I want to talk to you about one of the biggest myths in medicine, and that is the idea that all we need are more medical breakthroughs and then all of our problems will be solved. Our society loves to romanticize the idea of the single, solo inventor who, working late in the lab one night, makes an earthshaking discovery, and voila, overnight everything's changed. That's a very appealing picture, however, it's just not true. In fact, medicine today is a team sport. And in many ways, it always has been. I'd like to share with you a story about how I've experienced this very dramatically in my own work.
Voglio raccontarvi di uno dei più grandi miti in medicina, cioè l'idea che ciò che ci serve sono più scoperte mediche e tutti i nostri problemi si risolveranno. La nostra società ama l'idea romantica dell'inventore solitario che, lavorando a tarda notte nel suo laboratorio, fa una scoperta sconvolgente, et voila, dal giorno all'indomani cambia tutto. È un'immagine affascinante, anche se non è proprio realistica. Di fatto la medicina odierna è uno sport di squadra. E in vari modi lo è sempre stato. Vorrei condividere con voi una storia su come l'ho sperimentato in maniera drammatica nel mio lavoro.
I'm a surgeon, and we surgeons have always had this special relationship with light. When I make an incision inside a patient's body, it's dark. We need to shine light to see what we're doing. And this is why, traditionally, surgeries have always started so early in the morning -- to take advantage of daylight hours. And if you look at historical pictures of the early operating rooms, they have been on top of buildings. For example, this is the oldest operating room in the Western world, in London, where the operating room is actually on top of a church with a skylight coming in. And then this is a picture of one of the most famous hospitals in America. This is Mass General in Boston. And do you know where the operating room is? Here it is on the top of the building with plenty of windows to let light in.
Sono un chirurgo, e noi chirurghi abbiamo sempre avuto questa particolare relazione con la luce. Quando pratico un'incisione sul corpo di un paziente, è buio. Dobbiamo illuminare per vedere cosa stiamo facendo. Ed ecco il motivo per cui, per tradizione, gli interventi chirurgici cominciano sempre di mattina presto -- per approfittare della luce del giorno. E se guardate le immagini storiche delle prime sale operatorie, si trovavano sempre in cima ai palazzi. Per esempio, questa è la sala operatoria più antica del mondo occidentale, a Londra, dove la sala operatoria è in cima a una chiesa illuminata da un lucernario. E questa è l'immagine di uno degli ospedali più famosi negli Stati Uniti. Questo è il Mass General a Boston. E sapete dov'è la sala operatoria? Eccola qui in cima a un palazzo con tantissime finestre per illuminare.
So nowadays in the operating room, we no longer need to use sunlight. And because we no longer need to use sunlight, we have very specialized lights that are made for the operating room. We have an opportunity to bring in other kinds of lights -- lights that can allow us to see what we currently don't see. And this is what I think is the magic of fluorescence.
Oggi, nelle sale operatorie, non serve più la luce del solo. E siccome non serve più la luce del sole, abbiamo luci molto particolari adatte alle sale operatorie. Abbiamo l'opportunità di usare altri tipi di luce -- luci che possono permetterci di vedere quello che al momento non vediamo. Ed ecco cosa penso sia la magia della fluorescenza.
So let me back up a little bit. When we are in medical school, we learn our anatomy from illustrations such as this where everything's color-coded. Nerves are yellow, arteries are red, veins are blue. That's so easy anybody could become a surgeon, right? However, when we have a real patient on the table, this is the same neck dissection -- not so easy to tell the difference between different structures. We heard over the last couple days what an urgent problem cancer still is in our society, what a pressing need it is for us to not have one person die every minute. Well if cancer can be caught early, enough such that someone can have their cancer taken out, excised with surgery, I don't care if it has this gene or that gene, or if it has this protein or that protein, it's in the jar. It's done, it's out, you're cured of cancer.
