I want to talk to you about one of the biggest myths in medicine, and that is the idea that all we need are more medical breakthroughs and then all of our problems will be solved. Our society loves to romanticize the idea of the single, solo inventor who, working late in the lab one night, makes an earthshaking discovery, and voila, overnight everything's changed. That's a very appealing picture, however, it's just not true. In fact, medicine today is a team sport. And in many ways, it always has been. I'd like to share with you a story about how I've experienced this very dramatically in my own work.
Quero falar-vos de um dos maiores mitos na medicina, que é a ideia de que só precisamos de mais descobertas médicas e todos os nossos problemas ficarão resolvidos. A nossa sociedade adora romancear a ideia do inventor único, solista, que, a trabalhar no laboratório até tarde numa noite, faz uma descoberta de fazer estremecer o planeta, e voilà, a partir dessa noite tudo muda. É uma imagem muito atractiva, mas simplesmente não é verdadeira. Na verdade, a medicina hoje em dia é um desporto de equipa. E em muitos sentidos, sempre foi. Gostava de partilhar convosco uma história de como vivi isto de uma forma muito dramática no meu próprio trabalho.
I'm a surgeon, and we surgeons have always had this special relationship with light. When I make an incision inside a patient's body, it's dark. We need to shine light to see what we're doing. And this is why, traditionally, surgeries have always started so early in the morning -- to take advantage of daylight hours. And if you look at historical pictures of the early operating rooms, they have been on top of buildings. For example, this is the oldest operating room in the Western world, in London, where the operating room is actually on top of a church with a skylight coming in. And then this is a picture of one of the most famous hospitals in America. This is Mass General in Boston. And do you know where the operating room is? Here it is on the top of the building with plenty of windows to let light in.
Sou cirurgiã e nós cirurgiões sempre tivemos uma relação especial com a luz. Quando faço uma incisão dentro do corpo de um doente, está escuro. Precisamos de incidir luz para vermos o que estamos a fazer. E é por isto que, tradicionalmente, as cirurgias sempre começaram tão cedo, de madrugada -- para tirar partido das horas de luz. E se virem representações históricas de antigas salas cirúrgicas, estas estavam localizadas no topo dos edifícios. Por exemplo, esta é a sala cirúrgica mais antiga do mundo ocidental, em Londres, onde a sala cirúrgica está localizada no cimo de uma igreja com uma clarabóia para a luz entrar. E esta é uma fotografia de um dos mais famosos hospitais na América. É o Massachusetts General Hospital, em Boston. E sabem onde é que é a sala cirúrgica? Aqui está, no topo do edifício, com imensas janelas para deixar entrar luz.
So nowadays in the operating room, we no longer need to use sunlight. And because we no longer need to use sunlight, we have very specialized lights that are made for the operating room. We have an opportunity to bring in other kinds of lights -- lights that can allow us to see what we currently don't see. And this is what I think is the magic of fluorescence.
Actualmente, no bloco operatório, já não precisamos de usar a luz do sol. E como já não precisamos de usar a luz do sol, temos luzes muito especializadas que são feitas para o bloco operatório. Temos a oportunidade de utilizar outros tipos de luz - luzes que nos permitem ver aquilo que não conseguimos ver actualmente. E isto é o que eu penso ser a magia da fluorescência.
So let me back up a little bit. When we are in medical school, we learn our anatomy from illustrations such as this where everything's color-coded. Nerves are yellow, arteries are red, veins are blue. That's so easy anybody could become a surgeon, right? However, when we have a real patient on the table, this is the same neck dissection -- not so easy to tell the difference between different structures. We heard over the last couple days what an urgent problem cancer still is in our society, what a pressing need it is for us to not have one person die every minute. Well if cancer can be caught early, enough such that someone can have their cancer taken out, excised with surgery, I don't care if it has this gene or that gene, or if it has this protein or that protein, it's in the jar. It's done, it's out, you're cured of cancer.
