congela-o, corta-o, olha no microscópio um a um e depois retorna à sala. E isso pode levar 20 minutos para cada amostra. Assim se você tiver enviado 3 segmentos, leva uma hora. E frequentemente eles dizem: "Sabe, os pontos A e B estão ok, mas o ponto C, ainda há um resíduo de câncer lá. Por favor, corte fora aquela parte." Então retornamos e fazemos isso outra vez, e mais outra.
And this whole process: "Okay you're done. We think the entire tumor is out." But very often several days later, the patient's gone home, we get a phone call: "I'm sorry, once we looked at the final pathology, once we looked at the final specimen, we actually found that there's a couple other spots where the margins are positive. There's still cancer in your patient." So now you're faced with telling your patient, first of all, that they may need another surgery, or that they need additional therapy such as radiation or chemotherapy. So wouldn't it be better if we could really tell, if the surgeon could really tell, whether or not there's still cancer on the surgical field? I mean, in many ways, the way that we're doing it, we're still operating in the dark.
E todo esse processo: "Ok, terminamos. Achamos que todo o tumor foi retirado". Mas, frequentemente, muitos dias depois, o paciente já está em casa, nós recebemos uma ligação: "Sinto muito, assim que vimos o resultado final da patologia, assim que vimos a amostra final, descobrimos que há outros pontos onde as margens são positivas. Seu paciente ainda tem câncer." Aí você tem que contar a seu paciente, primeiramente, que ele talvez precise de nova cirurgia, ou que ele precisa de terapia adicional como radioterapia ou quimioterapia. Então, não seria melhor se pudéssemos realmente dizer, se o cirurgião pudesse realmente dizer, se ainda há ou não câncer no campo cirúrgico? Quero dizer, de muitas formas, o jeito que fazemos isso, ainda operamos no escuro.
So in 2004, during my surgical residency, I had the great fortune to meet Dr. Roger Tsien, who went on to win the Nobel Prize for chemistry in 2008. Roger and his team were working on a way to detect cancer, and they had a very clever molecule that they had come up with. The molecule they had developed had three parts. The main part of it is the blue part, polycation, and it's basically very sticky to every tissue in your body.
Assim em 2004, durante minha residência em cirurgia, tive a felicidade de conhecer o Dr. Roger Tsien, que ganhou o Prêmio Nobel de Química em 2008. Roger e sua equipe trabalhavam em uma forma de detectar câncer, e eles tinham uma molécula muito inteligente, descoberta por eles. A molécula que eles desenvolveram tinha três partes. Sua parte principal é a azul, 'polycation', e ela é basicamente bem aderente a todos os tecidos do corpo.
So imagine that you make a solution full of this sticky material and inject it into the veins of someone who has cancer, everything's going to get lit up. Nothing will be specific. There's no specificity there. So they added two additional components. The first one is a polyanionic segment, which basically acts as a non-stick backing like the back of a sticker. So when those two are together, the molecule is neutral and nothing gets stuck down. And the two pieces are then linked by something that can only be cut if you have the right molecular scissors -- for example, the kind of protease enzymes that tumors make. So here in this situation, if you make a solution full of this three-part molecule along with the dye, which is shown in green, and you inject it into the vein of someone who has cancer, normal tissue can't cut it. The molecule passes through and gets excreted. However, in the presence of the tumor, now there are molecular scissors that can break this molecule apart right there at the cleavable site. And now, boom, the tumor labels itself and it gets fluorescent.
Então imaginem que vocês façam uma solução cheia desse material aderente e a injetem nas veias de alguém com câncer, tudo ficará luminoso. Não haverá nada específico. Não haverá especificidade lá. Então eles adicionaram mais dois componentes. O primeiro é um segmento polianiônico, que age basicamente como apoio antiaderente, como o verso de um adesivo. Assim quando esses dois estão juntos, a molécula fica neutra e nada fica preso lá. E as duas partes, então, ficam unidas por algo que só pode ser cortado se vocês tiverem a tesoura molecular certa -- por exemplo, os tipos de enzimas proteolíticas que os tumores produzem. Assim, nesta situação aqui, se vocês fizerem uma solução cheia dessa molécula de 3 partes junto com o corante, mostrado em verde, e a injetarem na veia de alguém com câncer, o tecido normal não consegue cortá-la. A molécula atravessa e é excretada. Contudo, na presença do tumor, agora há tesouras moleculares que podem quebrar essa molécula bem no ponto de ruptura. E aí, bum, o próprio tumor se marca e fica fluorescente.