Fatemi tornare indietro un attimo. A scuola di medicina, impariamo la nostra anatomia da illustrazioni come questa dove tutto ha un codice colore. I nervi sono gialli, le arterie sono rosse, le vene sono blu. È così facile che tutti potrebbero diventare chirurghi, vero? Tuttavia, quando c'è un vero paziente sul tavolo, questa è la stessa dissezione del collo -- non è così facile distinguere tra le diverse strutture. Abbiamo sentito in questi ultimi giorni quanto urgente sia il problema del cancro nella nostra società, quanto pressante sia il bisogno di evitare che muoia una persona ogni minuto. Se il cancro si potesse identificare per tempo, così da poterlo estrarre, asportare chirurgicamente, non importa se abbia questo gene o quell'altro, o se abbia questa proteina o quell'altra, è stato rimosso. È fatta, è fuori, siete guariti dal cancro.
This is how we excise cancers. We do our best, based upon our training and the way the cancer looks and the way it feels and its relationship to other structures and all of our experience, we say, you know what, the cancer's gone. We've made a good job. We've taken it out. That's what the surgeon is saying in the operating room when the patient's on the table. But then we actually don't know that it's all out. We actually have to take samples from the surgical bed, what's left behind in the patient, and then send those bits to the pathology lab. In the meanwhile, the patient's on the operating room table. The nurses, anesthesiologist, the surgeon, all the assistants are waiting around. And we wait. The pathologist takes that sample, freezes it, cuts it, looks in the microscope one by one and then calls back into the room. And that may be 20 minutes later per piece. So if you've sent three specimens, it's an hour later. And very often they say, "You know what, points A and B are okay, but point C, you still have some residual cancer there. Please go cut that piece out." So we go back and we do that again, and again.
Questo è come asportiamo il cancro. Facciamo del nostro meglio, basandoci sulla nostra formazione e su come appare il cancro e che aspetto abbia e la sua relazione con altre strutture e tutta la nostra esperienza, diciamo, sapete cosa, il cancro è andato. Abbiamo fatto un buon lavoro. L'abbiamo rimosso. Questo è quello che un chirurgo dice in sala operatoria quando il paziente è sul tavolo. Ma poi in realtà non sappiamo se l'abbiamo asportato tutto. In realtà dobbiamo prelevare dei campioni dal tavolo operatorio, di tessuto non asportato, e inviare questi pezzetti al laboratorio di patologia. Nel frattempo, il paziente è sul tavolo operatorio. Le infermiere, gli anestesisti, il chirurgo, tutti gli assistenti aspettano. E aspettiamo. Il patologo prende il campione, lo congela, lo taglia, lo osserva al microscopio e poi richiama la sala operatoria. E ci possono volere 20 minuti a campione. Quindi se avete inviato tre campioni si aspetta un'ora. E molto spesso dicono, "Sai cosa, i campioni A e B vanno vene, ma nel campione C ci sono ancora residui di cancro. Per favore asporta anche quella parte." Quindi torniamo indietro e lo facciamo di nuovo, e di nuovo.
And this whole process: "Okay you're done. We think the entire tumor is out." But very often several days later, the patient's gone home, we get a phone call: "I'm sorry, once we looked at the final pathology, once we looked at the final specimen, we actually found that there's a couple other spots where the margins are positive. There's still cancer in your patient." So now you're faced with telling your patient, first of all, that they may need another surgery, or that they need additional therapy such as radiation or chemotherapy. So wouldn't it be better if we could really tell, if the surgeon could really tell, whether or not there's still cancer on the surgical field? I mean, in many ways, the way that we're doing it, we're still operating in the dark.
E l'intero processo: "Ok è andata. Crediamo di aver tolto tutto il tumore." Ma molto spesso parecchi giorni dopo, il paziente è tornato a casa, riceviamo una telefonata: "Mi dispiace, dopo aver guardato la patologia finale, dopo aver analizzato il campione finale, in realtà abbiamo scoperto un paio di punti dove i margini sono positivi. Il paziente ha ancora il cancro." Ora devo dire al paziente, prima di tutto, che potrebbe aver bisogno di un altro intervento chirurgico, o che potrebbe aver bisogno di una terapia aggiuntiva come le radiazioni o la chemioterapia. Non sarebbe meglio potergli dire, se il chirurgo potesse dirgli veramente, in sala operatoria se il tumore è stato rimosso del tutto? Voglio dire, in un certo senso, il modo in cui lavoriamo, stiamo ancora operando al buio.