Deixem-me voltar atrás um bocadinho. Quando estamos no curso de medicina, aprendemos anatomia a partir de ilustrações como esta em que tudo tem uma cor. Os nervos são amarelos, as artérias vermelhas, as veias são azuis. É tão fácil que qualquer um poderia ser cirurgião, certo? Contudo, quando temos um doente verdadeiro na mesa de operações, esta é a mesma dissecação do pescoço - não é tão fácil reconhecer as diferenças entre as diferentes estruturas. Temos ouvido nos últimos dias como o cancro ainda é um problema urgente na nossa sociedade, como é uma necessidade urgente, para nós, não ter uma pessoa a morrer a cada minuto. Bem, se o cancro for detectado cedo, com antecedência suficiente para que se possa removê-lo, excisado com cirurgia, não me interessa se tem este ou aquele gene, ou se tem esta ou aquela proteína, já está no frasco. Está feito, está cá fora, estão curados do cancro.
This is how we excise cancers. We do our best, based upon our training and the way the cancer looks and the way it feels and its relationship to other structures and all of our experience, we say, you know what, the cancer's gone. We've made a good job. We've taken it out. That's what the surgeon is saying in the operating room when the patient's on the table. But then we actually don't know that it's all out. We actually have to take samples from the surgical bed, what's left behind in the patient, and then send those bits to the pathology lab. In the meanwhile, the patient's on the operating room table. The nurses, anesthesiologist, the surgeon, all the assistants are waiting around. And we wait. The pathologist takes that sample, freezes it, cuts it, looks in the microscope one by one and then calls back into the room. And that may be 20 minutes later per piece. So if you've sent three specimens, it's an hour later. And very often they say, "You know what, points A and B are okay, but point C, you still have some residual cancer there. Please go cut that piece out." So we go back and we do that again, and again.
É assim que excisamos cancros. Fazemos o nosso melhor, com base no nosso treino e no aspecto do cancro, no toque, e na sua relação com as outras estruturas e em toda a nossa experiência, e dizemos, sabem, o cancro desapareceu. Fizemos um bom trabalho. Conseguimos removê-lo. Isto é o que o cirurgião diz no bloco operatório quando o doente está deitado na mesa. Mas na verdade não sabemos se foi todo removido. Na verdade temos de recolher amostras durante a cirurgia, do que ficou dentro do doente e enviar essas amostras para o laboratório de patologia. Entretanto, o doente continua deitado na mesa de cirurgia. As enfermeiras, o anestesiologista, o cirurgião, todos os assistentes estão por ali à espera. E esperamos. O patologista recebe a amostra, congela-a, corta-a, vê no microscópio uma por uma e depois liga de volta para o bloco. E isto pode ser 20 minutos depois, por amostra. Por isso se enviarmos três espécimes, é uma hora depois. E geralmente o que eles dizem é "Sabes, os pontos A e B estão bem, mas no ponto C ainda há algum cancro residual. Por favor corta também esse bocado." Por isso voltamos e fazemo-lo outra e outra vez.
And this whole process: "Okay you're done. We think the entire tumor is out." But very often several days later, the patient's gone home, we get a phone call: "I'm sorry, once we looked at the final pathology, once we looked at the final specimen, we actually found that there's a couple other spots where the margins are positive. There's still cancer in your patient." So now you're faced with telling your patient, first of all, that they may need another surgery, or that they need additional therapy such as radiation or chemotherapy. So wouldn't it be better if we could really tell, if the surgeon could really tell, whether or not there's still cancer on the surgical field? I mean, in many ways, the way that we're doing it, we're still operating in the dark.
E todo este processo: "Ok, podem terminar. Achamos que todo o tumor foi removido." Mas muitas vezes, vários dias depois, o doente já foi para casa, e recebemos um telefonema: "Desculpem, quando olhámos para a patologia final, quando olhámos para a última amostra, na verdade descobrimos que há alguns outros pontos em que as margens são positivas. Ainda há cancro no vosso doente." E agora temos de enfrentar o doente e dizer-lhe que, primeiro, pode ter de precisar de outra cirurgia, ou eventualmente terapia adicional, como radioterapia ou quimioterapia. Portanto, não seria melhor se conseguíssemos realmente dizer, se o cirurgião conseguisse mesmo dizer se ainda há ou não cancro no campo cirúrgico? O que eu quero dizer é que, num certo sentido, ainda estamos a operar às escuras.