So here's an example of a nerve that has tumor surrounding it. Can you tell where the tumor is? I couldn't when I was working on this. But here it is. It's fluorescent. Now it's green. See, so every single one in the audience now can tell where the cancer is. We can tell in the operating room, in the field, at a molecular level, where is the cancer and what the surgeon needs to do and how much more work they need to do to cut that out. And the cool thing about fluorescence is that it's not only bright, it actually can shine through tissue. The light that the fluorescence emits can go through tissue. So even if the tumor is not right on the surface, you'll still be able to see it.
Então aqui está um exemplo de um nervo com um tumor ao seu redor. Vocês conseguem dizer onde está o tumor? Quando estava trabalhando nisso eu não conseguia. Mas aqui está. Ele está fluorescente. Agora está verde. Vejam, assim todos da platéia agora podem dizer onde está o câncer. Nós podemos dizer na sala de cirurgia, na área, a um nível molecular, onde está o câncer e o que o cirurgião precisa fazer e qual o trabalho que será necessário para removê-lo. E o interessante sobre fluorescência é que não é só brilhante, ela realmente pode reluzir através do tecido. A luz emitida pela fluorescência pode atravessar o tecido. Então, mesmo se o tumor não estiver na superfície vocês serão capazes de vê-lo.
In this movie, you can see that the tumor is green. There's actually normal muscle on top of it. See that? And I'm peeling that muscle away. But even before I peel that muscle away, you saw that there was a tumor underneath. So that's the beauty of having a tumor that's labeled with fluorescent molecules. That you can, not only see the margins right there on a molecular level, but you can see it even if it's not right on the top -- even if it's beyond your field of view. And this works for metastatic lymph nodes also.
Neste filme, vocês podem ver que o tumor está verde. Há realmente músculo normal por cima dele. Conseguem ver? E estou descolando esse músculo. Mas mesmo antes de descolá-lo, vocês viram que havia um tumor por baixo. Essa é a beleza de ter um tumor que se marca com moléculas fluorescentes. Que vocês podem, não apenas ver as margens bem ali a um nível molecular, mas podem vê-lo mesmo se não estiver bem no topo -- mesmo se estiver fora de seu campo de visão. E isso funciona para linfonodos metastáticos também.
Sentinel lymph node dissection has really changed the way that we manage breast cancer, melanoma. Women used to get really debilitating surgeries to excise all of the axillary lymph nodes. But when sentinel lymph node came into our treatment protocol, the surgeon basically looks for the single node that is the first draining lymph node of the cancer. And then if that node has cancer, the woman would go on to get the axillary lymph node dissection. So what that means is if the lymph node did not have cancer, the woman would be saved from having unnecessary surgery.
A dissecção de linfonodo sentinela mudou nossa conduta em relação ao câncer de mama, melanoma. As mulheres eram submetidas a cirurgias realmente debilitantes para excisar os linfonodos axilares. Mas quando o linfonodo sentinela chegou ao nosso protocolo de tratamento, o cirurgião basicamente procura pelo único gânglio que é o primeiro linfonodo a drenar o câncer. E aí se o linfonodo tiver câncer, a mulher é submetida a uma disseccção dos linfonodos axilares. Então, isso significa que se esse linfonodo não tiver câncer, a mulher está a salvo de uma cirurgia desnecessária.
But sentinel lymph node, the way that we do it today, is kind of like having a road map just to know where to go. So if you're driving on the freeway and you want to know where's the next gas station, you have a map to tell you that that gas station is down the road. It doesn't tell you whether or not the gas station has gas. You have to cut it out, bring it back home, cut it up, look inside and say, "Oh yes, it does have gas." So that takes more time. Patients are still on the operating room table. Anesthesiologists, surgeons are waiting around. That takes time.
Mas o linfonodo sentinela, a forma como o fazemos hoje, é como se tivéssemos um mapa para saber onde ir. Assim se vocês estão dirigindo em uma autoestrada e querem saber onde está o próximo posto de gasolina, vocês têm um mapa que mostra esse posto em seu caminho. Ele não lhe diz se o posto tem ou não gasolina. Vocês têm que retirá-lo, levá-lo para casa, cortá-lo, examiná-lo por dentro, e dizer, "Ah, sim, tem gasolina." Isso leva mais tempo. Os pacientes estão ainda na mesa de cirurgia. Anestesistas, cirurgiões esperam ao redor. Isso leva tempo.