So in 2004, during my surgical residency, I had the great fortune to meet Dr. Roger Tsien, who went on to win the Nobel Prize for chemistry in 2008. Roger and his team were working on a way to detect cancer, and they had a very clever molecule that they had come up with. The molecule they had developed had three parts. The main part of it is the blue part, polycation, and it's basically very sticky to every tissue in your body.
Quindi nel 2004, durante il mio internato in chirurgia, ho avuto la grande fortuna di incontrare il Dott. Roger Chen, che ha vinto il premio Nobel per la chimica nel 2008. Roger e il suo gruppo stavano lavorando ad un modo per identificare il cancro, e avevano una molecola molto intelligente che avevano scoperto. La molecola che avevano sviluppato aveva tre parti. La parte principale è la parte blu, il policatione, e sostanzialmente è molto appiccicosa ad ogni tessuto del corpo.
So imagine that you make a solution full of this sticky material and inject it into the veins of someone who has cancer, everything's going to get lit up. Nothing will be specific. There's no specificity there. So they added two additional components. The first one is a polyanionic segment, which basically acts as a non-stick backing like the back of a sticker. So when those two are together, the molecule is neutral and nothing gets stuck down. And the two pieces are then linked by something that can only be cut if you have the right molecular scissors -- for example, the kind of protease enzymes that tumors make. So here in this situation, if you make a solution full of this three-part molecule along with the dye, which is shown in green, and you inject it into the vein of someone who has cancer, normal tissue can't cut it. The molecule passes through and gets excreted. However, in the presence of the tumor, now there are molecular scissors that can break this molecule apart right there at the cleavable site. And now, boom, the tumor labels itself and it gets fluorescent.
Immaginate di fare una soluzione con questa sostanza appiccicosa e iniettarla nelle vene di una persona che ha il cancro, si illuminerà tutto. Ma niente in modo specifico. Non ci sarà diversificazione. Allora hanno aggiunto due componenti addizionali. La prima è un segmento polianionico, che sostanzialmente agisce some supporto antiadesivo come il retro di un adesivo. Quindi quando questi due si uniscono, la molecola è neutra e non si attacca più a niente. E le due parti sono allora legate da qualcosa che può essere tagliato solo se avete la forbice molecolare giusta -- per esempio, il tipo di proteasi che genera il tumore. Quindi ecco la situazione, se fate una soluzione piena di questa molecola a tre componenti insieme a un colorante, in verde, e lo iniettate nelle vene di una persona con il cancro, i tessuti normali non possono spezzarla. La molecola passa e viene espulsa. Tuttavia, in presenza di un tumore, ci sono le forbici molecolari che possono spezzare questa molecola proprio nel punto in cui può essere scissa. E ora, boom, il tumore si dichiara e diventa fluorescente.
So here's an example of a nerve that has tumor surrounding it. Can you tell where the tumor is? I couldn't when I was working on this. But here it is. It's fluorescent. Now it's green. See, so every single one in the audience now can tell where the cancer is. We can tell in the operating room, in the field, at a molecular level, where is the cancer and what the surgeon needs to do and how much more work they need to do to cut that out. And the cool thing about fluorescence is that it's not only bright, it actually can shine through tissue. The light that the fluorescence emits can go through tissue. So even if the tumor is not right on the surface, you'll still be able to see it.
Ecco qui un esempio di un nervo con un tumore che lo circonda. Riuscite a dirmi dov'è il tumore? Io non ci sono riuscita quando ci stavo lavorando Ma eccolo qui. È fluorescente. Ora è verde. Vedete, ognuno di voi tra il pubblico ora può identificare il cancro. Possiamo dire in sala operatoria, sul campo, a livello molecolare, dove è il cancro e cosa deve fare il chirurgo e quanto ancora bisogna lavorare per estrarlo. E la cosa fantastica della fluorescenza è che non solo è brillante, ma brilla anche attraverso i tessuti. La luce che emette la fluorescenza può attraversare i tessuti. Quindi anche se il tumore non è in superficie, sarete ancora in grado di vederlo.
In this movie, you can see that the tumor is green. There's actually normal muscle on top of it. See that? And I'm peeling that muscle away. But even before I peel that muscle away, you saw that there was a tumor underneath. So that's the beauty of having a tumor that's labeled with fluorescent molecules. That you can, not only see the margins right there on a molecular level, but you can see it even if it's not right on the top -- even if it's beyond your field of view. And this works for metastatic lymph nodes also.