So in 2004, during my surgical residency, I had the great fortune to meet Dr. Roger Tsien, who went on to win the Nobel Prize for chemistry in 2008. Roger and his team were working on a way to detect cancer, and they had a very clever molecule that they had come up with. The molecule they had developed had three parts. The main part of it is the blue part, polycation, and it's basically very sticky to every tissue in your body.
Então em 2004, enquanto interna em cirurgia, tive a grande sorte de conhecer o Dr. Roger Tsien, que acabou por ganhar o Prémio Nobel da Química em 2008. O Roger e a sua equipa estavam a trabalhar numa maneira de detectar cancros, e tinham uma molécula muito esperta que eles próprios tinham desenhado. A molécula que eles desenvolveram tinha três partes. A principal é a parte azul, policatiónica, e basicamente é muito adesiva a qualquer tecido do nosso corpo.
So imagine that you make a solution full of this sticky material and inject it into the veins of someone who has cancer, everything's going to get lit up. Nothing will be specific. There's no specificity there. So they added two additional components. The first one is a polyanionic segment, which basically acts as a non-stick backing like the back of a sticker. So when those two are together, the molecule is neutral and nothing gets stuck down. And the two pieces are then linked by something that can only be cut if you have the right molecular scissors -- for example, the kind of protease enzymes that tumors make. So here in this situation, if you make a solution full of this three-part molecule along with the dye, which is shown in green, and you inject it into the vein of someone who has cancer, normal tissue can't cut it. The molecule passes through and gets excreted. However, in the presence of the tumor, now there are molecular scissors that can break this molecule apart right there at the cleavable site. And now, boom, the tumor labels itself and it gets fluorescent.
Imaginem que fazem uma solução cheia deste material adesivo e que a injectam nas veias de alguém que tem cancro, vai ficar tudo iluminado. Não será nada específico. Não há aqui nenhuma especificidade. Por isso eles adicionaram dois componentes extras. O primeiro é um segmento polianiónico, que basicamente actua como um lado não-adesivo, como a parte de trás de um autocolante. Por isso quando as duas estão juntas, a molécula é neutra e nada fica agarrado a ela. E as duas peças são depois ligadas por algo que só pode ser cortado se tiverem a tesoura molecular certa - por exemplo, o tipo de enzimas proteolíticas que os tumores produzem. Assim, nesta situação aqui, se fizerem uma solução cheia desta molécula com as três partes juntamente com um corante, que está a verde, e a injectarem numa veia de alguém que tenha cancro os tecidos normais não a conseguem cortar. As moléculas atravessam-no e são depois excretadas. Contudo, na presença de um tumor, temos agora as tesouras moleculares que conseguem clivar esta molécula mesmo ali no local de clivagem. E agora, boom, o tumor marca-se a si próprio e torna-se fluorescente.
So here's an example of a nerve that has tumor surrounding it. Can you tell where the tumor is? I couldn't when I was working on this. But here it is. It's fluorescent. Now it's green. See, so every single one in the audience now can tell where the cancer is. We can tell in the operating room, in the field, at a molecular level, where is the cancer and what the surgeon needs to do and how much more work they need to do to cut that out. And the cool thing about fluorescence is that it's not only bright, it actually can shine through tissue. The light that the fluorescence emits can go through tissue. So even if the tumor is not right on the surface, you'll still be able to see it.
Aqui está o exemplo de um nervo que tem um tumor a circundá-lo. Conseguem dizer onde é que está o tumor? Eu não conseguia, quando estava a trabalhar nele. Mas aqui está ele. Fluorescente. Agora está verde! Vêem, agora cada um de vocês na audiência consegue dizer onde é que o cancro está. Conseguimos dizer, no bloco operatório, no campo cirúrgico, a um nível molecular, onde é que o cancro está, o que o cirurgião precisa de fazer e quão mais trabalho é necessário para o remover. E o que é fantástico na fluorescência não é só o ser brilhante mas conseguir brilhar através dos tecidos. A luz que a fluorescência emite consegue atravessar um tecido. E por isso, mesmo que o tumor não esteja logo à superfície conseguimos vê-lo na mesma.