So with our technology, we can tell right away. You see a lot of little, roundish bumps there. Some of these are swollen lymph nodes that look a little larger than others. Who amongst us hasn't had swollen lymph nodes with a cold? That doesn't mean that there's cancer inside. Well with our technology, the surgeon is able to tell immediately which nodes have cancer. I won't go into this very much, but our technology, besides being able to tag tumor and metastatic lymph nodes with fluorescence, we can also use the same smart three-part molecule to tag gadolinium onto the system so you can do this noninvasively. The patient has cancer, you want to know if the lymph nodes have cancer even before you go in. Well you can see this on an MRI.
Assim com nossa tecnologia, podemos dizer ali mesmo. Vocês veem muitas pequenas áreas arrendondadas ali. Algumas dessas são linfonodos inchados que parecem um pouco maiores do que os outros. Quem de nós já não teve linfonodos inchados por um resfriado? Isso não quer dizer que há câncer lá. Bem, com nossa tecnologia, o cirurgião é capaz de dizer imediatamente quais gânglios têm câncer. Não irei me aprofundar muito nisso, mas nossa tecnologia, além de ser capaz de marcar o tumor e os linfonodos metastáticos com fluorescência, nos permite também usar a mesma engenhosa molécula de 3 partes para marcar gadolínio no sistema de forma que vocês possam fazer isso não invasivamente. O paciente tem câncer vocês querem saber se os linfonodos têm câncer inclusive antes de abrir. Bem, vocês podem ver isso em uma ressonância.
So in surgery, it's important to know what to cut out. But equally important is to preserve things that are important for function. So it's very important to avoid inadvertent injury. And what I'm talking about are nerves. Nerves, if they are injured, can cause paralysis, can cause pain. In the setting of prostate cancer, up to 60 percent of men after prostate cancer surgery may have urinary incontinence and erectile disfunction. That's a lot of people to have a lot of problems -- and this is even in so-called nerve-sparing surgery, which means that the surgeon is aware of the problem, and they are trying to avoid the nerves.
Assim, em cirurgia, é importante saber o que cortar fora. Mas igualmente importante é preservar coisas que são importantes por sua função. Assim é muito importante evitar um dano acidental. E estou falando de nervos. Os nervos, se danificados, podem causar paralisia, podem causar dor. No contexto do câncer de próstata, até 60% dos homens, depois de uma cirurgia de câncer de próstata, podem ter incontinência urinária e disfunção erétil. Há muita gente que tem muitos problemas -- e isto inclusive na chamada cirurgia conservadora, que significa que o cirurgião está a par desse problema e está tentando evitar os nervos.
But you know what, these little nerves are so small, in the context of prostate cancer, that they are actually never seen. They are traced just by their known anatomical path along vasculature. And they're known because somebody has decided to study them, which means that we're still learning about where they are. Crazy to think that we're having surgery, we're trying to excise cancer, we don't know where the cancer is. We're trying to preserve nerves; we can't see where they are.
Mas saibam que, os nervos são tão pequenos, no contexto de um câncer de próstata, que realmente nunca os vemos. Eles são traçados apenas por suas vias anatômicas conhecidas junto à vasculatura. E são conhecidos por que alguém decidiu estudá-los, o que significa que ainda estamos aprendendo sobre onde estão. Uma loucura pensar que fazemos cirurgia, estamos tentando excisar o câncer, não sabemos onde há câncer. Tentamos preservar nervos, não conseguimos ver onde estão.
So I said, wouldn't it be great if we could find a way to see nerves with fluorescence? And at first this didn't get a lot of support. People said, "We've been doing it this way for all these years. What's the problem? We haven't had that many complications." But I went ahead anyway. And Roger helped me. And he brought his whole team with him. So there's that teamwork thing again. And we eventually discovered molecules that were specifically labeling nerves. And when we made a solution of this, tagged with the fluorescence and injected in the body of a mouse, their nerves literally glowed. You can see where they are.
Então digo, não seria maravilhoso se pudéssemos encontrar um modo de ver os nervos com fluorescência? E a princípio não conseguimos muito apoio. Diziam: "Temos feito assim durante todos esses anos. Qual o problema? Não temos tido muitas complicações." Mas, segui adiante assim mesmo. E Roger me ajudou. E trouxe toda sua equipe com ele. Essa coisa de trabalho em equipe, novamente. E acabamos descobrindo moléculas que especificamente 'marcam' os nervos. E quando fizemos uma solução disso, contrastando com fluorescência, e a injetamos no corpo de um rato, seus nervos literalmente brilharam. Vocês podem ver onde estão.