In questo filmato potete vedere che il tumore è verde. In realtà sopra c'è un normale muscolo. Vedete? Ora sto spostando il muscolo. Ma anche prima di spostarlo avete visto che c'era un tumore sotto. Questa è la cosa bella dell'avere un tumore etichettato con molecole fluorescenti. Di cui potete non solo vedere i margini proprio lì a livello molecolare, ma riuscite a vederlo anche se non è proprio in superficie -- anche se è al di là del vostro campo visivo. E questo funziona anche per i linfonodi metastatici.
Sentinel lymph node dissection has really changed the way that we manage breast cancer, melanoma. Women used to get really debilitating surgeries to excise all of the axillary lymph nodes. But when sentinel lymph node came into our treatment protocol, the surgeon basically looks for the single node that is the first draining lymph node of the cancer. And then if that node has cancer, the woman would go on to get the axillary lymph node dissection. So what that means is if the lymph node did not have cancer, the woman would be saved from having unnecessary surgery.
La dissezione dei linfonodi sentinella ha veramente cambiato il modo in cui gestiamo il cancro al seno, il melanoma. Le donne di solito subivano una chirurgia debilitante per asportare tutti i linfonodi ascellari. Ma da quando i linfonodi sentinella sono entrati nel nostro protocollo di trattamento, il chirurgo sostanzialmente cerca il singolo linfonodo che è il primo linfonodo che drena il cancro. E se quel linfonodo ha il cancro, la donna deve subire la dissezione del linfonodo ascellare. Quello che significa è che se il linfonodo non ha il cancro, alla donna viene risparmiato un intervento chirurgico non necessario.
But sentinel lymph node, the way that we do it today, is kind of like having a road map just to know where to go. So if you're driving on the freeway and you want to know where's the next gas station, you have a map to tell you that that gas station is down the road. It doesn't tell you whether or not the gas station has gas. You have to cut it out, bring it back home, cut it up, look inside and say, "Oh yes, it does have gas." So that takes more time. Patients are still on the operating room table. Anesthesiologists, surgeons are waiting around. That takes time.
Ma con il linfonodo sentinella, il modo in cui operiamo oggi, è come avere una mappa per sapere dove andare. Perciò se state guidando in autostrada e volete sapere dov'è la prossima area di servizio, avete una mappa che vi dice dov'è la stazione di servizio. Non vi dice se la stazione di servizio ha benzina. Dovete tirarlo fuori, portarlo a casa, tagliare, guardare dentro e dire, "Oh sì, ce l'ha la benzina." Quindi ci vuole più tempo. I pazienti sono ancora sul tavolo operatorio. Gli anestesisti, i chirurghi stanno aspettando. Ci vuole tempo.
So with our technology, we can tell right away. You see a lot of little, roundish bumps there. Some of these are swollen lymph nodes that look a little larger than others. Who amongst us hasn't had swollen lymph nodes with a cold? That doesn't mean that there's cancer inside. Well with our technology, the surgeon is able to tell immediately which nodes have cancer. I won't go into this very much, but our technology, besides being able to tag tumor and metastatic lymph nodes with fluorescence, we can also use the same smart three-part molecule to tag gadolinium onto the system so you can do this noninvasively. The patient has cancer, you want to know if the lymph nodes have cancer even before you go in. Well you can see this on an MRI.
Quindi con la nostra tecnologia, possiamo dirlo immediatamente. Qui vedete tante piccole protuberanze arrotondate. Alcune di queste sono linfonodi gonfi che sembrano un po' più grandi degli altri. Quanti di noi hanno avuto linfonodi gonfi con il raffreddore? Questo non vuol dire che abbiate il cancro. Con la nostra tecnologia, il chirurgo è in grado di dire immediatamente quali linfonodi hanno il cancro. Non ho intenzione di approfondire, ma con la nostra tecnologia, oltre che essere in grado di identificare tumore e metastasi dei linfonodi con la fluorescenza, possiamo anche utilizzare questa molecola intelligente in tre parti per identificare il gadolinio nel sistema, in modo da intervenire in modo non invasivo. Il paziente ha il cancro, volete sapere se il linfonodi hanno il cancro ancora prima di aprire. Bene, lo potete vedere con la risonanza magnetica.