In this movie, you can see that the tumor is green. There's actually normal muscle on top of it. See that? And I'm peeling that muscle away. But even before I peel that muscle away, you saw that there was a tumor underneath. So that's the beauty of having a tumor that's labeled with fluorescent molecules. That you can, not only see the margins right there on a molecular level, but you can see it even if it's not right on the top -- even if it's beyond your field of view. And this works for metastatic lymph nodes also.
Neste filme, podem ver que o tumor é verde. E há tecido muscular normal por cima dele. Vêem? E eu estou a retirar o músculo para o lado. Mas mesmo antes de eu desviar o músculo, viram que havia um tumor por baixo. E esta é a beleza de ter um tumor que está marcado com moléculas fluorescentes. De poderem ver não só as margens mesmo ali a um nível molecular, mas poderem vê-lo, mesmo que não esteja à superfície - mesmo que esteja para lá do vosso campo de visão. E isto também se aplica a nódulos linfáticos com metástases.
Sentinel lymph node dissection has really changed the way that we manage breast cancer, melanoma. Women used to get really debilitating surgeries to excise all of the axillary lymph nodes. But when sentinel lymph node came into our treatment protocol, the surgeon basically looks for the single node that is the first draining lymph node of the cancer. And then if that node has cancer, the woman would go on to get the axillary lymph node dissection. So what that means is if the lymph node did not have cancer, the woman would be saved from having unnecessary surgery.
A dissecção do nódulo linfático sentinela mudou verdadeiramente a maneira como tratamos o cancro da mama, o melanoma. As mulheres costumavam sujeitar-se a cirurgias muitíssimo debilitantes para remover todos os nódulos linfáticos axilares. Mas desde que o nódulo sentinela entrou no nosso protocolo de tratamento, o cirurgião basicamente procura só por esse nódulo, que é o primeiro nódulo linfático drenante do cancro. E depois se esse nódulo tiver cancro, a mulher é submetida então à dissecção dos nódulos linfáticos axilares. O que isto significa é que se o nódulo sentinela não tiver cancro, a mulher é poupada a uma cirurgia desnecessária.
But sentinel lymph node, the way that we do it today, is kind of like having a road map just to know where to go. So if you're driving on the freeway and you want to know where's the next gas station, you have a map to tell you that that gas station is down the road. It doesn't tell you whether or not the gas station has gas. You have to cut it out, bring it back home, cut it up, look inside and say, "Oh yes, it does have gas." So that takes more time. Patients are still on the operating room table. Anesthesiologists, surgeons are waiting around. That takes time.
Mas o nódulo sentinela, da forma que o usamos hoje, é assim como ter um mapa das estradas só para sabermos para onde ir. Se estiverem a conduzir na auto-estrada e quiserem saber onde é a próxima bomba de gasolina, têm um mapa que vos diz que a bomba é lá mais à frente. Mas não vos diz se a bomba tem gasolina. Têm de o remover, trazê-lo para casa, cortá-lo, olhar lá para dentro e dizer: "Ah sim, tem gasolina." E isso demora mais tempo. Os doentes ainda estão na mesa do bloco operatório. Os anestesiologistas, os cirurgiões estão por ali à espera. Demora tempo.
So with our technology, we can tell right away. You see a lot of little, roundish bumps there. Some of these are swollen lymph nodes that look a little larger than others. Who amongst us hasn't had swollen lymph nodes with a cold? That doesn't mean that there's cancer inside. Well with our technology, the surgeon is able to tell immediately which nodes have cancer. I won't go into this very much, but our technology, besides being able to tag tumor and metastatic lymph nodes with fluorescence, we can also use the same smart three-part molecule to tag gadolinium onto the system so you can do this noninvasively. The patient has cancer, you want to know if the lymph nodes have cancer even before you go in. Well you can see this on an MRI.
Mas com a nossa tecnologia, podemos dizê-lo imediatamente. Vêem ali uma série de pequenos inchaços arredondados. Alguns deles são nódulos linfáticos inchados que parecem um bocadinho maiores do que os outros. Quem é que nunca teve uns nódulos inchados durante uma constipação? Isso não significa que tenham cancro lá dentro. Bom, com a nossa tecnologia o cirurgião é capaz de dizer imediatamente quais os nódulos que têm cancro. Não vou aprofundar muito isto, mas a nossa tecnologia, para além de permitir marcar um tumor e nódulos linfáticos metastáticos com fluorescência, também permite usar a mesma molécula das três partes para marcar gadolínio no sistema e assim podemos fazê-lo com um método não-invasivo. O doente tem cancro, nós queremos saber se os nódulos linfáticos têm cancro ainda antes de entrarem [para a cirurgia]. Assim podemos ver isso numa ressonância magnética.