Here you're looking at a sciatic nerve of a mouse, and you can see that that big, fat portion you can see very easily. But in fact, at the tip of that where I'm dissecting now, there's actually very fine arborizations that can't really be seen. You see what looks like little Medusa heads coming out. We have been able to see nerves for facial expression, for facial movement, for breathing -- every single nerve -- nerves for urinary function around the prostate. We've been able to see every single nerve. When we put these two probes together ... So here's a tumor. Do you guys know where the margins of this tumor is? Now you do. What about the nerve that's going into this tumor? That white portion there is easy to see. But what about the part that goes into the tumor? Do you know where it's going? Now you do.
Vocês veem aqui o nervo ciático de um rato, e vocês podem ver facilmente essa porção grande, gorda. Mas na verdade, na ponta disso onde estou dissecando agora, há realmente arborizações muito finas que não conseguimos ver. Vejam que se parece com uma pequena cabeça de Medusa saindo. Somos capazes de ver os nervos da expressão facial, do movimento facial, da respiração -- cada um dos nervos -- nervos da função urinária ao redor da próstata. Somos capazes de ver cada um dos nervos. Quando colocamos estas duas sondas juntas... Aqui está o tumor. Sabem onde estão as margens do tumor? Agora vocês sabem. E o nervo que passa por este tumor? Esta porção branca é fácil de ser vista. Mas o que ocorre com a parte que está dentro do tumor? Sabem para onde vai? Agora sabem.
Basically, we've come up with a way to stain tissue and color-code the surgical field. This was a bit of a breakthrough. I think that it'll change the way that we do surgery. We published our results in the proceedings of the National Academy of Sciences and in Nature Biotechnology. We received commentary in Discover magazine, in The Economist. And we showed it to a lot of my surgical colleagues. They said, "Wow! I have patients who would benefit from this. I think that this will result in my surgeries with a better outcome and fewer complications."
Basicamente, chegamos a uma forma de marcar tecidos e codificar por cor o campo cirúrgico. Este foi um pequeno avanço. Creio que mudará a forma como operamos. Publicamos nossos resultados nas coleções da Academia Nacional de Ciências e na 'Nature Biotechnology'. Recebemos comentários da revista Discover, e do 'The Economist'. E temos mostrado isso a muitos de meus colegas cirurgiões. Eles dizem "Nossa! Tenho pacientes que podem se beneficiar com isso. Creio que isto fará com que minhas cirurgias tenham melhores resultados e menos complicações."
What needs to happen now is further development of our technology along with development of the instrumentation that allows us to see this sort of fluorescence in the operating room. The eventual goal is that we'll get this into patients. However, we've discovered that there's actually no straightforward mechanism to develop a molecule for one-time use. Understandably, the majority of the medical industry is focused on multiple-use drugs, such as long-term daily medications. We are focused on making this technology better. We're focused on adding drugs, adding growth factors, killing nerves that are causing problems and not the surrounding tissue. We know that this can be done and we're committed to doing it.
Agora precisam acontecer maiores avanços de nossa tecnologia junto com desenvolvimento da instrumentação que nos permitam ver este tipo de fluorescência em salas de cirurgia. O objetivo final é conseguirmos fazer isto em pacientes. Contudo, nós descobrimos que não há realmente um mecanismo simples de desenvolver uma molécula para utilização única. Compreensivelmente, a maioria da indústria médica está focada nos medicamentos de uso múltiplo, como medicamentos de uso constante. Estamos focados em melhorar esta tecnologia. Estamos focados em adicionar medicamentos, adicionar fatores de crescimento, 'matando' os nervos que estão causando problemas e não o tecido circundante. Sabemos que isso pode ser feito e nos comprometemos a fazê-lo.
I'd like to leave you with this final thought. Successful innovation is not a single breakthrough. It is not a sprint. It is not an event for the solo runner. Successful innovation is a team sport, it's a relay race. It requires one team for the breakthrough and another team to get the breakthrough accepted and adopted. And this takes the long-term steady courage of the day-in day-out struggle to educate, to persuade and to win acceptance. And that is the light that I want to shine on health and medicine today.
Gostaria de deixá-los com este pensamento final. Inovação de sucesso não é um avanço isolado. Não é uma arrancada. Não é algo para um corredor só. Inovação de sucesso é um esporte coletivo, é uma corrida de revezamento. Requer uma equipe para a descoberta e uma outra equipe para fazer a descoberta ser aceita e adotada. E isso requer a coragem permanente da luta diária para educar, persuadir e ganhar aceitação. E essa é a luz que quero ver brilhar na saúde e na medicina atual.
Thank you very much.
Muito obrigada.
(Applause)
(Aplausos)