So in surgery, it's important to know what to cut out. But equally important is to preserve things that are important for function. So it's very important to avoid inadvertent injury. And what I'm talking about are nerves. Nerves, if they are injured, can cause paralysis, can cause pain. In the setting of prostate cancer, up to 60 percent of men after prostate cancer surgery may have urinary incontinence and erectile disfunction. That's a lot of people to have a lot of problems -- and this is even in so-called nerve-sparing surgery, which means that the surgeon is aware of the problem, and they are trying to avoid the nerves.
Dunque in chirurgia è importante sapere cosa rimuovere. Ma è ugualmente importante preservare le cose che sono importanti per le funzioni. È quindi molto importante evitare lesioni involontarie. E quello di cui sto parlando sono i nervi. I nervi, se sono feriti, possono provocare paralisi, possono causare dolore. Nel quadro di un cancro alla prostata, fino al 60% degli uomini dopo un intervento di cancro alla prostata possono soffrire di incontinenza urinaria e disfunzioni erettili. Sono tante persone con tanti problemi -- e questo anche nel quadro di un chirurgia cosiddetta conservatrice, che significa che il chirurgo è a conoscenza del problema, e cerca di evitare i nervi.
But you know what, these little nerves are so small, in the context of prostate cancer, that they are actually never seen. They are traced just by their known anatomical path along vasculature. And they're known because somebody has decided to study them, which means that we're still learning about where they are. Crazy to think that we're having surgery, we're trying to excise cancer, we don't know where the cancer is. We're trying to preserve nerves; we can't see where they are.
Ma sapete, questi nervi sono così piccoli, nel caso del cancro alla prostata, che in realtà non si vedono. Li si tracciano solo grazie al loro percorso anatomico conosciuto della vascolarizzazione. E sono noti perché qualcuno ha deciso di studiarli, il che significa che stiamo ancora imparando dove siano. È pazzesco pensare che stiamo facendo chirurgia, stiamo cercando di asportare un cancro e non sappiamo dov'è il cancro. Stiamo cercando di preservare i nervi ma non sappiamo dove siano.
So I said, wouldn't it be great if we could find a way to see nerves with fluorescence? And at first this didn't get a lot of support. People said, "We've been doing it this way for all these years. What's the problem? We haven't had that many complications." But I went ahead anyway. And Roger helped me. And he brought his whole team with him. So there's that teamwork thing again. And we eventually discovered molecules that were specifically labeling nerves. And when we made a solution of this, tagged with the fluorescence and injected in the body of a mouse, their nerves literally glowed. You can see where they are.
Come ho detto, non sarebbe fantastico se potessimo trovare un modo per vedere i nervi con la fluorescenza? Ma all'inizio l'idea non ha riscosso successo. La gente diceva, "Lavoriamo in questo modo da tanti anni. Qual è il problema? Non abbiamo mai avuto tante complicazioni." Ma sono andata avanti lo stesso. E Roger mi ha aiutata. E si è portato dietro tutto il suo team. Ancora una volta lavoro di gruppo. E finalmente abbiamo scoperto delle molecole che identificavano i nervi in maniera specifica. E quando ne abbiamo fatta una soluzione, etichettata con questa fluorescenza e iniettata nel corpo di una cavia, i nervi si sono letteralmente illuminati. Riuscite a vedere dove sono.
Here you're looking at a sciatic nerve of a mouse, and you can see that that big, fat portion you can see very easily. But in fact, at the tip of that where I'm dissecting now, there's actually very fine arborizations that can't really be seen. You see what looks like little Medusa heads coming out. We have been able to see nerves for facial expression, for facial movement, for breathing -- every single nerve -- nerves for urinary function around the prostate. We've been able to see every single nerve. When we put these two probes together ... So here's a tumor. Do you guys know where the margins of this tumor is? Now you do. What about the nerve that's going into this tumor? That white portion there is easy to see. But what about the part that goes into the tumor? Do you know where it's going? Now you do.