So in surgery, it's important to know what to cut out. But equally important is to preserve things that are important for function. So it's very important to avoid inadvertent injury. And what I'm talking about are nerves. Nerves, if they are injured, can cause paralysis, can cause pain. In the setting of prostate cancer, up to 60 percent of men after prostate cancer surgery may have urinary incontinence and erectile disfunction. That's a lot of people to have a lot of problems -- and this is even in so-called nerve-sparing surgery, which means that the surgeon is aware of the problem, and they are trying to avoid the nerves.
Durante uma cirurgia, é importante saber o que remover. Mas igualmente importante é preservar coisas que são importantes para que tudo funcione. Por isso é muito importante evitar lesões inadvertidas. E do que eu estou a falar é de nervos. Os nervos, se lesados, podem provocar paralisias, podem provocar dor. No contexto do cancro da próstata, até 60% dos homens depois da cirurgia ao cancro podem ter incontinência urinária e disfunção eréctil. O que é muita gente a ter muitos problemas - e isto é idêntico para a designada "cirurgia conservadora dos nervos", o que significa que o cirurgião está ciente do problema, e tenta poupar os nervos.
But you know what, these little nerves are so small, in the context of prostate cancer, that they are actually never seen. They are traced just by their known anatomical path along vasculature. And they're known because somebody has decided to study them, which means that we're still learning about where they are. Crazy to think that we're having surgery, we're trying to excise cancer, we don't know where the cancer is. We're trying to preserve nerves; we can't see where they are.
Mas sabem, estes pequenos nervos são tão pequenos, no contexto do cancro da próstata, que na verdade nunca são vistos. São localizados apenas através do seu trajecto anatómico conhecido ao longo dos vasos sanguíneos. E são conhecidos porque alguém decidiu estudá-los, o que significa que ainda estamos a aprender onde é que eles estão. É uma loucura pensar que estamos a fazer uma cirurgia, a tentar remover um cancro, e não sabermos onde é que o cancro está. Tentamos preservar os nervos; e não conseguimos ver onde estão.
So I said, wouldn't it be great if we could find a way to see nerves with fluorescence? And at first this didn't get a lot of support. People said, "We've been doing it this way for all these years. What's the problem? We haven't had that many complications." But I went ahead anyway. And Roger helped me. And he brought his whole team with him. So there's that teamwork thing again. And we eventually discovered molecules that were specifically labeling nerves. And when we made a solution of this, tagged with the fluorescence and injected in the body of a mouse, their nerves literally glowed. You can see where they are.
Por isso eu disse, não seria fantástico se encontrássemos uma maneira de ver os nervos com fluorescência? E primeiro, isto não teve grande apoio. As pessoas diziam: "Temo-lo feito desta maneira todos estes anos, Qual é o problema? Não temos tido assim tantas complicações." Mas eu segui em frente na mesma. E o Roger ajudou-me. E trouxe toda a sua equipa consigo. E aqui está o trabalho de equipa outra vez. E acabámos por descobrir moléculas que marcavam especificamente os nervos. E quando fizemos uma solução com elas marcadas com fluorescência e a injectámos no corpo de um ratinho, os nervos deles literalmente brilharam. Conseguem ver onde eles estão.
Here you're looking at a sciatic nerve of a mouse, and you can see that that big, fat portion you can see very easily. But in fact, at the tip of that where I'm dissecting now, there's actually very fine arborizations that can't really be seen. You see what looks like little Medusa heads coming out. We have been able to see nerves for facial expression, for facial movement, for breathing -- every single nerve -- nerves for urinary function around the prostate. We've been able to see every single nerve. When we put these two probes together ... So here's a tumor. Do you guys know where the margins of this tumor is? Now you do. What about the nerve that's going into this tumor? That white portion there is easy to see. But what about the part that goes into the tumor? Do you know where it's going? Now you do.