Qui state osservando il nervo sciatico di una cavia, e vedete questa grossa, grassa porzione molto facilmente. Ma di fatto, all'estremità di quello che sto dissezionando ora, ci sono in realtà delle piccole aroborizzazioni che non si riescono a vedere bene. Vedete come una piccola testa di Medusa che fuoriesce. Siamo stati grado di vedere i nervi dell'espressione e del movimento facciale, della respirazione -- ogni singolo nervo -- i nervi per la funzione urinaria intorno alla prostata. Siamo stati in grado di vedere ogni singolo nervo. Mettendo insieme queste due prove... Ecco il tumore. Ragazzi, sapete dove sono i margini di questo tumore? Ora lo sapete. E che ne è del nervo che entra nel tumore? Quella parte bianca è facile da vedere. Ma la parte che entra nel tumore? Sapete dove va? Ora lo sapete.
Basically, we've come up with a way to stain tissue and color-code the surgical field. This was a bit of a breakthrough. I think that it'll change the way that we do surgery. We published our results in the proceedings of the National Academy of Sciences and in Nature Biotechnology. We received commentary in Discover magazine, in The Economist. And we showed it to a lot of my surgical colleagues. They said, "Wow! I have patients who would benefit from this. I think that this will result in my surgeries with a better outcome and fewer complications."
Sostanzialmente, abbiamo trovato un modo di tingere i tessuti e dare un codice colore alla chirurgia. È stata una svolta. Credo che cambierà il modo in cui operiamo. Abbiamo pubblicato i risultati negli atti della National Academy of Sciences e in Nature Biotechnology. Abbiamo ricevuto commenti nella rivista Discover, e in The Economist. E l'abbiamo mostrato a molti colleghi chirurghi. Hanno detto, "Wow! Ho pazienti che potrebbero trarne beneficio. Credo che si possa tradurre in migliori risultati nelle mie operazioni e in minori complicazioni."
What needs to happen now is further development of our technology along with development of the instrumentation that allows us to see this sort of fluorescence in the operating room. The eventual goal is that we'll get this into patients. However, we've discovered that there's actually no straightforward mechanism to develop a molecule for one-time use. Understandably, the majority of the medical industry is focused on multiple-use drugs, such as long-term daily medications. We are focused on making this technology better. We're focused on adding drugs, adding growth factors, killing nerves that are causing problems and not the surrounding tissue. We know that this can be done and we're committed to doing it.
Quello che deve succedere ora è un ulteriore sviluppo della nostra tecnologia insieme allo sviluppo degli strumenti che ci permettono di vedere questa fluorescenza in sala operatoria. L'obiettivo finale è di farla entrare nei pazienti. Tuttavia, abbiamo scoperto che non c'è un meccanismo chiaro per sviluppare la molecola per un singolo utilizzo. Comprensibilmente, la maggior parte dell'industria medica è concentrata su farmaci ad uso multiplo, come i trattamenti giornalieri a lungo termine. Siamo impegnati a rendere migliore questa tecnologia. Siamo concentrati sull'aggiunta di farmaci, aggiunta di fattori di crescita, per uccidere i nervi che causano problemi e non i tessuti circostanti. Sappiamo che si può fare e ce la stiamo mettendo tutta.
I'd like to leave you with this final thought. Successful innovation is not a single breakthrough. It is not a sprint. It is not an event for the solo runner. Successful innovation is a team sport, it's a relay race. It requires one team for the breakthrough and another team to get the breakthrough accepted and adopted. And this takes the long-term steady courage of the day-in day-out struggle to educate, to persuade and to win acceptance. And that is the light that I want to shine on health and medicine today.
Vorrei lasciarvi con questo pensiero finale. L'innovazione di successo non è costituita da una singola svolta. Non è uno scatto. Non è una gara per un singolo atleta. L'innovazione di successo è uno sport di squadra, è una staffetta. Richiede un team per la svolta e un altro team per fare accettare e adottare questa svolta. E ci vuole un coraggio costante e di lungo termine nella lotta quotidiana per educare, convincere e guadagnare approvazione. E questa è la luce che voglio fare brillare sulla salute e sulla medicina di oggi.
Thank you very much.
Grazie infinite.
(Applause)
(Applausi)