Aqui estão a ver o nervo ciático de um ratinho, e conseguem ver que aquele bocado grande e gordo é fácil de identificar. Mas na verdade, na ponta daquilo que eu estou a tentar dissecar agora, há umas ramificações muito finas que não se conseguem mesmo ver. Vêem o que parecem ser pequenas cabeças da Medusa a sair. Temos sido capazes de ver os nervos das expressões faciais, do movimento fácil, da respiração - qualquer que seja o nervo - nervos da função urinária que rodeiam a próstata. Temos sido capazes de ver todo e cada um dos nervos. Quando misturamos as duas sondas... Aqui está um tumor. Sabem onde é que estão as margens deste tumor? Agora sabem. Então e o nervo que vai para o interior deste tumor? Aquela região branca ali é fácil de ver. Mas então e a região que vai para dentro do tumor? Sabem para onde vai? Agora sabem.
Basically, we've come up with a way to stain tissue and color-code the surgical field. This was a bit of a breakthrough. I think that it'll change the way that we do surgery. We published our results in the proceedings of the National Academy of Sciences and in Nature Biotechnology. We received commentary in Discover magazine, in The Economist. And we showed it to a lot of my surgical colleagues. They said, "Wow! I have patients who would benefit from this. I think that this will result in my surgeries with a better outcome and fewer complications."
No fundo, descobrimos uma maneira de corar tecidos e colorir o campo cirúrgico. Isto foi uma espécie de descoberta importante. Eu acho que vai mudar a forma como fazemos cirurgia. Publicámos os nossos resultados na PNAS [revista científica da Academia Nacional de Ciências dos EUA] e na Nature - Biotecnologia. Fizeram-nos um comentário na Discover Magazine, e (no) The Economist. E mostrámo-los a imensos colegas meus, cirurgiões. Eles disseram: "Uau! Tenho doentes que beneficiariam disto. Acho que isto vai resultar em cirurgias com melhores resultados e menos complicações."
What needs to happen now is further development of our technology along with development of the instrumentation that allows us to see this sort of fluorescence in the operating room. The eventual goal is that we'll get this into patients. However, we've discovered that there's actually no straightforward mechanism to develop a molecule for one-time use. Understandably, the majority of the medical industry is focused on multiple-use drugs, such as long-term daily medications. We are focused on making this technology better. We're focused on adding drugs, adding growth factors, killing nerves that are causing problems and not the surrounding tissue. We know that this can be done and we're committed to doing it.
O que é preciso que aconteça agora é um desenvolvimento adicional da nossa tecnologia juntamente com o desenvolvimento dos instrumentos que nos permitem ver este tipo de fluorescência no bloco operatório. O objectivo final é levar isto até aos doentes. No entanto, descobrimos que na verdade não há um mecanismo simples e directo de desenvolver uma molécula de utilização única. Compreensivelmente, a maioria da indústria médica está concentrada em fármacos de usos múltiplos como medicações diárias de longo prazo. Nós estamos concentrados em tornar esta tecnologia melhor. Estamos concentrados em adicionar fármacos, adicionar factores de crescimento, matar nervos que estejam a causar problemas e não o tecido envolvente. Sabemos que isto pode ser feito e estamos comprometidos a fazê-lo.
I'd like to leave you with this final thought. Successful innovation is not a single breakthrough. It is not a sprint. It is not an event for the solo runner. Successful innovation is a team sport, it's a relay race. It requires one team for the breakthrough and another team to get the breakthrough accepted and adopted. And this takes the long-term steady courage of the day-in day-out struggle to educate, to persuade and to win acceptance. And that is the light that I want to shine on health and medicine today.
Gostaria de vos deixar com esta reflexão final. A inovação de sucesso não é uma única descoberta. Não é uma corrida. Não é um evento para o corredor a solo. A inovação de sucesso é um desporto de equipa, é uma estafeta. É necessário uma equipa para a descoberta e outra equipa para que a descoberta seja aceite e adoptada. E isto requer a coragem constante e duradoura da luta diária para educar, para convencer e para ganhar aceitação. E é esta a luz que eu quero que brilhe na saúde e na medicina de hoje.
Thank you very much.
Muito obrigado.
(Applause)
(Aplausos)